Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Каннер Д.Ю.

ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница №62» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Кононец П.В.

ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница №62» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Швейкин А.О.

ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница №62» ДЗМ, Москва, Россия

Шестаков А.Л.

ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», Москва, Россия

Гастроинтестинальные стромальные опухоли: хирургическое лечение и таргетная терапия

Авторы:

Каннер Д.Ю., Кононец П.В., Швейкин А.О., Шестаков А.Л.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2017;(12): 28‑35

Просмотров: 497

Загрузок: 3

Как цитировать:

Каннер Д.Ю., Кононец П.В., Швейкин А.О., Шестаков А.Л. Гастроинтестинальные стромальные опухоли: хирургическое лечение и таргетная терапия. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2017;(12):28‑35.
Kanner DYu, Kononec PV, Shveikin AO, Shestakov AL. Gastrointestinal stromal tumors: surgical treatment and targeted therapy. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2017;(12):28‑35. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/hirurgia20171228-35

?>

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) — наиболее часто встречающиеся мезенхимальные опухоли пищеварительного тракта, развивающиеся из интерстициальных клеток Кахаля или их стволовых клеток-предшественниц [1]. Заболеваемость ГИСО составляет 1,5 случая на 100 000 тысяч населения в год, а на их долю в структуре злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) приходится около 1% [2].

Длительное время единственным методом лечения пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями было оперативное вмешательство, так как ГИСО резистентны к химиотерапии и лучевой терапии. С 2000 г. в лечении этих больных стал использоваться таргетный препарат иматиниб мезилат, который относится к группе ингибиторов тирозинкиназы [3]. Применение иматиниба мезилата позволило значительно улучшить отдаленные результаты лечения пациентов как с локализованными, так и с диссеминированными формами ГИСО. Как следствие, если до появления таргетной терапии медиана выживаемости больных с диссеминированными формами гастроинтестинальных стромальных опухолей составляла 19 мес, то в настоящее время этот показатель достигает 50 мес [4].

Результаты адъювантного применения иматиниба мезилата у больных, перенесших радикальные вмешательства, проанализированы в ряде рандомизированных клинических исследований. Исследование ACOSOG Z9001 продемонстрировало рост одногодичной безрецидивной выживаемости радикально прооперированных пациентов с размером опухоли 3 см и более, получавших иматиниб мезилат по 400 мг/сут в течение 1 года, по сравнению с группой плацебо, с 83 до 98%, соответственно [5].

В 2011 г. опубликованы результаты исследования SSG XVIII/AIO, где оценивалось влияние адъювантной терапии иматиниб мезилатом на выживаемость больных в течение 3 лет в сравнении со стандартным одногодичным режимом. В результате было показано повышение 5-летней безрецидивной выживаемости больных с продленной таргетной терапией по сравнению с принимавшими препарат в течение года (66 и 48% соответственно, р<0,0001). В настоящее время адъювантная таргетная терапия в течение 3 лет является стандартом лечения пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания. У пациентов с низким риском прогрессирования адъювантная терапия не показана [6].

Тем не менее, несмотря на достигнутые результаты, подходы к комплексному лечению больных с гастроинтестинальными стромальными опухолями остаются в центре внимания хирургов и онкологов и требуют дальнейшего изучения и разработки.

Материал и методы

В работе представлен анализ данных 97 больных с ГИСО, которые находились на лечении в ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» и ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62» ДЗМ с января 2006 г. по сентябрь 2016 г. Распределение пациентов по возрастным группам и полу представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение пациентов по возрастным группам

Средний возраст больных составил 61,8 года, средний возраст мужчин и женщин — 62,5 года (от 27 до 80 лет) и 61,5 года (от 34 до 83 лет) соответственно.

В группу хирургического лечения был включен 91 больной (93,8%), из них 4 (4,4%) больным проводилась предоперационная таргетная терапия иматиниб мезилатом по 400 мг в сутки. Показанием к проведению предоперационной химиотерапии в 2 случаях был местно-распространенный характер первичной опухоли, еще у 2 больных с ГИСО желудка было выявлено массивное метастатическое поражение печени в одном случае, а также печени и брюшины в другом. Значительная распространенность опухолевого процесса сочеталась у этих больных с тяжелым соматическим состоянием. После проведения таргетной терапии удалось добиться уменьшения размеров как первичных, так и метастатических очагов, что позволило выполнить больным циторедуктивные операции.

При хирургических вмешательствах по поводу ГИСО соблюдались следующие принципы:

— перевязка сосудов, снабжающих опухоль, выполнялась до начала ее мобилизации с целью уменьшения риска гематогенного метастазирования;

— радикальность оперативного вмешательства подтверждалась получением макроскопически и микроскопически негативного края резекции;

— соблюдался минимальный контакт с опухолью с целью профилактики разрыва капсулы опухоли и уменьшения риска перитонеальной диссеминации;

— лимфаденэктомия выполнялась только при выявлении макроскопически увеличенных лимфатических узлов.

С целью оценки потенциала злокачественности ГИСО были использованы критерии, предложенные C. Fletcher в 2002 г., учитывающие размер первичной опухоли и количество митозов в 50 полях зрения при увеличении 400 [7]. Использование данной системы стратификации рисков позволяет разделить все ГИСО на 4 подгруппы в зависимости от агрессивности течения заболевания. Деление по группам риска в соответствии с критериями C. Fletcher представлено в табл. 2.

Таблица 2. Распределение ГИСО по группам риска согласно критериям Fletcher

В качестве дополнительных факторов неблагоприятного прогноза оценивалось наличие инвазии опухоли в слизистую оболочку и в соседние органы, присутствие делеции в кодоне W557 или в кодоне K558 11-го экзона гена c-kit.

С целью выявления дополнительных факторов неблагоприятного прогноза у 46 (47,4%) больных, помимо определения мутационного статуса опухоли, ретроспективно был проведен анализ потери гетерозиготности для 12 микросателлитных локусов на 3, 9, 13, 17 и 22-й хромосомах, ассоциированных с контролем клеточного цикла или поддержанием микроокружения.

Результаты

Для проведения анализа результатов все пациенты, подвергшиеся хирургическому лечению, были разделены на три группы: локализованные ГИСО, местно-распространенные ГИСО и первично-диссеминированные ГИСО. В табл. 3 представлено

Таблица 3. Распределение хирургических пациентов по группам
распределение больных по группам.

При локализованных формах ГИСО опухоли больших и даже гигантских размеров нередко исходили из стенки пораженного органа на несопоставимо меньших, чем сама опухоль, участках. В таких случаях, при наличии анатомических возможностей и адекватном кровоснабжении органа, проводили резекцию стенки полого органа, отступая от границы опухоли на 2,5—3,0 см. В табл. 4 представлен

Таблица 4. Характер операций при локализованных формах ГИСО
характер оперативных вмешательств, выполненных больным с локализованными формами ГИСО.

Как видно из представленных данных, у 12 (16,9%) пациентов из 71 больного с локализованной формой ГИСО хирургические вмешательства были выполнены с использованием малоинвазивных технологий, а у 59 (83,1%) пациентов — открытым доступом.

Послеоперационные осложнения возникли у 14 (19,7%) пациентов в этой группе, в том числе пневмония (n=5), реактивный панкреатит (n=3), послеоперационный соматический психоз (n=2), желудочно-кишечное кровотечение (n=1), мочевой затек (n=1), мочевая инфекция (n=1), панкреонекроз (n=1), нагноение лапаротомной раны (n=2). Послеоперационный психоз развился у возрастных пациентов с сопутствующими неврологическими заболеваниями, панкреонекроз — у пациентки после гастрэктомии. Все осложнения были разрешены консервативным путем. Пациенту с ГИСО прямой кишки, у которого после выполнения брюшно-анальной резекции прямой кишки с резекцией предстательной железы был выявлен мочевой затек, потребовалась установка нефростомы с целью дренирования чашечно-лоханочной системы и создания условия для закрытия дефекта мочевыводящих путей.

Характер комбинированных операций у пациентов с местно-распространенными опухолями представлен в табл. 5.

Таблица 5. Комбинированные операции при местно-распространенных ГИСО

Спектр послеоперационных осложнений распределился следующим образом: пневмония (n=2), инфекция мочевых путей (n=1), нагноение послеоперационной раны (n=1). Все послеоперационные осложнения были купированы консервативно на фоне проведения антибактериальной терапии.

В табл. 6 представлены

Таблица 6. Характер циторедуктивных операций при первично-диссеминированных ГИСО
циторедуктивные операции, выполненные у пациентов с первично-диссеминированными гастроинтестинальными стромальными опухолями. У двух пациентов с первично-диссеминированными опухолями проводилась неоадъювантная таргетная терапия иматиниб мезилатом по 400 мг в сутки. У одной больной неоадъювантная терапия не назначалась в связи с выявлением у нее ГИСО «дикого» типа, что говорит о низкой чувствительности опухоли к стандартной таргетной терапии.

В оставшихся восьми случаях лечение начинали с оперативного вмешательства в связи с отсутствием морфологической верификации диагноза и данных об отдаленных метастазах перед лапаротомией, риском развития осложнений, связанных с первичной опухолью (кровотечение, непроходимость).

В послеоперационном периоде пневмония была выявлена у 4 больных, в том числе с развитием гидроторакса у двух больных, острая задержка мочи у 1 больного, реактивный панкреатит у 1 больного, послеоперационный соматический психоз у 1 больного. Все послеоперационные осложнения были купированы консервативно. В целом среди хирургических пациентов осложнения развились у 20 (22%) больных. У 4 (4,4%) больных было диагностировано более двух осложнений.

Распределение хирургических пациентов по группам прогностического риска согласно критериям C. Fletcher приведено в табл. 7.

Таблица 7. Распределение пациентов в зависимости от потенциала злокачественности
Инвазия слизистой оболочки была доказана у 22 больных, в том числе у 17 (77,3%) больных этот признак сочетался с агрессивным течением заболевания. Полученные данные, свидетельствующие о максимальной частоте инвазии слизистой оболочки у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания, по сравнению с другими группами прогностического риска были статистически достоверны (р=0,007).

Инвазия в соседние органы выявлена у 19 (19,6%) пациентов. Этот признак определен у 18 (94,7%) больных с высоким риском агрессивного течения заболевания и только у 1 больного с промежуточным прогностическим риском (р=0,0006).

Мутация в 557/558-м кодонах 11-го экзона гена c-kit, которая также является фактором неблагоприятного прогноза течения заболевания, была выявлена у 32 больных.

Как было сказано выше, у 46 пациентов был проведен анализ потери гетерозиготности для 12 микросателлитных локусов на 3, 9, 13, 17 и 22-й хромосомах. Потеря гетерозиготности обнаружена в 45 (97,8%) изучаемых случаях. У одного пациента с гастроинтестинальной стромальной опухолью «дикого» типа не было выявлено данных генетических нарушений.

В 4 (8,7%) случаях потеря гетерозиготности была диагностирована только в одном маркерном локусе, во всех остальных случаях (91,3%) потеря гетерозигостности определялась в нескольких микросателлитных точках.

Анализ результатов показал статистически достоверную связь между потерей гетерозиготности на 22-й хромосоме и высоким потенциалом злокачественности ГИСО (р=0,0375). Для остальных анализируемых генетических нарушений нам не удалось получить статистически достоверного результата.

Все пациенты из группы с очень низким потенциалом злокачественности были оставлены под динамическое наблюдение без назначения адъювантной таргетной терапии. Отдаленные результаты прослежены у 5 из 6 пациентов, все они живы без признаков прогрессирования с медианой наблюдения от 19,2 до 84,7 мес.

Адъювантная таргетная терапия была назначена 4 больным с низким потенциалом злокачественности, 21 пациент оставлен под динамическое наблюдение. В группе больных, которым была назначена таргетная терапия, двое проходили лечение в 2008 и 2009 г. и двое в 2014 г. Учитывая имеющиеся данные об особенностях лечения ГИСО, этим больным назначение адъювантной таргетной терапии не было показано. Отдаленные результаты прослежены у 3 больных, все пациенты живы без признаков прогрессирования опухолевого роста. В группе больных, оставленных под динамическое наблюдение, отдаленные результаты изучены у 13 больных, все они живы без признаков прогрессирования.

В группе с промежуточным прогностическим риском адъювантная терапия была назначена 6 больным, в то время как 12 пациентов оставлены под динамическое наблюдение.

Среди пациентов с адъювантной терапией одна больная имела делецию в 557-м кодоне 11-го экзона c-kit, другая — более 2 нарушений на микросателлитных локусах 22-й хромосомы, а также инвазию опухоли в соседние органы. Назначение таргетной терапии в адъювантном режиме для этих пациентов было оправдано. В оставшихся 4 случаях одна пациентка имела «дикий» тип опухоли, а у 3 не было выявлено дополнительных факторов неблагоприятного течения заболевания. Эти назначения состоялись на ранних этапах исследования, потом на основании имеющихся представлений адъювантная таргетная терапия этим больным не была бы назначена. Одна больная в этой группе умерла через 20,6 мес в связи с прогрессированием заболевания, результаты лечения одной пациентки неизвестны, остальные 4 больных живы без признаков прогрессирования заболевания.

Среди пациентов, оставленных под динамическое наблюдение, у двух больных были выявлены мутации в 557-м кодоне 11-го экзона гена c-kit, однако адъювантная таргетная терапия им не назначалась в связи с радикальным характером выполненных операций и возрастом пациенток (одной больной на момент лечения было 70 лет, другой — 83 года).

Еще у двух больных с мутацией в 11-м экзоне c-kit было выявлено более двух потерь гетерозиготности на локусах 22-й хромосомы. В настоящее время им была бы назначена адъювантная терапия. Одна больная жива до настоящего времени без признаков прогрессирования заболевания, отдаленные результаты другой пациентки нам проследить не удалось.

У оставшихся 8 больных не было выявлено признаков неблагоприятного прогноза течения заболевания (у 5 были выявлены мутации в 11-м экзоне c-kit, у 2 — опухоли «дикого» типа, у 1 — мутация в 18-м экзоне гена PDGFRa). Отдаленные результаты прослежены у 6 больных, все они живы без признаков прогрессирования.

В группе больных с высоким риском прогрессирования заболевания у 37 больных назначена таргетная терапия, 5 были оставлены под динамическое наблюдение. Следует уточнить, что 4 из этих больных проходили лечение с 2007 по 2010 г., а данные о целесообразности проведения адъювантной терапии в течение трехлетнего интервала после выполнения операции были впервые опубликованы в 2011 г. [6].

Результаты лечения этих больных выглядят следующим образом:

— Одной пациентке с ГИСО желудка была выполнена краевая резекция. При ПЦР-анализе выявлена мутация в 11-м экзоне c-kit. Дата начала лечения — июнь 2009 г., дата последней явки — февраль 2017 г. Таким образом, время наблюдения за больной составило 93,5 мес. В течение всего периода наблюдения данных о прогрессировании заболевания не выявлено.

— У трех больных (двое проходили лечение в 2007, одна — в 2010 г.) в короткие сроки после хирургического лечения выявлен рецидив заболевания. Во всех случаях больные погибли от прогрессирования заболевания. Одна больная с ГИСО слепой кишки была изначально оставлена под динамическое наблюдение в связи с выявлением «дикого» типа опухоли. У другого больного с ГИСО тонкой кишки среди дополнительных факторов неблагоприятного прогноза были выявлены наличие делеции в 558-м кодоне гена c-kit и потеря гетерозиготности более чем в 3 локусах 22-й хромосомы. У третьей больной с внеорганной ГИСО оценка потери гетерозиготности не проводилась, но было выявлено наличие делеции в 557-м кодоне гена c-kit, также ассоциирующейся с плохим прогнозом.

— Одна пациентка проходила лечение в 2014 г. и была оставлена под динамическое наблюдение в связи с выявлением у нее ГИСО «дикого типа». В связи с прогрессированием заболевания, возникшем через 4 мес после завершения лечения, пациентке была назначена таргетная терапия иматинибом.

Среди пациентов, которым была назначена таргетная терапия, 2 умерли от причин, не связанных с основным заболеванием (острая сердечная недостаточность и инсульт). Еще 5 пациентов умерли в связи с прогрессированием основного заболевания. Интервал наблюдения за ними составил от 13,4 до 73 мес, 29 больных живы по настоящее время, при этом у 10 из них было выявлено прогрессирование заболевания, что потребовало коррекции проводимого лечения. Отдаленные результаты лечения еще одного пациента неизвестны.

Учитывая имеющиеся в настоящее время данные, все описанные больные, кроме пациентов с ГИСО «дикого» типа, требовали назначения адъювантной таргетной терапии.

Таким образом, отдаленные результаты были прослежены у 65 (67%) больных. Из анализа были исключены пациенты с первично-множественным характером опухолевого процесса, пациенты, умершие по причине сопутствующих неопухолевых заболеваний, а также больные, о судьбе которых не было данных к моменту завершения исследования (1 января 2015 г.).

Среди общей когорты наших больных 5-летняя выживаемость составила около 85%. Выживаемость для общей группы пациентов с ГИСО представлена на рис. 1.

Рис. 1. Выживаемость для общей группы больных с ГИСО.
В подгруппе гастроинтестинальных стромальных опухолей с очень низким, низким и промежуточным прогностическими рисками нами не зарегистрировано прогрессирования заболевания за все время наблюдения. Минимальная медиана наблюдения в этой подгруппе составила 13,2 мес, а максимальная — 124,9 мес.

В свою очередь анализ отдаленных результатов среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями высокого риска (рис. 2),

Рис. 2. Сравнение выживаемости в различных группах ГИСО.
куда относились как больные с локализованными формами опухолей, так и исходно диссеминированные пациенты, показал, что 5-летняя выживаемость для них составила около 75%. Полученные различия были статистически достоверны.

Обсуждение

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что основным методом лечения для пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями является оперативное вмешательство. При этом крайне важно стратифицировать пациентов по группам прогностического риска. Это связано с тем, что больным с очень низким и низким потенциалом злокачественности назначение дополнительной таргетной терапии не показано. Дополнительное назначение адъювантной таргетной терапии в течение 3 лет у пациентов с высоким риском прогрессирования достоверно улучшает отдаленные результаты лечения таких больных [6].

Нередко трудности возникают при назначении терапии у пациентов с промежуточным потенциалом злокачественности, так как в настоящее время нет четко сформулированного алгоритма лечения таких больных.

Полученные нами данные о взаимосвязи между инвазией ГИСО в слизистую оболочку пораженного органа и в соседние органы (р=0,007 и р=0,0006 соответственно) и наличием у опухолей высокого потенциала злокачественности полностью совпадают с данными других авторов [8]. Кроме того, наличие делеции в 557/558-м кодонах 11-го экзона гена c-kit также достоверно сочетается с неблагоприятным прогнозом течения заболевания [9].

В ряде зарубежных работ была показана связь между потерей гетерозиготности на 22-й хромосоме и агрессивным течением ГИСО [10, 11]. В другой работе была выявлена достоверная связь общей и безрецидивной выживаемости с наличием потери гетерозиготности на 17-й хромосоме [12]. Нам также удалось показать взаимосвязь между потерей гетерозиготности на 22-й хромосоме и высоким потенциалом злокачественности ГИСО.

Таким образом, решая вопрос о назначении таргетной терапии, помимо определения группы прогностического риска, мы всегда оцениваем вышеперечисленные признаки.

Заключение

Анализируя накопленный опыт лечения пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями пищеварительного тракта, можно сделать следующие выводы:

1. Хирургическое лечение является методом выбора для пациентов с резектабельными формами ГИСО.

2. Пациенты с высоким риском прогрессирования заболевания требуют обязательного назначения адъювантной таргетной терапии в течение 3 лет, при условии выявления мутаций, указывающих на чувствительность опухоли к таргетным препаратам.

3. Назначение адъювантной таргетной терапии пациентам с низким и очень низким риском прогрессирования заболевания не показано.

4. Для пациентов с промежуточным прогностическим риском мы оцениваем наличие признаков неблагоприятного прогноза: инвазия в слизистую оболочку, инвазия в соседние органы, наличие мутации в 557-м или 558-м кодонах 11-го экзона гена c-kit, наличие 3 и более потерь в микросателлитных локусах 22-й хромосомы. При выявлении данных факторов считаем оправданным назначение адъювантной таргетной терапии в течение 3 лет и в этой группе больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail