Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) — наиболее часто встречающиеся мезенхимальные опухоли пищеварительного тракта, развивающиеся из интерстициальных клеток Кахаля или их стволовых клеток-предшественниц [1]. Заболеваемость ГИСО составляет 1,5 случая на 100 000 тысяч населения в год, а на их долю в структуре злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) приходится около 1% [2].

Длительное время единственным методом лечения пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями было оперативное вмешательство, так как ГИСО резистентны к химиотерапии и лучевой терапии. С 2000 г. в лечении этих больных стал использоваться таргетный препарат иматиниб мезилат, который относится к группе ингибиторов тирозинкиназы [3]. Применение иматиниба мезилата позволило значительно улучшить отдаленные результаты лечения пациентов как с локализованными, так и с диссеминированными формами ГИСО. Как следствие, если до появления таргетной терапии медиана выживаемости больных с диссеминированными формами гастроинтестинальных стромальных опухолей составляла 19 мес, то в настоящее время этот показатель достигает 50 мес [4].

Результаты адъювантного применения иматиниба мезилата у больных, перенесших радикальные вмешательства, проанализированы в ряде рандомизированных клинических исследований. Исследование ACOSOG Z9001 продемонстрировало рост одногодичной безрецидивной выживаемости радикально прооперированных пациентов с размером опухоли 3 см и более, получавших иматиниб мезилат по 400 мг/сут в течение 1 года, по сравнению с группой плацебо, с 83 до 98%, соответственно [5].

В 2011 г. опубликованы результаты исследования SSG XVIII/AIO, где оценивалось влияние адъювантной терапии иматиниб мезилатом на выживаемость больных в течение 3 лет в сравнении со стандартным одногодичным режимом. В результате было показано повышение 5-летней безрецидивной выживаемости больных с продленной таргетной терапией по сравнению с принимавшими препарат в течение года (66 и 48% соответственно, р<0,0001). В настоящее время адъювантная таргетная терапия в течение 3 лет является стандартом лечения пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания. У пациентов с низким риском прогрессирования адъювантная терапия не показана [6].

Тем не менее, несмотря на достигнутые результаты, подходы к комплексному лечению больных с гастроинтестинальными стромальными опухолями остаются в центре внимания хирургов и онкологов и требуют дальнейшего изучения и разработки.

В работе представлен анализ данных 97 больных с ГИСО, которые находились на лечении в ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» и ГБУЗ «Московская городская онкологическая больница № 62» ДЗМ с января 2006 г. по сентябрь 2016 г. Распределение пациентов по возрастным группам и полу представлено в табл. 1.

Средний возраст больных составил 61,8 года, средний возраст мужчин и женщин — 62,5 года (от 27 до 80 лет) и 61,5 года (от 34 до 83 лет) соответственно.

В группу хирургического лечения был включен 91 больной (93,8%), из них 4 (4,4%) больным проводилась предоперационная таргетная терапия иматиниб мезилатом по 400 мг в сутки. Показанием к проведению предоперационной химиотерапии в 2 случаях был местно-распространенный характер первичной опухоли, еще у 2 больных с ГИСО желудка было выявлено массивное метастатическое поражение печени в одном случае, а также печени и брюшины в другом. Значительная распространенность опухолевого процесса сочеталась у этих больных с тяжелым соматическим состоянием. После проведения таргетной терапии удалось добиться уменьшения размеров как первичных, так и метастатических очагов, что позволило выполнить больным циторедуктивные операции.

При хирургических вмешательствах по поводу ГИСО соблюдались следующие принципы:

— перевязка сосудов, снабжающих опухоль, выполнялась до начала ее мобилизации с целью уменьшения риска гематогенного метастазирования;

— радикальность оперативного вмешательства подтверждалась получением макроскопически и микроскопически негативного края резекции;

— соблюдался минимальный контакт с опухолью с целью профилактики разрыва капсулы опухоли и уменьшения риска перитонеальной диссеминации;

— лимфаденэктомия выполнялась только при выявлении макроскопически увеличенных лимфатических узлов.

С целью оценки потенциала злокачественности ГИСО были использованы критерии, предложенные C. Fletcher в 2002 г., учитывающие размер первичной опухоли и количество митозов в 50 полях зрения при увеличении 400 [7]. Использование данной системы стратификации рисков позволяет разделить все ГИСО на 4 подгруппы в зависимости от агрессивности течения заболевания. Деление по группам риска в соответствии с критериями C. Fletcher представлено в табл. 2.

В качестве дополнительных факторов неблагоприятного прогноза оценивалось наличие инвазии опухоли в слизистую оболочку и в соседние органы, присутствие делеции в кодоне W557 или в кодоне K558 11-го экзона гена c-kit.

С целью выявления дополнительных факторов неблагоприятного прогноза у 46 (47,4%) больных, помимо определения мутационного статуса опухоли, ретроспективно был проведен анализ потери гетерозиготности для 12 микросателлитных локусов на 3, 9, 13, 17 и 22-й хромосомах, ассоциированных с контролем клеточного цикла или поддержанием микроокружения.

Для проведения анализа результатов все пациенты, подвергшиеся хирургическому лечению, были разделены на три группы: локализованные ГИСО, местно-распространенные ГИСО и первично-диссеминированные ГИСО. В табл. 3 представлено

При локализованных формах ГИСО опухоли больших и даже гигантских размеров нередко исходили из стенки пораженного органа на несопоставимо меньших, чем сама опухоль, участках. В таких случаях, при наличии анатомических возможностей и адекватном кровоснабжении органа, проводили резекцию стенки полого органа, отступая от границы опухоли на 2,5—3,0 см. В табл. 4 представлен

Как видно из представленных данных, у 12 (16,9%) пациентов из 71 больного с локализованной формой ГИСО хирургические вмешательства были выполнены с использованием малоинвазивных технологий, а у 59 (83,1%) пациентов — открытым доступом.

Послеоперационные осложнения возникли у 14 (19,7%) пациентов в этой группе, в том числе пневмония (n=5), реактивный панкреатит (n=3), послеоперационный соматический психоз (n=2), желудочно-кишечное кровотечение (n=1), мочевой затек (n=1), мочевая инфекция (n=1), панкреонекроз (n=1), нагноение лапаротомной раны (n=2). Послеоперационный психоз развился у возрастных пациентов с сопутствующими неврологическими заболеваниями, панкреонекроз — у пациентки после гастрэктомии. Все осложнения были разрешены консервативным путем. Пациенту с ГИСО прямой кишки, у которого после выполнения брюшно-анальной резекции прямой кишки с резекцией предстательной железы был выявлен мочевой затек, потребовалась установка нефростомы с целью дренирования чашечно-лоханочной системы и создания условия для закрытия дефекта мочевыводящих путей.

Характер комбинированных операций у пациентов с местно-распространенными опухолями представлен в табл. 5.

Спектр послеоперационных осложнений распределился следующим образом: пневмония (n=2), инфекция мочевых путей (n=1), нагноение послеоперационной раны (n=1). Все послеоперационные осложнения были купированы консервативно на фоне проведения антибактериальной терапии.

В табл. 6 представлены

В оставшихся восьми случаях лечение начинали с оперативного вмешательства в связи с отсутствием морфологической верификации диагноза и данных об отдаленных метастазах перед лапаротомией, риском развития осложнений, связанных с первичной опухолью (кровотечение, непроходимость).

В послеоперационном периоде пневмония была выявлена у 4 больных, в том числе с развитием гидроторакса у двух больных, острая задержка мочи у 1 больного, реактивный панкреатит у 1 больного, послеоперационный соматический психоз у 1 больного. Все послеоперационные осложнения были купированы консервативно. В целом среди хирургических пациентов осложнения развились у 20 (22%) больных. У 4 (4,4%) больных было диагностировано более двух осложнений.

Распределение хирургических пациентов по группам прогностического риска согласно критериям C. Fletcher приведено в табл. 7.

Инвазия в соседние органы выявлена у 19 (19,6%) пациентов. Этот признак определен у 18 (94,7%) больных с высоким риском агрессивного течения заболевания и только у 1 больного с промежуточным прогностическим риском (р=0,0006).

Мутация в 557/558-м кодонах 11-го экзона гена c-kit, которая также является фактором неблагоприятного прогноза течения заболевания, была выявлена у 32 больных.

Как было сказано выше, у 46 пациентов был проведен анализ потери гетерозиготности для 12 микросателлитных локусов на 3, 9, 13, 17 и 22-й хромосомах. Потеря гетерозиготности обнаружена в 45 (97,8%) изучаемых случаях. У одного пациента с гастроинтестинальной стромальной опухолью «дикого» типа не было выявлено данных генетических нарушений.

В 4 (8,7%) случаях потеря гетерозиготности была диагностирована только в одном маркерном локусе, во всех остальных случаях (91,3%) потеря гетерозигостности определялась в нескольких микросателлитных точках.

Анализ результатов показал статистически достоверную связь между потерей гетерозиготности на 22-й хромосоме и высоким потенциалом злокачественности ГИСО (р=0,0375). Для остальных анализируемых генетических нарушений нам не удалось получить статистически достоверного результата.

Все пациенты из группы с очень низким потенциалом злокачественности были оставлены под динамическое наблюдение без назначения адъювантной таргетной терапии. Отдаленные результаты прослежены у 5 из 6 пациентов, все они живы без признаков прогрессирования с медианой наблюдения от 19,2 до 84,7 мес.

Адъювантная таргетная терапия была назначена 4 больным с низким потенциалом злокачественности, 21 пациент оставлен под динамическое наблюдение. В группе больных, которым была назначена таргетная терапия, двое проходили лечение в 2008 и 2009 г. и двое в 2014 г. Учитывая имеющиеся данные об особенностях лечения ГИСО, этим больным назначение адъювантной таргетной терапии не было показано. Отдаленные результаты прослежены у 3 больных, все пациенты живы без признаков прогрессирования опухолевого роста. В группе больных, оставленных под динамическое наблюдение, отдаленные результаты изучены у 13 больных, все они живы без признаков прогрессирования.

В группе с промежуточным прогностическим риском адъювантная терапия была назначена 6 больным, в то время как 12 пациентов оставлены под динамическое наблюдение.

Среди пациентов с адъювантной терапией одна больная имела делецию в 557-м кодоне 11-го экзона c-kit, другая — более 2 нарушений на микросателлитных локусах 22-й хромосомы, а также инвазию опухоли в соседние органы. Назначение таргетной терапии в адъювантном режиме для этих пациентов было оправдано. В оставшихся 4 случаях одна пациентка имела «дикий» тип опухоли, а у 3 не было выявлено дополнительных факторов неблагоприятного течения заболевания. Эти назначения состоялись на ранних этапах исследования, потом на основании имеющихся представлений адъювантная таргетная терапия этим больным не была бы назначена. Одна больная в этой группе умерла через 20,6 мес в связи с прогрессированием заболевания, результаты лечения одной пациентки неизвестны, остальные 4 больных живы без признаков прогрессирования заболевания.

Среди пациентов, оставленных под динамическое наблюдение, у двух больных были выявлены мутации в 557-м кодоне 11-го экзона гена c-kit, однако адъювантная таргетная терапия им не назначалась в связи с радикальным характером выполненных операций и возрастом пациенток (одной больной на момент лечения было 70 лет, другой — 83 года).

Еще у двух больных с мутацией в 11-м экзоне c-kit было выявлено более двух потерь гетерозиготности на локусах 22-й хромосомы. В настоящее время им была бы назначена адъювантная терапия. Одна больная жива до настоящего времени без признаков прогрессирования заболевания, отдаленные результаты другой пациентки нам проследить не удалось.

У оставшихся 8 больных не было выявлено признаков неблагоприятного прогноза течения заболевания (у 5 были выявлены мутации в 11-м экзоне c-kit, у 2 — опухоли «дикого» типа, у 1 — мутация в 18-м экзоне гена PDGFRa). Отдаленные результаты прослежены у 6 больных, все они живы без признаков прогрессирования.

В группе больных с высоким риском прогрессирования заболевания у 37 больных назначена таргетная терапия, 5 были оставлены под динамическое наблюдение. Следует уточнить, что 4 из этих больных проходили лечение с 2007 по 2010 г., а данные о целесообразности проведения адъювантной терапии в течение трехлетнего интервала после выполнения операции были впервые опубликованы в 2011 г. [6].

Результаты лечения этих больных выглядят следующим образом:

— Одной пациентке с ГИСО желудка была выполнена краевая резекция. При ПЦР-анализе выявлена мутация в 11-м экзоне c-kit. Дата начала лечения — июнь 2009 г., дата последней явки — февраль 2017 г. Таким образом, время наблюдения за больной составило 93,5 мес. В течение всего периода наблюдения данных о прогрессировании заболевания не выявлено.

— У трех больных (двое проходили лечение в 2007, одна — в 2010 г.) в короткие сроки после хирургического лечения выявлен рецидив заболевания. Во всех случаях больные погибли от прогрессирования заболевания. Одна больная с ГИСО слепой кишки была изначально оставлена под динамическое наблюдение в связи с выявлением «дикого» типа опухоли. У другого больного с ГИСО тонкой кишки среди дополнительных факторов неблагоприятного прогноза были выявлены наличие делеции в 558-м кодоне гена c-kit и потеря гетерозиготности более чем в 3 локусах 22-й хромосомы. У третьей больной с внеорганной ГИСО оценка потери гетерозиготности не проводилась, но было выявлено наличие делеции в 557-м кодоне гена c-kit, также ассоциирующейся с плохим прогнозом.

— Одна пациентка проходила лечение в 2014 г. и была оставлена под динамическое наблюдение в связи с выявлением у нее ГИСО «дикого типа». В связи с прогрессированием заболевания, возникшем через 4 мес после завершения лечения, пациентке была назначена таргетная терапия иматинибом.

Среди пациентов, которым была назначена таргетная терапия, 2 умерли от причин, не связанных с основным заболеванием (острая сердечная недостаточность и инсульт). Еще 5 пациентов умерли в связи с прогрессированием основного заболевания. Интервал наблюдения за ними составил от 13,4 до 73 мес, 29 больных живы по настоящее время, при этом у 10 из них было выявлено прогрессирование заболевания, что потребовало коррекции проводимого лечения. Отдаленные результаты лечения еще одного пациента неизвестны.

Учитывая имеющиеся в настоящее время данные, все описанные больные, кроме пациентов с ГИСО «дикого» типа, требовали назначения адъювантной таргетной терапии.

Таким образом, отдаленные результаты были прослежены у 65 (67%) больных. Из анализа были исключены пациенты с первично-множественным характером опухолевого процесса, пациенты, умершие по причине сопутствующих неопухолевых заболеваний, а также больные, о судьбе которых не было данных к моменту завершения исследования (1 января 2015 г.).

Среди общей когорты наших больных 5-летняя выживаемость составила около 85%. Выживаемость для общей группы пациентов с ГИСО представлена на рис. 1.

В свою очередь анализ отдаленных результатов среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями высокого риска (рис. 2),

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что основным методом лечения для пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями является оперативное вмешательство. При этом крайне важно стратифицировать пациентов по группам прогностического риска. Это связано с тем, что больным с очень низким и низким потенциалом злокачественности назначение дополнительной таргетной терапии не показано. Дополнительное назначение адъювантной таргетной терапии в течение 3 лет у пациентов с высоким риском прогрессирования достоверно улучшает отдаленные результаты лечения таких больных [6].

Нередко трудности возникают при назначении терапии у пациентов с промежуточным потенциалом злокачественности, так как в настоящее время нет четко сформулированного алгоритма лечения таких больных.

Полученные нами данные о взаимосвязи между инвазией ГИСО в слизистую оболочку пораженного органа и в соседние органы (р=0,007 и р=0,0006 соответственно) и наличием у опухолей высокого потенциала злокачественности полностью совпадают с данными других авторов [8]. Кроме того, наличие делеции в 557/558-м кодонах 11-го экзона гена c-kit также достоверно сочетается с неблагоприятным прогнозом течения заболевания [9].

В ряде зарубежных работ была показана связь между потерей гетерозиготности на 22-й хромосоме и агрессивным течением ГИСО [10, 11]. В другой работе была выявлена достоверная связь общей и безрецидивной выживаемости с наличием потери гетерозиготности на 17-й хромосоме [12]. Нам также удалось показать взаимосвязь между потерей гетерозиготности на 22-й хромосоме и высоким потенциалом злокачественности ГИСО.

Таким образом, решая вопрос о назначении таргетной терапии, помимо определения группы прогностического риска, мы всегда оцениваем вышеперечисленные признаки.

Анализируя накопленный опыт лечения пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями пищеварительного тракта, можно сделать следующие выводы:

1. Хирургическое лечение является методом выбора для пациентов с резектабельными формами ГИСО.

2. Пациенты с высоким риском прогрессирования заболевания требуют обязательного назначения адъювантной таргетной терапии в течение 3 лет, при условии выявления мутаций, указывающих на чувствительность опухоли к таргетным препаратам.

3. Назначение адъювантной таргетной терапии пациентам с низким и очень низким риском прогрессирования заболевания не показано.

4. Для пациентов с промежуточным прогностическим риском мы оцениваем наличие признаков неблагоприятного прогноза: инвазия в слизистую оболочку, инвазия в соседние органы, наличие мутации в 557-м или 558-м кодонах 11-го экзона гена c-kit, наличие 3 и более потерь в микросателлитных локусах 22-й хромосомы. При выявлении данных факторов считаем оправданным назначение адъювантной таргетной терапии в течение 3 лет и в этой группе больных.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.