Воротная холангиокарцинома (рак проксимальных внепеченочных желчных протоков) составляет 50—70% всех аденокарцином билиарного типа [1]. Низкая резектабельность опухоли в совокупности с тяжестью состояния больных обусловливает высокий уровень послеоперационной летальности и плохой прогноз [2—4].

Основными методами лечения воротной холангиокарциномы являются обширные резекционные вмешательства на печени, внепеченочных желчных протоках и магистральных сосудах [5—7]. При этом общая 1-, 3-, 5- и 10-летняя выживаемость составляет 83,5, 53,1, 40,4 и 29,9% соответственно [4].

При отборе больных для хирургического лечения до сих пор не учитываются молекулярно-генетические и морфологические аспекты опухоли, важные с точки зрения отдаленного прогноза течения заболевания [8—10].

В 2011 г. исследователями из Японии были предложены прогностически значимые клинико-патологические факторы, с которыми ассоциируется общая выживаемость, такие как край резекции (р=0,012), адъювантная химиотерапия (р=0,009), метастазы в регионарные лимфатические узлы (р=0,014), стадия TNM в соответствии IUAC (the International Union Against Cancer) (р=0,007). Авторы пришли к выводу, что край резекции R0 является определяющим показателем общей выживаемости оперированных больных [11].

T. Ebata и соавт. предложили в качестве факторов прогноза использовать наличие инвазии сосудов опухолью, «положительный» край резекции, стадии сN1 и сM1 [4].

Наряду с этим существуют единичные прогностические модели для холангиокарцином в виде номограммы, т. е. функции от нескольких переменных, представленной графически и позволяющей с помощью простых геометрических операций исследовать функциональную зависимость без вычислений [10].

Цель проведенного исследования — разработка нового способа прогнозирования общей выживаемости больных воротной холангиокарциномой, перенесших хирургическое вмешательство.

В анализ включены 55 пациентов с воротной холангиокарциномой, проходивших лечение с 2011 по 2015 г. в Институте хирургии им. А.В. Вишневского.

В соответствии с классификацией Bismuth—Corlette у 2 (3,6%) пациентов выявлен тип II, у 21 (38,2%) — III тип, у 8 (14,5%) — IIIa тип, у 13 (23,7%) — IIIb тип, у 32 (58,2%) — IV тип распространенности опухоли.

Хирургическое лечение после билиарной декомпрессии было проведено в 37 (67,3%) наблюдениях. В 8 (21,6%) наблюдениях выполнена расширенная гемигепатэктомия с резекцией внепеченочных желчных протоков. У 4 (10,8%) больных резекцию печени сочетали с резекцией воротной вены. В остальных наблюдениях была произведена стандартная гемигепатэктомия с резекцией желчных протоков: с резекцией SI — в 14 (37,8%) или без нее — в 22 (59,5%); в 1 (2,7%) наблюдении выполнена изолированная резекция внепеченочных желчных протоков с конфлюенсом долевых печеночных протоков. Летальный исход имел место в 1 (2,7%) наблюдении, что было обусловлено развитием печеночной недостаточности в раннем послеоперационном периоде (в исследование не включено).

В зависимости от стадии опухолевого процесса (AJCC, 2010 г.) больные были распределены следующим образом: I стадия выявлена у 1 (2,8%) пациента, II стадия — у 9 (25%), IIIa стадия — у 10 (27,8%), IIIb стадия — у 6 (16,7%) пациентов. У 10 (27,8%) больных диагностирована IV стадия: IVa — у 7 (19,4%) больных, IVb — у 3 (8,3%). Для выявления факторов риска и оценки прогноза был выполнен моно- и полифакторный регрессионный анализ Кокса. Анализ выживаемости пациентов после оперативного лечения проведен по методу Каплана—Мейера.

Резекция опухоли в объеме R1 выполнена в 19 (52,7%) наблюдениях, циторедуктивная операция — в 2 (5,6%), резекция R0 достигнута в 15 (41,7%) наблюдениях.

В отдаленные сроки наблюдали 36 (97,3%) оперированных больных. Общая 1-, 2-, 3- и 5-летняя выживаемость составила 75,1, 60,5, 37,7 и 35% соответственно (рис. 1), медиана общей выживаемости — 29,43 мес.

У всех оперированных больных с помощью моно- и полифакторного анализа регрессионной модели пропорционального риска Кокса была изучена зависимость общей продолжительности жизни от клинико-патологических факторов опухоли. При монофакторном анализе значимыми прогностическими факторами являются периневральная (p=0,05) и сосудистая (р=0,049) инвазия, резекция R1 (p=0,01), стадия заболевания III и выше (p=0,03), инвазия в SI печени (p=0,004), степень дифференцировки клеток опухоли (p=0,0006). При полифакторном анализе было выявлено, что низкую общую выживаемость обусловливали периневральная (p=0,05) и сосудистая (p=0,008) инвазия, степень дифференцировки клеток опухоли (p=0,001), стадия заболевания (p=0,05), хирургический край резекции (р=0,0345) (рис. 2).

Для создания прогностической шкалы в отдаленном периоде все показатели были разделены на две группы. К первой группе отнесены такие клинические характеристики опухоли, как стадия заболевания после интраоперационной ревизии и получения результата планового гистологического исследования (pTNM), а также тип распространения опухоли по классификации Bismuth—Corlett.

Ко второй группе отнесены следующие морфологические факторы: степень дифференцировки клеток, периневральная инвазия, сосудистая инвазия, опухолевые клетки в крае резекции ®.

На основании мультимодального подхода к оценке факторов риска нами разработана прогностическая система, представленная балльной шкалой (заявка на патент № 2016117124 от 29.04.16).

Разработанный способ прогнозирования общей выживаемости представляет собой многофакторную балльную оценку факторов прогноза.

Прогностическая система представлена трехбалльной шкалой оценки факторов прогноза. В зависимости от степени влияния каждого фактора ему присваивается соответствующее число баллов (табл. 1). При построении индивидуального прогноза (P) осуществляется подсчет количества баллов, соответствующих уровню влияния каждого фактора риска, с применением следующей формулы:

где P — прогноз общей выживаемости при опухолях проксимальных внепеченочных желчных протоков в послеоперационном периоде; ∑ F_i— сумма балльной значимости каждого фактора, представленного в табл. 1; F_max — максимальное значение факторов риска (14 баллов).

При прогнозировании учитывают значение области прогноза (варианты 1, 2, 3) для ожидаемой общей выживаемости больных с опухолью Клацкина в отдаленном периоде:

— Р от 0 до 70% (вариант 1) — вероятна выживаемость более 2 лет;

— Р от 71 до 80% (вариант 2) — вероятна выживаемость 1—2 года;

— Р более 80% (вариант 3) — вероятна выживаемость менее 1 года.

1. Больной Б., 63 лет. Диагноз: рак внепеченочных желчных протоков, IV тип по Bismuth—Corlett, T4N1M0.

Произведена операция: левосторонняя гемигепатэктомия с резекцией S1 печени, резекция внепеченочных желчных протоков, холецистэктомия, лимфодиссекция гепатодуоденальной связки, формирование бигепатикоеюноанастомоза.

Данные гистологического исследования: умеренно дифференцированная аденокарцинома внепеченочных желчных протоков с продолженным ростом в ткань печени, участками инвазии стенок сосудов и периневральных пространств, метастазы в два лимфатических узла ворот печени, в один из трех лимфатических узлов жировой перихоледохеальной клетчатки. В горизонтальном крае резекции области конфлюэнса — элементы опухоли (R1) (табл. 2).

Расчет прогноза:

Р=(2+3+2+2+1+1)/14·100%=78,5%, что соответствует варианту 2 (от 1 года до 2 лет) для ожидаемой выживаемости пациента. Пациент умер через 16 мес после проведения операции в связи с рецидивом заболевания.

2. Больной Ш., 39 лет. Диагноз: рак внепеченочных желчных протоков, II тип по Bismuth—Corlett, T2N0M0.

Проведена операция: резекция IV сегмента печени, резекция внепеченочных желчных протоков, формирование бигепатикоеюноанастомоза (окончательный объем операции определен после интраоперационной ревизии и получения результата срочного гистологического исследования).

Данные планового гистологического исследования: эпителий общего желчного протока в состоянии тяжелой дисплазии с фокусами инвазивного рака. В участке утолщения общего желчного протока фиброз с инфильтрацией моноцитами, лимфоцитами и большим количеством эозинофильных лейкоцитов. При повторном пересмотре гистологического препарата диагностирована высокодифференцированная аденокарцинома внепеченочных желчных протоков, pT2a pN0 (0\1) cM0; grade 1; R0, Pn1, V0. Данные занесены в табл. 3.

Расчет прогноза:

Р=(1+1+1+1+2+0)/14·100%=42,8%, что соответствует варианту 1 (более 2 лет) для ожидаемой выживаемости пациента. Спустя 9 мес после операции у пациента сформировалась стриктура гепатикоеюноанастомоза, по поводу которой проведено 5 сеансов баллонной дилатации зоны рубцовой стриктуры анастомоза с последующей постановкой транспеченочных дренажей.

Через 3 года после операции диагностировано прогрессирование заболевания: рецидив опухоли в области билиодигестивного анастомоза (БДА) с правым долевым печеночным протоком, метастатическое поражение правой доли печени. Выполнена операция: правосторонняя гемигепатэктомия с формированием БДА с левым долевым печеночным протоком.

Данные гистологического исследования: умеренно дифференцированная протоковая аденокарцинома правого печеночного протока, распространяющаяся на правую долю печени. В послеоперационном периоде проведены 1 курс внутрипротоковой фотодинамической терапии, 2 курса адъювантной системной химиотерапии (гемцитабин + цисплатин). Больной умер через 56 мес после проведения первичной операции в связи с рецидивом заболевания: метастатическим поражением печени, лимфатических узлов забрюшинной клетчатки.

На данный момент большинство исследователей приходят к выводу о необходимости выявления и изучения факторов, определяющих отдаленный прогноз течения воротной холангиокарциномы [4, 10].

В 2015 г. европейскими (Academic Medical Center, Амстредам) и американскими (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Нью-Йорк) учеными проведено исследование, целью которого были получение и проверка прогностической номограммы для определения болезнь-специфической выживаемости после радикального хирургического лечения перихилярных опухолей. К основным факторам прогноза отнесены поражение регионарных лимфоузлов (для постановки стадии N, авторы рекомендуют исследовать не менее 3 лимфатических узлов 12-й группы), статус края резекции и степень дифференцировки клеток опухоли. При этом в контрольной группе больных Академического медицинского центра (Амстердам) индекс согласованности составил 0,72 по сравнению с 0,60 при использовании системы стадирования AJCC. Авторы делают заключение, что калибровка номограммы неоптимальна, так как показатель болезнь-специфической выживаемости в двух учреждениях, на базе которых проводилось исследование, различен, что и определяет необходимость дальнейших исследований [10].

Приведенная шкала не учитывает степень тяжести (стадию) онкологического заболевания у пациента, а также наличие периневральной и сосудистой инвазии, что является значимым для отдаленного прогноза.

Разработанный способ оценки индивидуального прогноза у больных опухолями проксимальных желчных протоков учитывает как клинические, так и патогистологические характеристики опухоли и может быть полезным для оптимизации лечебной тактики, при принятии решения о проведении оперативного вмешательства и его объема. Разработанная прогностическая модель, основанная на комплексной оценке статистически значимых клинико-морфологических факторов опухоли, может в перспективе быть дополнительным руководством для клинического ведения больных воротной холангиокарциномой. При этом для оценки точности разработанной модели и совершенствования системы прогноза требуются последующие проспективные исследования.

Таким образом, несмотря на то что отдаленные результаты лечения больных воротной холангиокарциномой определяются радикальностью хирургического лечения, прогноз заболевания также зависит от наличия ряда неблагоприятных факторов, выявляемых при исследовании патогистологических характеристик самой опухоли. Разработка полифакторных шкал прогноза течения заболевания является многообещающим направлением в хирургической практике. Использование прогностических шкал в перспективе позволит определять индивидуальные показания к проведению адъювантной химиолучевой терапии и будет способствовать выбору оптимальной лечебной тактики у больных воротной холангиокарциномой.