Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Жариков Ю.О.

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, Москва

Коваленко Ю.А.

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, Москва

Чжао А.В.

ФГБУ "Институт хирургии им. А.В. Вишневского" Минздрава России, Москва

Биомолекулярные факторы прогноза при опухоли Клацкина

Авторы:

Жариков Ю.О., Коваленко Ю.А., Чжао А.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016;(5): 82‑85

Просмотров: 3055

Загрузок: 38

Как цитировать:

Жариков Ю.О., Коваленко Ю.А., Чжао А.В. Биомолекулярные факторы прогноза при опухоли Клацкина. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016;(5):82‑85.
Zharikov YuO, Kovalenko YuA, Chzhao AV. Biomolecular prognostic factors in Klatskin tumor. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2016;(5):82‑85. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/hirurgia2016582-85

?>

Холангиоцеллюлярный рак (ХЦР) составляет 3% всех злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта [2]. Среди первичных опухолей печени ХЦР занимает второе место в мире по распространенности [9, 30]. Заболеваемость этим типом рака на протяжении последних трех десятилетий растет, и в связи с плохим прогнозом и низкой выживаемостью пациентов ХЦР опередил гепатоцеллюлярный рак в структуре основных причин смерти от первичных гепатобилиарных опухолей [26, 30].

ХЦР в 50-70% случаев представлен опухолью Клацкина (воротная, хилярная холангиокарцинома (ВХ)) - злокачественным новообразованием проксимальных внепеченочных желчных протоков, верхней границей которого является начало сегментарных печеночных протоков второго порядка, а дистальной - область слияния общего печеночного и пузырного протоков [3, 7].

В западных странах это заболевание встречается относительно редко (1,2-6 на 100 000 населения) по сравнению со странами Юго-Восточной Азии, где заболеваемость среди мужчин составляет 113 на 100 000 населения (среди женщин 50 на 100 000) [30]. В Японии и Израиле частота ХЦР составляет 5,5 и 7,3 на 100 000 населения в год соответственно. В России опухоль Клацкина наиболее распространена на Дальнем Востоке - 20% в структуре распространенности всех опухолевых заболеваний [3]. В Соединенном Королевстве В.Х. ежегодно заболевает более 1000 человек [8]. В США ежегодно регистрируется 3000 новых случаев В.Х. Средний возраст, в котором развивается болезнь, составляет 50-60 лет [1, 26].

В настоящее время к факторам, определяющим риск развития заболевания, относят первичный склерозирующий холангит, кистозные трансформации желчных протоков, желчнокаменную болезнь, холелитиаз, паразитарные инфекции [описторхоз (Opisthorchis viverrini) и клонорхоз (Clonorchis sinensis)], цирроз печени, метаболический синдром [3, 9, 26].

Лечебная тактика при опухоли Клацкина остается актуальной проблемой хирургической онкологии. Основным методом хирургического лечения пациентов с опухолью Клацкина являются резекционные вмешательства на печени и внепеченочных желчных протоках [19]. Следует отметить, что, по данным литературы, 5-летняя выживаемость после хирургического лечения опухоли Клацкина составляет от 10 до 40% [5, 14, 21, 24, 27].

Центральная локализация, близкое расположение к сосудистым структурам ворот печени, агрессивный рост, вертикальная и продольная инвазия, а также раннее метастазирование обусловливают низкую степень резектабельности опухоли [2, 4, 13, 14, 21]. При этом даже при выполнении R0-резекции частота местных и отдаленных рецидивов составляет 39,4-76% [13, 14, 18].

Некоторые авторы сообщают, что 5-летняя выживаемость после проведения радикального хирургического вмешательства с соблюдением принципов no-touch и hilar en bloc resection (резекции ворот печени единым блоком) достигает 65% [18, 19]. При этом такой расширенный объем операции, а также механическая желтуха обусловливают высокий риск послеоперационных осложнений и летального исхода, которые могут достигать 68 и 14% соответственно [10, 24].

Факторами риска раннего неблагоприятного исхода (смерть менее чем через 12 мес после операции) после расширенной резекции печени являются размер опухоли более 30 мм (p=0,001) и послеоперационные осложнения III степени и выше согласно классификации Clavien-Dindo (2004 г.; p=0,004) [24].

До сих пор не решены вопросы отбора больных для хирургического лечения. Общепринятые критерии не учитывают молекулярно-генетические аспекты и морфологию опухоли, что важно с точки зрения прогноза степени агрессивности опухоли.

Факторами, снижающими продолжительность жизни после операции, являются тяжелый общий статус больных на фоне механической желтухи, периневральная инвазия, глубина опухолевой инвазии (более 5 мм), R1-резекция, метастазы в лимфатические узлы, внутрипеченочные и отдаленные метастазы, рТ3 и выше [AJCC (American Joint Committee on Cancer)/UICC (International Union Against Cancer)], степень клеточной дифференцировки опухоли G2 и выше, инвазия в SI печени [1, 4, 10, 11, 13, 22, 27].

В последнее время активно изучаются и систематизируются механизмы инвазии и метастазирования при В.Х. Так, ведущее место занимает эпителиально-мезенхимальный переход (ЭMП), представляющий собой ряд изменений, во время которых холангиоциты теряют свои эпителиальные характеристики и приобретают свойства, типичные для мезенхимальных клеток. Следует подчеркнуть, что ЭМП играет важную роль в развитии многих тканей во время эмбриогенеза. Аналогичные изменения эпителиальных клеток происходят при патологических процессах, таких как фиброз и канцерогенез. Многочисленные исследования подтверждают теорию о центральной роли ЭMП в опухолевой прогрессии и метастазировании [16, 25, 29].

Выявлено, что в клетках ХЦР, вовлеченных в процесс ЭМП, трансформирующий фактор роста β (TGFβ) нарушает морфологическое строение клетки. Этот фактор способствует переходу эпителиальных клеток в мезенхимальные путем экспрессии белков Snail и виментина, что вызывает изменение экспрессии от Е (как основного) - к N-кадгерину [6, 15, 25]. Усиление экспрессии N-кадгерина коррелирует с прогрессированием заболевания и плохим прогнозом [6, 28]. Таким образом, основные молекулярные маркеры ЭМП включают снижение экспрессии цитокератинов, повышение экспрессии виментина, Snail и N-кадгерина мембран клеток и β-катенина ядерной локализации [25].

Подтверждено, что клетки ХЦР подвергаются ЭМП при активации комплекса TGFβ1/Snail, что сопровождается усилением инвазивного потенциала опухоли. Уровень экспрессии белка Snail, по данным авторов, достоверно коррелирует с метастазами в регионарные лимфатические узлы и плохим прогнозом у больных ХЦР (p=0,0309), подтверждая тем самым тот факт, что ЭМП определяет инвазивный рост и метастазирование клеток опухоли in vivo. Предполагается, что подавление ЭМП вследствие активации патологического пути TGFβ1/Snail может улучшить прогноз у пациентов с ХЦР [15, 25].

Исследование у 117 больных опухолью Клацкина 12 белков, связанных с ЭМП, и их корреляции с результатами лечения показало, что уровни экспрессии E-кадгерина (p=0,0208), N-кадгерина (p=0,0038) и S100A4 (p=0,0157) являются независимыми прогностическими факторами, которые могут быть использованы как новые критерии для индивидуального подбора терапии (адъювантной терапии и динамического наблюдения) [20].

Доказано, что уровень экспрессии нуклеарного белка Ki-67 - маркера пролиферации клеток при опухоли Клацкина - коррелирует со стадией опухолевого процесса и инфильтрацией опухолевыми клетками [31].

Анализ единичных нуклеотидных полиморфизмов (SNPs) у больных ХЦР, развившемся на фоне первичного склерозирующего холангита или паразитарной инвазии, показал наличие 2 SNPs NKG2D (natural killer group 2 D-receptor), что свидетельствует о развитии ХЦР при этой точечной мутации в 2 раза чаще в случае наличия фоновых воспалительных заболеваний желчных протоков [30].

В 2010 г. C. Fingas и соавт. при изучении SNPs: GNB3 (G protein beta 3)-825C>T, Bcl-2 (B-cell-lymphoma-2)-938C>A и Mcl-1 (myeloid cell leukemia-1)-386C>G было выявлено, что для пациентов, гомозиготных по С-аллелю GNB3−825 C>Т полиморфизма, характерна более высокая общая выживаемость по сравнению с пациентами, имеющими генотип CT или TT (медиана выживаемости 31, 13, 7 мес соответственно; р<0,05). По мнению авторов, однонуклеотидный полиморфизм GNB3−825C>Т может быть независимым прогностическим маркером для пациентов с внепеченочным ХЦР. Генотип CC ассоциируется с более благоприятным клиническим исходом заболевания [12].

Избыточная экспрессия белка EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) коррелирует с агрессивностью и метастазированием клеток различных типов рака, в том числе ХЦР, при этом выявлена гиперэкспрессия EZH2 при низкодифференцированных карциномах. Этот белок может служить предиктором биологической агрессивности опухоли и плохого прогноза при ХЦР [23]. Показано, что при подавлении EZH2 активизируются опухолевые супрессоры, такие как p16, E-кадгерин и P21, экспрессия EZH2 способствует агрессивному росту и инвазии ХЦР [17]. EZH2 регулирует самообновление клеток - предшественников рака, которые также способствуют поддержанию опухолевой массы и участвуют в химиорезистентности клеток ХЦР [23].

Таким образом, прогноз заболевания при опухоли Клацкина зависит от наличия целого ряда биомолекулярных и генетических факторов опухоли (см. таблицу). Улучшение диагностики и расширение знаний об опухолевой прогрессии на молекулярно-генетическом уровне в дальнейшем помогут совершенствованию прогнозирования течения заболевания и лечения больных с опухолью Клацкина. Наряду с этим изучение закономерностей течения опухолевого процесса с учетом морфомолекулярных факторов опухоли, а также выявление их корреляции с клиническими данными могут стать определяющими для составления в будущем математических моделей прогнозирования заболевания. Более того, изучение этих маркеров позволит, с одной стороны, улучшить диагностику, с другой - получить новые критерии, определяющие основные принципы холангиокарциногенеза. Решение этой задачи откроет новые пути для индивидуального подхода к лечению рака проксимальных желчных протоков, а также позволит улучшить показатели выживаемости при этом заболевании.

Значимые факторы прогноза опухоли Клацкина

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail