Первичные кистозные опухоли печени (КОП) относятся к редким заболеваниям и составляют менее 5% всех кистозных новообразований [1, 2]. Цистаденома и ее злокачественный вариант цистаденокарцинома печени впервые были описаны W. Keen и соавт. в 1892 г., а в 1977 г. патологоанатом из США K. Ishak впервые отметил, что эти заболевания могут вызвать жизнеугрожающие последствия, в связи с чем их необходимо лечить. В отечественной литературе к 2004 г. были представлены клинические наблюдения в отдаленные сроки 5 больных с цистаденомой и 2 больных с цистаденокарциномой печени [3].

Частота цистаденом составляет 1 на 10 000 - 20 000 населения, а цистаденокарцином - 1 на 10 000 000 населения [4].

Согласно единственной морфологической классификации, предложенной ВОЗ [5], КОП подразделяются следующим образом: 1) неинвазивная муцинозная кистозная опухоль с интраэпителиальной неоплазией низкой или средней степени; 2) неинвазивная муцинозная кистозная опухоль с интраэпителиальной неоплазией высокой степени; 3) муцинозная кистозная опухоль, ассоциированная с инвазивной карциномой.

В связи с редкой распространенностью этого заболевания большинство авторов приводят единичные наблюдения диагностики и лечения кистозных опухолей печени. Несмотря на возможности современных лучевых методов исследования, кистозные опухоли печени чаще всего принимают за простые кисты, при которых выполняют нерадикальное хирургическое лечение (пункционная алкоголизация, фенестрация) или проводят динамическое наблюдение, что приводит к рецидивам (в 60% наблюдениях) заболевания и малигнизации [6, 7].

В настоящее время считают, что причиной развития цистаденомы является либо аномалия развития плода в эмбриогенезе [8], либо ответ на приобретенный воспалительный процесс, который приводит к комплексному повреждению генома клетки на молекулярном уровне, что в свою очередь ведет к нарушению механизмов образования онкогенов (к примеру, k-ras), к повреждению и угнетению функции генов-супрессоров онкогенеза (к примеру, р14, р16, р53, DPC4, ppENK, CDKN2A), а также генов, отвечающих за нестабильность генетического аппарата клетки (к примеру, BRAC2) [9].

Цистаденокарциномы - злокачественно перерожденные цистаденомы. Подтверждением этого являются участки тяжелой дисплазии в стенке опухоли, выявляемые в некоторых еще неперерожденных цистаденомах [10]. В 25% наблюдений цистаденом отмечается злокачественная трансформация [11], которая может возникнуть не ранее, чем через 20 лет после обнаружения билиарной цистаденомы [12].

Анализ клинических данных указывает, что кистозные опухоли печени чаще не имеют специфических клинических проявлений [13]. Опухоль обнаруживается во время планового обследования или во время операции по поводу другого заболевания брюшной полости [14].

К сожалению, современный комплекс методов лабораторной и лучевой диагностики не позволяет точно подтвердить диагноз до операции и до проведения морфологического или иммуногистохимического исследования. Это объясняется редкой встречаемостью, отсутствием характерных клинических проявлений, схожестью инструментальной картины с другими заболеваниями печени и органов брюшной полости. С учетом склонности цистаденом к малигнизации хирургическое вмешательство является единственным радикальным методом лечения. В связи с этим мы представляем анализ результатов обследования и хирургического лечения пациентов с кистозными опухолями печени.

С мая 2000 г. по июль 2015 г. в Институте хирургии им. А.В. Вишневского находились на обследовании и лечении 46 пациентов с кистозными опухолями печени. Муцинозная кистозная опухоль выявлена у 38 (82,6%) больных, цистаденокарцинома - у 5 (10,8%), внутрипротоковая папиллярно-муцинозная опухоль (ВПМО) билиарного типа - у 3 (6,5%) больных. Хирургическое лечение проведено 42 (84%) пациентам. Четырем пациентам хирургическое лечение не проводилось вследствие распространенности опухолевого процесса на магистральные сосуды и близлежащие органы (2) или отказа больных от операции (2). Из всех пациентов, находившихся на стационарном лечении, ранее по поводу кистозных образований печени были оперированы 13 (28,2%). Резекция печени (сегментарная, субсегментарная или перицистэктомия), согласно выпискам или историям болезни, выполнялась в 4 (30,7%) наблюдениях, фенестрация кисты - в 5 (10,8%), из них в 2 наблюдениях цистаденокарциномы. Малоинвазивное дренирующее вмешательство с этапами химической аблации 95% спиртом при кистозных заболеваниях печени было произведено в 3 (20%) наблюдениях. В одном наблюдении по поводу стриктуры общего желчного протока выполнено чрескожное чреспеченочное наружновнутреннее дренирование протоков правой доли печени.

Во всех наблюдениях диагноз был подтвержден морфологическим и в ряде случаев - иммуногистохимическим исследованиями. Нами проанализированы результаты как дооперационных, так и интраоперационных клинико-лабораторных и инструментальных исследований, а также непосредственных результатов лечения этих больных. Отдаленные результаты изучены при последующем амбулаторном обследовании, включая данные клинико-инструментальных исследований (УЗИ, СКТ или МРТ органов брюшной полости). Для сравнения количественных данных использован критерий Манна-Уитни или t-критерий для зависимых и независимых выборок. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Средний возраст больных составил51,7±11,6 года (24-76 лет).Из 46 пациентов 21 (44,6%) был в возрасте 45-59 лет. Большинство составили женщины  - 45 (98%). Симптомы заболевания отсутствовали у 7 (14%) пациентов. В 7 наблюдениях клиническая картина была многообразной. Клинические проявления заболевания представлены в табл. 1.

При пальпации живот был безболезненным, гепатомегалия имела место у 28 человек. Болезненные образования пальпировали у 5 пациентов в правом подреберье и эпигастральной области. Важную роль играет прилежание опухоли к соседним органам, когда даже малый размер образования может вызвать клинические проявления. В то же время даже при диаметре опухоли до 80 мм мы не выявили клинических проявлений заболевания.

Изменения в биохимическом и клиническом анализах крови были незначимыми. У 4 (5,2%) больных выявлена желтушность кожных покровов и склер, а также приступы острого холангита. В этих наблюдениях средний уровень общего билирубина составил 41,2±22,7 мкмоль/л (26,8-79,1 мкмоль/л). Средний уровень щелочной фосфатазы у 7 человек и гамма-глутамилтранспептидазы у 18 человек составил 278±143 Ед/л (167-531 Ед/л) и 154±136 Ед/л (60-524 Ед/л) соответственно. У 39 (84,7%) пациентов наблюдалось повышение АЧТВ, у 42 (91,3%) - фибринолитической активности. Это свидетельствует о том, что в ряде наблюдений, в связи с замещением опухолью паренхимы печени, имело место угнетение функциональной активности органа, что может способствовать возникновению послеоперационных осложнений (в том числе печеночно-клеточной дисфункции).

Уровень онкомаркеров (РЭА, СА 19−9, АФП) крови оценивали у 40 (72,7%) пациентов и у большинства из них он был в пределах нормы, однако в группах цистаденокарциномы и ВПМО билиарного типа отмечено повышение уровня СА 19−9 (табл. 2).

Уровень онкомаркеров крови у пациентов с цистаденомами значимо не отличался от такового у больных цистаденокарциномами и ВПМО билиарного типа (р>0,05). Достоверной разницы в уровне онкомаркеров между группами цистаденокарцином и ВПМО не было (р>0,05).

На основании результатов проведенного 45 пациентам УЗИ брюшной полости с допплерографией у 37 (82,2%) из них мы выявили наличие артериального кровотока во внутренних перегородках опухоли, у 27 (60%) - включения ткани, в виде солидного компонента, дочерних кист и/или кальцинатов (рис. 1). У 1 (2,2%) пациента эхокартина опухоли напоминала простые кисты печени или эхинококк. У 34 (80%) пациентов нами отмечено прилежание опухоли к печеночным венам, гепатодуоденальной связке или нижней полой вене с нарушением линейной скорости кровотока.

Диагностически значимыми показателями мы считали выявление кровотока в перегородках и включения ткани, потому что это указывало на принадлежность заболевания к цистаденоме, при этом в случае простых кист даже при наличии перегородок кровоток в них не выявлялся. Чувствительность исследования составила 91,1%, специфичность - 75%, общая точность - 89,7%.

В случае выявления многокамерного кистозного образования при скрининговых исследованиях мы рекомендуем выполнение СКТ органов брюшной полости с внутривенным болюсным контрастированием (мы выполнили это исследование в 44 наблюдениях). Цель исследования - определение содержимого кистозной опухоли (исключение пристеночных разрастаний в полости опухоли), а также исключение отдаленного метастазирования при подозрении на злокачественную трансформацию. По результатам исследования мы отметили наличие внутренних перегородок с кровотоком у 37 (84%) пациентов (рис. 2), единичные кальцинаты в стенке опухоли у 16 (36,3%) человек, при этом образования всегда были инкапсулированы.

Наиболее важным при этом методе исследования считаем выявление признаков злокачественного процесса, таких как наличие в просвете опухоли солидного компонента, который мы обнаружили у 3 (6,8%) пациентов, и дочерних кист, которые отмечены у 5 (11,3%) пациентов.

Признаков отдаленного метастазирования в случаях цистаденокарциномы и ВПМО билиарного типа не выявлено. У 2 больных с цистаденомой диагностированы кальцинаты в легких и лимфаденопатия в гепатодуоденальной связке, у 3 больных с цистаденокарциномой - лимфаденопатия в забрюшинном пространстве, гепатодуоденальной связке и прорастание в левый купол диафрагмы и правый надпочечник. В одном наблюдении ВПМО обнаружены множественные пристеночные разрастания тканей в полости опухоли. При внутривенном контрастировании образования у всех пациентов внутренние перегородки интенсивно накапливали контрастный препарат в артериальную фазу. При выявлении пристеночных разрастаний, выраженного солидного компонента и дочерних кист в полости опухоли мы расценивали заболевание как цистаденокарциному или ВПМО. Чувствительность СКТ брюшной полости составила 93,1%, специфичность - 80%, общая точность - 91,6%.

С целью оценки характера содержимого кистозной опухоли, в также исключения связи с желчными протоками и билиарной гипертензии проксимальнее опухоли у 28 пациентов мы выполняли МРТ органов брюшной полости с МР-холангиографией. Анализ результатов исследования у 24 (85,7%) пациентов показал наличие внутренних перегородок в просвете кистозного образования (рис. 3), у 3 (10,7%) структура образования содержала множественные кистозные полости (повышенный МР-сигнал в Т2), у 4 (14,2%) пациентов имелись кровоизлияния (участки пониженного МР-сигнала в Т1).

По нашим данным, на малигнизацию опухоли или первичный рак указывали включения парамагнитного компонента (муцин, продукты распада гемоглобина, белковые и жировые включения) по внутреннему контуру опухоли в различных отделах, которые были обнаружены у 3 (10,7%) пациентов, а также выраженный солидный компонент, неравномерно накапливавший контрастный препарат у 4 (14,2%) больных.

У всех пациентов достоверной связи кистозных опухолей с протоковой системой печени не выявлено. Расширение желчных протоков проксимальнее кистозной опухоли (масс-эффект) имелось у 11 (39,2%) пациентов.

Чувствительность этого метода исследования составила 96,4%, специфичность - 83,3%, общая точность - 84,2%.

С учетом высокого риска малигнизации опухоли хирургическое вмешательство является единственным радикальным методом лечения, который мы использовали в 42 (84%) наблюдениях. Объем проведенных вмешательств представлен в табл. 3. Показаниями к хирургическому лечению мы считали наличие многокамерного кистозного образования печени с внутренними перегородками и включениями ткани в полости опухоли.

Основными вмешательствами были большие резекции печени, включавшие гемигепатэктомию, и малые резекции, представленные атипичными или анатомическими резекциями печени. Реже выполняли субтотальную перицистэктомию или цистэктомию. В одном наблюдении при локализации цистаденомы в I сегменте печени была выполнена криодеструкция опухоли, в связи с распространением опухоли на стенку нижней полой вены и гепатодуоденальную связку. В 2 наблюдениях операции проводились лапароскопическим способом, у 3 пациентов применялись робот-ассистированные хирургические вмешательства.

Главными условиями, определявшими объем резекции, были достижение радикальности операции и профилактика оставления участка стенки опухоли. Интраоперационная кровопотеря составила 631,4±607,6 мл (50-2500 мл).

Макроскопически опухоль была представлена образованием шаровидной формы с бугристой поверхностью, на которой определялось множество сосудистых структур упругоэластичной консистенции темно-коричневого или белесовато-розового цвета (рис. 4). Все кистозные опухоли являлись многокамерными, отделенными друг от друга внутренними перегородками. Средний размер образований составил 129,0±89,3 мм (50-500 мм).

Опухоль локализовалась преимущественно в левой доле печени у 22 (52,3%) пациентов: у 13 - в IV сегменте, у 4 - во II, III сегментах, у 3 - в III, IV сегментах и у 2 больных опухоль занимала всю долю печени. В правой доле печени опухоль обнаружена у 8 (19%) человек: у 4 больных в V, VI сегментах, у 2 пациентов опухоль занимала всю долю печени, у 1 располагалась в VI, VIII сегментах и у 1 - в VII, VIII сегментах печени. У 10 (23,8%) человек опухоль была расположена в обеих долях печени. В 3 наблюдениях опухоль локализовалась в I сегменте печени.

Внутренние полости были гладкие и заполнены муциноподобной жидкостью. Средний объем жидкости составил 4936,5±1950,3 мл (5-7500 мл). Гнойное содержимое было обнаружено в 4 наблюдениях. Множественные полиповидные массы, включения ткани и папиллярные разрастания выявлены у 4 пациентов.

Интраоперационное ультразвуковое исследование, целью которого было маркирование печеночных вен, а также профилактика оставления резидуального участка опухоли, выполнялось 9 (21,4%) больным.

В 33 (78,5%) наблюдениях проводилось срочное интраоперационное морфологическое исследование стенки кистозной опухоли. В 24 наблюдениях диагноз цистаденомы и цистаденокарциномы был подтвержден, при этом у 9 больных морфологическая картина соответствовала простой кисте печени.

Нами оценивался уровень онкомаркеров содержимого кистозных опухолей (табл. 4).

Уровень онкомаркеров в содержимом цистаденом значимо не отличался от такового в содержимом цистаденокарцином (р>0,05).

При плановом гистологическом исследовании удаленных препаратов из 42 оперированных пациентов у 36 подтвердился диагноз муцинозной кистозной опухоли с различной степенью дисплазии эпителия (рис. 5, а,). У 5 пациентов выявлена цистаденокарцинома (см. рис. 5, б), у 3 - ВПМО билиарного типа с высокой и средней степенью дисплазии эпителия.

При муцинозных кистозных образованиях печени овариоподобная строма была выявлена во всех наблюдениях, при цистаденокарциномах - только в половине. Это может свидетельствовать о том, что наличие овариоподобной стромы является благоприятным фактором в дальнейшем прогнозе заболевания, поскольку риск малигнизации в половину меньше.

При анализе эпителиальной выстилки кистозных опухолей отмечено, что при дисплазии высокой или средней степени наиболее вероятен инвазивный вариант муцинозной кистозной опухоли или ВПМО билиарного типа (табл. 5).

Кишечной метаплазии выстилающего эпителия кистозной опухоли ни у одного пациента выявлено не было.

Иммуногистохимическое исследование проведено у 22 (44,8%) пациентов (у 16 была цистаденома, у 3 - цистаденокарцинома, у 3 - ВПМО). При высокой экспрессии антител CK7, СK19, MUC1, S100p, СDХ2, p53 подтверждался диагноз цистаденокарциномы и ВПМО билиарного типа. При цистаденоме была отмечена умеренная экспрессия антител ER, PR и р53 стромальным компонентом, а CK7, СK19, CDX2, MUC1, S100p - эпителием (табл. 6).

Уровень экспрессии антител стромой и эпителием при цистаденоме значимо не отличался от такового при цистаденокарциноме и ВПМО билиарного типа (р>0,05). Достоверной разницы в уровне экспрессии антител стромой и эпителием между группами цистаденокарцином и ВПМО не было (р>0,05).

При исследовании экспрессии Ki67 (клон SP6) отмечена наибольшая экспрессия опухолевым эпителием в случае цистаденокарциномы (26%), а при кистозном варианте ВПМО - эпителием, выстилающим внутреннюю поверхность образования (29%). При муцинозной опухоли с низкой или средней степенью дисплазии его выработка эпителиальным компонентом составила 19%.

При оценке отдаленных результатов у 5 (11%) больных отмечен рецидив заболевания: у 3 больных с цистаденомой повторно проявилась кистозная опухоль в области резекции через 4, 8 и 9 мес, у 1  пациентки с цистаденокарциномой через 5 мес выявлен продолженный рост в области резекции и в 1 наблюдении ВПМО через 2 мес также диагностирован продолженный рост в области ворот печени.

В одном наблюдении (рецидив через 4 мес) выполнена повторная резекция печени через 11 мес, вследствие тенденции к росту образования. В остальных наблюдениях при рецидиве образования проводится динамическое наблюдение. В случае тенденции к росту опухоли и возможности ее полного удаления пациентам будет предложено повторное хирургическое лечение.

В настоящее время кистозные заболевания печени встречаются довольно редко. Патогенез кистозных опухолей печени до настоящего времени окончательно неясен и основывается на множественных теориях. Несмотря на достаточную осведомленность ведущих мировых специалистов об этой группе заболеваний, нельзя с уверенностью говорить о происхождении цистаденом из простых билиарных кист печени или в результате их малигнизации. Злокачественная трансформация является самым грозным осложнением муцинозной цистаденомы (по нашим данным, в 17,3% наблюдений), так как может возникать в отдельных очагах и часто обнаруживается только после хирургического удаления опухоли. Существуют достаточно серьезные предпосылки злокачественной трансформации цистаденомы у пациентов, перенесших паллиативные операции (нерадикальная резекция печени, фенестрации, пункция кист и др.). В связи с этим вопрос этиологии и злокачественной трансформации на сегодняшний день остается актуальным.

Несмотря на многочисленные работы, посвященные изучению критериев, определяющих кистозные опухоли печени, в настоящее время происходит множество ошибок при их диагностике и лечении. Это обусловлено отсутствием специфических симптомов заболевания и каких-либо отклонений в лабораторных показателях крови. Появление клинических симптомов при опухоли чаще говорит о возникновении осложнений.

Вместе с тем результаты оценки онкомаркеров плазмы крови указывают, что при повышении уровня СА 19−9 в 12% наблюдений следует предполагать цистаденому и не исключать злокачественный процесс в 7% наблюдений.

Анализируя результаты скрининговых исследований, таких как УЗИ брюшной полости, специалисты в различных областях медицины в связи с редкой встречаемостью заболевания принимают кистозную опухоль за простую кисту (согласно нашим данным, в 2,3% наблюдений) и направляют пациентов на миниинвазивное лечение (фенестрация или пункционная химическая аблация) или проводится динамическое наблюдение до появления различных осложнений. При этом дополнительное обследование в объеме СКТ и/или МРТ органов брюшной полости с целью дифференциальной диагностики опухолевых заболеваний печени не проводится. Это обусловлено отсутствием единого алгоритма диагностики при выявлении кистозного образования печени. Впоследствии это неадекватное и нерадикальное хирургическое лечение (которое было проведено ранее 13 пациентам в различных клиниках) заканчивается озлокачествлением цистаденомы в 15,3% либо рецидивом заболевания в 84% наблюдений.

При обнаружении кистозного образования печени необходимо проводить весь комплекс клинико-лабораторной и инструментальной диагностики с целью исключения опухолевого процесса. Согласно нашему исследованию, повышенный уровень онкомаркеров РЭА и СА 19−9 в опухолевой жидкости в 100% наблюдений позволяет говорить о кистозной опухоли, однако мы не отметили статистической достоверности полученных данных (р>0,05). Это обусловлено малым числом пациентов вследствие редкой встречаемости кистозных опухолей печени.

При подозрении на кистозную опухоль хирургическое лечение - единственный радикальный метод лечения. При этом необходимо выполнять интраоперационное УЗИ и срочное интраоперационное морфологическое исследование стенки (или солидного компонента) кистозной опухоли. Оптимальным объемом операции может быть анатомическая резекция печени. Если радикальное удаление опухоли невозможно (из-за распространения опухолевого процесса на магистральные сосуды и другие органы), рекомендуется выполнить резекцию опухоли с оставлением стенки кисты, предварительно обработав полость 96% этанолом и применив биполярную или аргоноплазменную электрокоагуляцию.

С учетом высокой информированности морфологов о цистаденомах и цистаденокарциномах, а также о возможностях современных методов иммуногистохимической диагностики вопрос о роли различных биомолекулярных факторов и их влиянии на отдаленные результаты лечения достаточно актуален. При ретроспективном пересмотре препаратов нами выявлено, что ошибка в морфологической диагностике составила 7%.

Анализ данных иммуногистохимических исследований подтверждает, что роль биомолекулярных маркеров очень важна для окончательной постановки диагноза. При выявлении экспрессии маркеров CK7, СK19, MUC1, S100p, СDХ2, p53, Ki67 опухолевым эпителием мы утверждаем, что опухоль в 33% наблюдений является цистаденокарциномой. Еще одним признаком злокачественного процесса мы считаем показатель выделения Ki67 более 26% эпителием, выстилающим внутреннюю поверхность кистозного образования. При отсутствии экспрессии какого-либо маркера стромальным компонентом мы предполагаем наличие папиллярного рака в 13,6% наблюдений.

При отсутствии овариоподобной стромы мы в 50% наблюдений можем предполагать цистаденокарциному или папиллярную опухоль. При выявлении дисплазии эпителия низкой степени злокачественный процесс исключается. На основании этих данных вопрос о совершенствовании алгоритма дифференциальной диагностики кистозных опухолей печени с учетом результатов иммуногистохимических исследований в настоящее время не ставится под сомнение.

Вследствие медленного прогрессирования кистозных опухолей печени прогноз при адекватном объеме резекции печени благоприятный. В случае цистаденокарциномы наилучшая выживаемость может быть достигнута при отсутствии отдаленных метастазов на момент выявления опухоли и проведения хирургического лечения.

Таким образом, несмотря на многочисленные клинические наблюдения, при дифференциальной диагностике кистозных опухолей печени даже в специализированных центрах встречаются значительные трудности. С целью наиболее точного подтверждения диагноза на периоперационном этапе необходимо применять единый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий.

При выявлении у женщин солитарного кистозного образования в IV сегменте печени с большей долей вероятности следует предполагать кистозную опухоль. При подозрении на нее или при подтверждении диагноза необходимо выполнять анатомическую резекцию печени с полным удалением опухоли для предупреждения рецидива заболевания.