Введение
Повышение эффективности лечения больных в критическом состоянии (КС) в течение последнего десятилетия способствовало снижению показателей летальности в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в большинстве стран. Исторически сложилось, что врачи анестезиологи-реаниматологи пристальное внимание уделяли нарушениям функционирования сердечно-сосудистой системы, легких, почек и печени как основным причинам смерти пациентов ОРИТ. При этом церебральная дисфункция зачастую отходила на второй план [44], однако в настоящий момент многие клиницисты проявляют повышенный интерес к острым нарушениям сознания у больных в КС, что нередко является признаком ухудшения соматического статуса и/или развития полиорганной недостаточности [3].
Делирий — распространенное проявление мозговой дисфункции у пациентов в КС и, как правило, ассоциируется с осложнением течения основного заболевания. После перенесенного делирия часто снижается качество жизни как в раннем, так и в отдаленном периоде. Это связано с трудностями в социальной адаптации и остаточными когнитивными расстройствами [4, 30].
Определение и терминология. Согласно определению Американской психиатрической ассоциации, делирий — острый обратимый психический синдром с нарушением сознания, внимания и когнитивной функции, повышенной или пониженной психомоторной активностью и изменением цикла бодрствование—сон [7]. Для описания этого синдрома когнитивных нарушений у больных в КС используют различные термины, в том числе «реанимационный психоз», «острая церебральная недостаточность», «септическая энцефалопатия» и т. д. [1, 33, 44]. Такая терминологическая путаница зачастую осложняет трактовку состояния пациентов и их лечение. Однако в последнее время большинство клиницистов для описания синдрома церебральной недостаточности у больных в КС стали использовать термин «делирий».
Распространенность и подтипы. В ОРИТ делирий диагностируется у 20—80% больных. Вариабельность данных литературы объясняется различиями как в тяжести состояния обследованных пациентов, так и в используемых диагностических подходах [9, 14, 17, 45, 62]. Несмотря на высокие показатели распространенности, в ОРИТ делирий часто проходит незамеченным клиницистами, так как его симптомы ошибочно приписывают деменции или депрессии [17, 18]. Большинство врачей считают, что для делирия характерно психомоторное возбуждение, однако это не совсем так. Делирий делят на подтипы в зависимости от поведения пациента. При гипоактивном «тихом» делирии больные вялы, адинамичны, замкнуты. Такой подтип делирия больше характерен для пожилых больных и в 70% наблюдений остается нераспознанным. Гиперактивный делирий сопровождается ажитацией, беспокойством и эмоциональной лабильностью [18, 46]. По данным J. Peterson и соавт., в ОРИТ у 1,6% больных был диагностирован гиперактивный делирий, у 43,5% — гипоактивный, у 54,1% — смешанный [58]. У реанимационных больных подтип делирия не влиял на прогноз [50].
Интересная точка зрения на церебральную дисфункцию у больных в КС представлена S. Ouimet и соавт. [52]. Они обследовали 600 пациентов ОРИТ с симптомами делирия и разделили их по категориям в зависимости от количества присутствующих симптомов. Пациентов без симптомов церебральной дисфункции относили в группу без делирия, пациентов с четырьмя и более симптомами включали в группу клинического делирия, при наличии от одного до трех симптомов диагностировали субсиндромный делирий. На основании полученных данных авторы сделали вывод, что субклинический делирий является промежуточным состоянием. Аналогичные результаты были получены при обследовании пациентов нереанимационного профиля, у которых также выявили состояние, отличающееся от клинического делирия и нормального психического статуса.
Прогностическая значимость. Развитие делирия у больных в КС, находящихся в ОРИТ, рассматривается как осложнение и увеличивает длительность их пребывания в стационаре, летальность и стоимость лечения [37, 47, 52]. На основании анализа историй болезни и отдаленных результатов лечения 275 пациентов, находившихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в ОРИТ, было показано, что делирий ассоциировался с трехкратным возрастанием риска летального исхода в течение 6 мес, после выписки из стационара [17]. Связь между делирием, возникшим в ОРИТ, и увеличением смертности была подтверждена и в других когортных исследованиях [37, 52].
Делирий может быть предиктором длительных когнитивных нарушений. Анализ 9 проспективных исследований, в которые суммарно были включены 1900 пациентов из нереанимационных отделений, показал, что развитие делирия сопровождалось возникновением когнитивных нарушений длительностью от 1 до 3 лет после выписки из стационара [30]. Взаимосвязь между делирием в ОРИТ и долгосрочными когнитивными нарушениями сомнений не вызывает. У 98 пациентов ОРИТ, находящихся на ИВЛ, развитие делирия было ассоциировано с риском когнитивных нарушений в 3-месячный период после выписки [31].
Патофизиология делирия. Патофизиологическая составляющая делирия включает нейротрансмиттерный дисбаланс, воспалительную реакцию, нарушение окислительного метаболизма и изменение спектра аминокислот. Однако надо признать, что большинство положений патофизиологии делирия находится в стадии осмысления и точные механизмы формирования церебральной дисфункции до конца не изучены.
Согласно одной из гипотез, делирий рассматривается как психофизиологическое проявление дисбаланса в синтезе, действии и инактивации нейротрансмиттеров, которые обычно контролируют когнитивные функции, поведение и настроение [21, 64]. В патофизиологию делирия вовлечены расстройства нескольких нейротрансмиттерных систем, но самое большое внимание уделяется дофамину и ацетилхолину. Эти нейротрансмиттеры дают противоположные эффекты: допамин увеличивает, а ацетилхолин уменьшает возбудимость нейронов. Дисбаланс одного или обоих нейротрансмиттеров приводит к непредсказуемости передачи нервного импульса. Установлено, что для делирия характерны избыток дофамина и/или снижение содержания ацетилхолина [21, 23]. Полагают, что острые состояния сами по себе могут ассоциироваться с выработкой эндогенных антихолинергических субстанций. Было показано, что у 8 из 10 пожилых пациентов в сыворотке крови определялись антихолинергические компоненты. Характеристика этих веществ поможет углубить наше понимание делирия и выработать более эффективную стратегию борьбы с ним [24]. Высказывается мнение, что и другие нейромедиаторы играют определенную роль в патогенезе делирия, в том числе γ-аминомасляная кислота, серотонин, эндорфины и глутамат [64].
Воспалению отводят ведущую роль в формировании органной дисфункции при КС [43]. Изменения, вызванные эндотоксином и цитокинами на фоне воспалительной реакции, вероятно, способствуют развитию делирия у пациентов в ОРИТ. Медиаторы, продуцируемые в процессе воспаления (например, фактор некроза опухоли α, ИЛ-1 и другие цитокины и хемокины), инициируют каскад реакций, приводящих к повреждению эндотелия, образованию тромбина и микрососудистых тромбозов [67]. В исследованиях на животных установили, что эти медиаторы проникают через гематоэнцефалический барьер на фоне повышенной проницаемости сосудов головного мозга. Одновременно наблюдали изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) [26, 53].
Воспаление может спровоцировать дисфункцию мозга, уменьшая мозговое кровообращение через формирование микроагрегатов фибрина, тромбоцитов, нейтрофилов и эритроцитов в микрососудах коры головного мозга посредством активации α
Первоначальные гипотезы, которые остаются актуальными, пытались объяснить делирий как поведенческие проявления «… широкого сокращения церебрального окислительного метаболизма, что приводит к дисбалансу нейропередачи» [38]. В классических исследованиях было показано, что делирий ассоциируется с диффузным изменением на ЭЭГ, что, как полагают, является следствием снижения метаболизма мозга [20]. Таким образом, было выдвинуто положение, что делирий является результатом «церебральной недостаточности» (глобальной церебральной недостаточности окислительного метаболизма) — фактора, который, как известно, играет важную роль в патогенезе полиорганной недостаточности в КС [22]. Принято считать, что скрытые повреждения мозга развиваются под влиянием локальной гипоксии, гипоперфузии, цитокинопосредованного воспаления, микрососудистых тромбозов — именно тех факторов, при которых и формируется полиорганная недостаточность у пациентов в КС [51].
Уровень нейротрансмиттеров и их функция могут зависеть от плазменной концентрации различных аминокислот. На основании этого было высказано предположение, что изменение уровня больших нейтральных аминокислот способствует развитию делирия [65]. Известно, что поступление больших нейтральных аминокислот в мозг регулируется Na-независимым большим транспортером 1 (lat l) [68]. Триптофан — незаменимая аминокислота и предшественник серотонина — конкурирует с несколькими большими нейтральными аминокислотами (например, с тирозином, фенилаланином, валином, лейцином и изолейцином) при транспорте через гематоэнцефалический барьер посредством lat l. Фенилаланин также конкурирует с большими нейтральными аминокислотами при транспорте через гематоэнцефалический барьер. Увеличение поглощения мозгом триптофана и фенилаланина по сравнению с другими крупными нейтральными аминокислотами приводит к повышению уровня дофамина и норадреналина — нейротрансмиттеров, которые вовлечены в патогенез делирия [38]. У 97 пациентов ОРИТ, находящихся на ИВЛ, оценили риск развития делирия в зависимости от отношения плазменных концентраций триптофана, фенилаланина и тирозина к общему уровню больших нейтральных аминокислот. При этом обнаружили, что риск развития делирия повышался при очень высоком или очень низком уровне триптофана и тирозина по отношению к общему содержанию больших нейтральных кислот. В связи с этим авторы сделали вывод, что колебание уровня аминокислот в плазме играет важную роль в развитии делирия у пациентов ОРИТ [57].
Факторы риска. Принято выделять модифицируемые и немодифицируемые факторы риска развития делирия [28]. Немодифицируемые факторы присутствуют у пациента до его поступления в стационар и на них невозможно повлиять. В процессе развития болезни присоединяются модифицируемые факторы риска, связанные как с самим заболеванием, так и с проводимой терапией [21, 25]. В табл. 1 представлены основные факторы риска возникновения делирия.
Генетическая предрасположенность к разви-тию делирия нашла фактическое подтверждение. У 53 больных, находящихся на ИВЛ, проанализировали связь между генотипом аполипопротеина Е (АроЕ) и продолжительностью делирия. Установили, что у больных с полиморфизмом АроЕ4 (фактор риска болезни Альцгеймера) длительность делирия была в 2 раза больше, чем у пациентов с обычным генотипом [19]. Механизм удлинения делирия объясняется изменением проницаемости гематоэнцефалического барьера при полиморфизме АроЕ4 (накопление белка циклофилина А) и поступлением в мозговую ткань токсичных веществ в больших концентрациях.
Другие факторы, которые связаны с делирием в ОРИТ, включают пожилой возраст, исходные когнитивные нарушения, снижение слуха, водно-электролитные нарушения, острые инфекции, заболевания дыхательных путей, ацидоз, анемию, артериальную гипотонию, иммобилизацию пациента и т. д. [5, 28, 45, 54].
Пациенты в КС, как правило, имеют несколько факторов, которые могут провоцировать развитие делирия. Установлено, что на больного в ОРИТ в среднем приходится 11 факторов риска. Однако наиболее часто встречаются два фактора — назначение психотропных препаратов (наркотические анальгетики и седативные препараты) и лишение сна вследствие режима ОРИТ. Оба фактора относятся к потенциально модифицируемым [15].
Большинство врачей рутинно назначают седативные и анальгетические препараты пациентам на ИВЛ для обезболивания и снижения уровня тревожности [32]. Однако эти лекарственные средства дают ряд побочных эффектов. Установлено, что при непрерывной внутривенной седации увеличивается длительность ИВЛ по сравнению с болюсной [35].
В настоящее время описана взаимосвязь между назначением опиатных анальгетиков и седативных препаратов и возникновением делирия. В исследовании, проведенном в ОРИТ смешанного профиля (хирургического и терапевтического), было установлено, что в многофакторной модели развития делирия морфин является самым сильным предиктором [14]. Однако есть и противоположные результаты. S. Ouimet и соавт. обнаружили, что среднесуточные дозы опиоидов в ОРИТ были выше у больных без делирия [52]. В другом исследовании было показано, что пациенты, получавшие опиоидные анальгетики (доза, эквивалентная более 10 мг/сут морфина сульфата парентерально), были менее склонны к развитию делирия, чем пациенты, которым назначали анальгетики в меньшей дозе. Применение меперидина было исключением, так как при этом риск делирия больше по сравнению с таковыми при использовании опиоидов [49]. Авторы делают вывод о важности разумного использования психоактивных препаратов с акцентом на адекватность аналгезии.
E. Marcantonio и соавт. [41] доказали, что у пациентов, получавших бензодиазепины, чаще развивается послеоперационный делирий, чем у тех, кому бензодиазепины не назначали. Ha основе использования регрессионной модели было установлено, что назначение лоразепама является независимым фактором развития делирия. Вероятность возникновения делирия коррелировала с дозой назначенного лоразепама в предыдущие 24 ч. Риск возрастал даже при назначении низких доз лоразепама и выходил на плато приблизительно при 20 мг/день [54]. Мидазолам, как было показано в другом исследовании, у пациентов ОРИТ с травмами и после хирургического лечения также увеличивает вероятность развития делирия [56]. В последних рекомендациях по лечению сепсиса подчеркивается важность минимизации седации у больных ОРИТ и необходимость достижения целевых значений при использовании гипнотических средств [13].
Связь между нарушениями сна и делирием в ОРИТ до конца не изучена, однако установлено, что лишение сна ухудшает познавательные способности больных [61]. Пациенты ОРИТ в среднем спят около 2 ч в сутки и менее 6% их сна приходится на фазу REM (random eve movement) [8]. При использовании полисомнографии у больных, находящихся на ИВЛ, было доказано, что у них сон был сильно нарушен, а у большинства отсутствовал совсем. Такое состояние может негативно влиять на синтез белка, клеточный и гуморальный иммунитет, расход энергии и в конечном итоге вносит свой вклад в развитие органной дисфункции и делирия [12].
При делирии всегда наблюдаются нарушения сна. Что является причиной, а что следствием в этой ситуации, не выяснено. Сон и бодрствование сменяются с циркадной периодичностью. Эти процессы регулируются ретикулярной формацией, ядрами гипоталамуса и базальными отделами лобных долей. При повреждении этих структур всегда развивается делирий [3].
Диагностика делирия в ОРИТ. Для диагностики делирия врачи-непсихиатры чаще всего используют специальный контрольный лист Intensive Care Delirium Screening Checklist (ICDSC) и метод оценки спутанности сознания в ОРИТ — Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) [9, 15]. Применение таких подходов позволяет быстро и надежно диагностировать делирий даже у пациентов, находящихся на ИВЛ. Имеются рекомендации рутинно обследовать всех пациентов ОРИТ на наличие делирия [32]. У 93 пациентов, находящихся в ОРИТ, для диагностики делирия применили ICDSC, данные которого сравнили с эталонным методом — консультацией психиатра. При использовании ICDSC оценка состояния варьировала от 0 до 8 баллов; при этом оценка в 4 балла имела чувствительность 99% и специфичность 64% для выявления делирия. Таким образом, в силу очень высокой чувствительности авторы рекомендуют применять ICDSC как инструмент скрининга для диагностики делирия в ОРИТ [9]. Использование ICDSC предусматривает исключение из оценки больных в коматозном состоянии, так как у них делирий не диагностируется. В дальнейшем изменение сознания оценивается по 8 пунктам; если пациент набирает 4 или больше, то диагностируется делирий (табл. 2).
Метод CAM-ICU разработан для применения у пациентов, находящихся на ИВЛ [15, 27]. Была доказана его высокая чувствительность (от 93 до 100%) и специфичность (от 93 до 100%) при диагностике делирия [15, 37].
Диагностика делирия по CAM-ICU подразумевает два этапа (табл. 3). На первом этапе оценивается уровень сознания с помощью Ричмондской шкалы возбуждения — седации (Richmond Agitation-Sedation Scale — RASS) [16, 60]. На основании RASS исключаются больные в коматозном состоянии. Пациенты должны иметь по RASS от +4 до –3. При оценке 0 диагноз делирия возможен лишь при нарушениях сознания в предшествующие 24 ч. Важна возможность диагностики делирия и при умеренной седации. Второй этап включает оценку состояния сознания по 4 признакам: острота возникших нарушений психического статуса, степень нарушения внимания, дезорганизация мышления и изменение уровня сознания. Диагноз делирия устанавливается при комбинации 3 признаков, причем первый и второй являются обязательными.
Профилактика и лечение. В одном из первых исследований профилактической направленности был применен мультикомпонентный протокол для минимизации факторов риска делирия. Были обследованы 852 пожилых больных, у которых изучали эффективность протокола по сравнению с обычной терапией [29]. Профилактические мероприятия включали нефармакологическую нормализацию сна, раннюю активизацию, физические упражнения, укорочение периода вынужденной иммобилизации, своевременное удаление катетеров и устранение физических ограничений, использование очков, увеличительных линз и слуховых аппаратов. Обязательным условием включения в исследование являлись ранние мероприятия по регидратации и устранению явлений гиповолемии. Применение такого подхода позволило значительно снизить частоту возникновения делирия (15% в группе традиционного лечения и 9,9% в группе мультикомпонентного протокола). Эти результаты были подтверждены в рандомизированных исследованиях эффективности многокомпонентных программ для профилактики послеоперационного делирия и делирия у гериатрических больных [39, 42].
Таким образом, профилактические мероприятия должны быть направлены на факторы риска, наиболее часто встречающиеся в ОРИТ, в том числе на коррекцию водно-электролитных нарушений, контроль инфекции и устранение болевого синдрома. Особенно подчеркивается, что адекватное обезболивание снижает риск развития делирия [49]. Кроме того, необходимо избегать эпизодов избыточной седации. При использовании протоколов седации на основании шкал возбуждения/седации преимущества имеет интермиттирующее назначение препаратов по сравнению с постоянной инфузией [11, 35]. Высказывается мнение, что ежедневное прерывание введения седативных препаратов улучшает клинические результаты [36].
Назначение фармакологических средств для профилактики и лечения делирия подразумевает, что описанные выше многокомпонентные схемы внедрены в ОРИТ. Используя фармакологические средства для профилактики и лечения делирия, клиницисты должны учитывать тот факт, что любой препарат, воздействующий на психику, может давать неблагоприятные психоактивные эффекты, как это ни парадоксально, усугубляя делирий или вызывая чрезмерную седацию у части больных. В связи с этим все психотропные препараты больным в КС следует назначать рационально: в наименьшей эффективной дозе, на короткое время и лишь по необходимости.
В рекомендациях Американской психиатрической ассоциации препаратом выбора для лечения делирия считается галоперидол [6]. Он является типичным нейролептиком, блокирующим дофаминовые D
У пациентов, получающих галоперидол, необходимо контролировать возникновение побочных эффектов: гипотонии, экстрапирамидных нарушений, ларингоспазма, злокачественной гипертермии, колебания содержания глюкозы, а также антихолинергических нарушений. Возникновение трепетания/мерцания желудочков является угрожающим жизни, особенно часто оно регистрируется у пациентов с удлинением интервала QT [25].
В ряде исследований было показано, что назначение нейролептиков приводит к увеличению летальных исходов у пожилых больных [59, 66]. Однако обследованные пациенты не были госпитализированы в ОРИТ. Вместе с тем имеются данные, свидетельствующие об увеличении числа смертельных исходов у больных ОРИТ при назначении нейролептиков. Так, по данным E. Milbrandt и соавт. [48], которые обследовали 989 больных, находящихся в ОРИТ на ИВЛ, назначение галоперидола приводило к увеличению внутрибольничной летальности.
В последнее время появились публикации, посвященные использованию у больных в КС с целью седации агониста α
В рандомизированном исследовании, проведенном после кардиохирургических операций, было отмечено значительное уменьшение случаев делирия у больных при седации дексмедетомидином (8%) по сравнению с группой, в которой для седации использовался пропофол или мидазолам (50%) [40]. Подтверждение эффективности дексмедетомидина было получено и в другом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании. Назначение дексмедетомидина больным ОРИТ приводило к уменьшению длительности делирия по сравнению с таковой у пациентов, получавших лоразепам [55].
Мы исследовали эффективность дексмедетомидина по сравнению с галоперидолом у 51 больного с послеоперационным делирием. Установили, что дексмедетомидин не уступает галоперидолу в отношении поддержания целевого уровня седации. Использование дексмедетомидина способствовало уменьшению длительности делирия и сроков пребывания в ОРИТ. Немаловажно, что в условиях седации дексмедетомидином достигается лучшее взаимодействие персонала с пациентом. Это является существенным преимуществом, так как позволяет более объективно оценить качество обезболивания и диагностировать потенциальные послеоперационные осложнения [2].
Таким образом, делирий — это проявление острой мозговой дисфункции у больных в критическом состоянии. Развитие делирия ухудшает результаты лечения основного заболевания и увеличивает сроки пребывания пациентов в ОРИТ, способствует сохранению когнитивной дисфункции после выписки больного из стационара. Стратегия повышения эффективности лечения делирия включает как многокомпонентные профилактические мероприятия, так и фармакотерапию. Использование дексмедетомидина позволяет оптимизировать результаты терапии при делирии у больных ОРИТ. Важны настороженность врачей анестезиологов-реаниматологов в отношении факторов риска возникновения делирия, а также использование скрининговых шкал для его своевременного распознавания.