Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Баринов Э.Ф.

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Украина

Кондратенко П.Г.

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Украина

Сулаева О.Н.

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Украина

Жариков С.О.

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Украина

Раденко Е.Е.

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Украина

Твердохлеб Т.А.

Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Украина

Влияние антисекреторной терапии на заживление язв желудка и двенадцатиперстной кишки после острого кровотечения

Авторы:

Баринов Э.Ф., Кондратенко П.Г., Сулаева О.Н., Жариков С.О., Раденко Е.Е., Твердохлеб Т.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014;(3): 15‑19

Просмотров: 204

Загрузок: 3

Как цитировать:

Баринов Э.Ф., Кондратенко П.Г., Сулаева О.Н., Жариков С.О., Раденко Е.Е., Твердохлеб Т.А. Влияние антисекреторной терапии на заживление язв желудка и двенадцатиперстной кишки после острого кровотечения. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2014;(3):15‑19.
Barinov F, Kondratenko PG, Sulaeva ON, Zharikov SO, Radenko EE, Tverdokhleb TA. The impact of antisecretory therapy on gastroduodenal ulcers healing after acute bleeding. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2014;(3):15‑19. (In Russ.).

?>

Введение

Острые гастродуоденальные кровотечения являются одной из причин госпитализации больных и летальности [2, 5]. Анализ факторов риска развития первичных и повторных кровотечений на основании клинико-демографических, инструментальных и лабораторных показателей позволил разработать ряд балльных систем, среди которых общепризнанной считается шкала Rockall [1, 15]. Одним из наиболее значимых индикаторов данной шкалы как в оригинале, так и в предлагаемых модификациях является состояние гемостаза, которое оценивают при эндоскопическом исследовании в соответствии с классификацией Forrest [5]. Данный подход позволяет выделить больных с высоким риском повторного кровотечения - с активным кровотечением или признаками нестабильного гемостаза [2, 10]. Как известно, одним из факторов, влияющих на эффективность гемостаза, является рН среды желудка. Соляная кислота, как и пепсин, может влиять на систему коагуляции плазмы крови, полимеризацию фибрина и агрегацию тромбоцитов [7]. Данный факт послужил основанием для включения в схему лечения больных с язвенными кровотечениями препаратов, снижающих кислотопродукцию в желудке [3, 4]. Проведенные исследования подтвердили наличие зависимости между заживлением слизистой оболочки (СО) органов гастродуоденальной зоны (ГДЗ) и снижением кислотопродукции под влиянием фармакологических препаратов [2]. Начало применения М-холиноблокаторов в свое время ознаменовало значительный прогресс в лечении кислотозависимых заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки. Более впечатляющие результаты были продемонстрированы в отношении антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов (АН2Р), хотя 5-10% больных с гастродуоденальными язвами были резистентны к их действию [1]. Разработка и внедрение в терапевтическую практику ингибиторов протонной помпы (ИПП) изначально были оценены как революционный шаг в лечении кислотозависимых заболеваний ГДЗ [19]. Сравнение эффектов использования АН2Р и ИПП у больных с острыми гастродуоденальными кровотечениями выявило явное преимущество последних: частота повторных кровотечений в течение 72 ч после начала терапии была существенно ниже у пациентов, получающих ИПП, чем в группе больных, леченных АН2Р [8, 16]. Однако в более поздний период (до 30 сут) выбор антисекреторного препарата не влиял на частоту повторных кровотечений [20]. Более того, использование ИПП не снижало частоту оперативных вмешательств и летальных исходов у больных с высоким риском повторного кровотечения по сравнению с таковыми у больных, принимающих АН2Р [14].

К этому стоит добавить тот факт, что, несмотря на оптимизацию антисекреторной терапии, в клинической практике сохраняется высокая частота (25-30%) повторных кровотечений [1, 15]. Без ответа остается ряд вопросов: в чем заключается позитивный эффект антисекреторных препаратов у больных с исходно низким уровнем кислотопродукции; как влияют различные антисекреторные препараты на механизмы заживления язвенных дефектов; влияют ли антисекреторные препараты на течение воспаления и статус гастроинтестинального барьера. Ответы на эти вопросы могут быть получены лишь в результате сопоставления клинико-инструментальных данных и результатов морфологического исследования.

Цель исследования - анализ влияния антисекреторных препаратов на развитие воспалительно-репаративных процессов в СО органов ГДЗ у больных с острым язвенным кровотечением.

Материал и методы

В работе проведен анализ морфологического исследования биоптатов из краевой зоны гастро-дуо­денальных язв 56 больных с кровотечениями.

40 из них получили в качестве антисекреторной терапии ИПП (1-я группа), 16 больных - АН2Р (2-я группа). При формировании групп исследования руководствовались следующими критериями включения: наличие клинико-инструментальных признаков острого гастродуоденального кровотечения, подтвержденное при эндоскопическом исследовании наличие язв желудка или двенадцатиперстной кишки, возраст от 35 до 70 лет, согласие больного на проведение исследования. В исследование не включали больных в случае приема нестероидных противовоспалительных препаратов; наличия в анамнезе острого инфаркта миокарда или инсульта за последние полгода; приема препаратов, оказывающих антиагрегантное действие; возраст до 35 лет или старше 70 лет; наличие онкологического заболевания, портальной гипертензии, цирроза печени, сахарного диабета, острых воспалительных заболеваний других органов; острой травмы, хронической почечной недостаточности, коагулопатий. При анализе полученных данных учитывали воздействие таких факторов, как пол, возраст, наличие сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой и пищеварительной систем, тяжесть кровотечения, продолжительность периода между началом кровотечения и госпитализацией, локализация и размер язв, статус гемостаза по данным эндоскопического обследования на момент госпитализации и при наблюдении в динамике.

Динамику воспалительно-репаративного процесса оценивали по данным морфологического анализа биоптатов краевой зоны язв, являющейся основным источником репарации и эпителизации язвенного дефекта, и интактного участка желудка и двенадцатиперстной кишки на момент госпитализации и через 3 сут после начала терапии. Биопсийный материал после дегидратации заливали в высокоочищенный парафин с полимерными добавками («Richard-Allan Scientific», США) при температуре 56 °С. Морфологическое исследование срезов толщиной 5-6 мкм проводили при окраске гематоксилином и эозином, толуидиновым синим, по методу Ван-Гизона. При морфологическом исследовании оценивали инфильтрацию тканей краевой зоны язв, активность ангиогенеза и формирования грануляционной ткани, эпителизацию, статус гастроинтестинального барьера. Для анализа межтканевых отношений оценивали удельные объемы (УО) структурных элементов и поврежденных структур СО. Для определения характера межклеточных коопераций проводили визуализацию миофибробластов и эндотелиоцитов с использованием моноклональных антител к α-актину (Clone αsm-1; DAKO) и гликопротеину CD31 (Clone 1A10; DAKO) соответственно. Оценку пролиферации проводили на основе анализа удельной плотности клеток, иммунопозитивных к антигену Ki-67 (Clone DO-7). Первичные антитела визуализировали с помощью полимерной системы детекции DAKO EnVision+. В качестве субстрата для пероксидазы хрена использовали DAB+(DAKO). Препараты докрашивали гемато­ксилином Майера. Полученные данные обрабатывали по программе MedStat.

Результаты и обсуждение

Сравнительный анализ морфологических изменений в перифокальной и интактной зонах желудка и двенадцатиперстной кишки позволил определить, что развитие язвенного кровотечения происходит на фоне деструктивных изменений и острого воспалительного процесса. Воспалительный процесс был зарегистрирован во всех участках органов ГДЗ независимо от локализации язвы. Наиболее типичными патоморфологическими изменениями в биоптатах желудка у больных язвой желудка были варианты хронического атрофического гастрита или антрум-гастрита. Ульцерогенез, осложненный кровотечением, в теле желудка, как правило, был ассоциирован с деструкцией собственных желез, дистрофией и ограничением количества париетальных клеток на фоне диффузной инфильтрации собственной пластинки СО лейкоцитами. Вовлеченность в воспалительный процесс всех органов ГДЗ была зарегистрирована и у больных с язвами двенадцатиперстной кишки; помимо дуоденита, у этих больных при морфологическом исследовании установлено наличие воспаления в СО желудка с гипертрофией собственных и пилорических желез.

С учетом того факта, что именно краевая зона язвы является источником образования грануляционной ткани и эпителизации язвенного дефекта, целесообразно было формализовать структурные изменения краев язв и проанализировать связь с клинико-инструментальными данными. Развитие кровотечения ассоциировано с выраженной ишемией и острым воспалительным процессом в перифокальной зоне. Данные изменения не зависели от пола и возраста больных, не были связаны с наличием сопутствующих заболеваний и тяжестью кровопотери. УО сосудов в области краев язвы составлял 12±0,4% (95% ДИ 11,2-12,6%), нарушение микроциркуляции характеризовалось спазмом артериол при дилатации венулярного звена. Последнее предопределяло выраженность отека СО, отражающего степень ишемии, нарушения проницаемости стенки сосудов и транссудации. УО интерстициальной жидкости варьировал от 13,2 до 34,7% (Me=21±1,4%, 95% ДИ 17,7-23,2%). Этот показатель был максимальным у больных, госпитализированных через 6-12 ч после появления первых симптомов гастродуоденального кровотечения, и значительно ниже у больных, госпитализированных через 24-72 ч после манифестации кровотечения (p<0,01). Кроме того, в краевой зоне язв были выражены явления лейкоцитарной инфильтрации с преобладанием нейтрофилов, что, по сути, отражает развитие острой воспалительной реакции в ответ на ишемию и повреждение тканей. При этом выраженность инфильтрации СО широко варьировала и была связана со сроком госпитализации больного (r=0,563; p<0,01). Таким образом, развитие и прогрессирование ульцерогенеза определяются комплексом факторов, включающих ремоделирование СО, развитие воспалительного процесса, изменение секреторной активности желез, нарушение структуры гистогематических барьеров желудка и двенадцатиперстной кишки.

Анализ структурных изменений СО желудка и двенадцатиперстной кишки через 3 сут лечения больных с язвенными кровотечениями при использовании антисекреторных препаратов продемонстрировал изменения не только железистого аппарата гастродуоденальной зоны, но и течения воспалительно-репаративного процесса в обеих группах. В 1-й группе было отмечено снижение микроциркуляторных нарушений, что проявлялось существенным уменьшением выраженности отека (p<0,01). При этом в собственных железах желудка определялись отек и вакуолизация париетальных клеток, тогда как в пилорических железах отмечались признаки повышения секреторной активности. Эти данные могут отражать ограничение кислотопродукции при одновременной стимуляции секреции слизи, обеспечивающей защиту СО от действия пептических факторов [6, 11]. Сходный, но менее выраженный эффект был зарегистрирован и во 2-й группе. Отчасти сохранение отека СО краевой зоны язв было связано с сохранением вазодилатации на фоне дегрануляции тучных клеток.

Ограничение ишемии сопровождалось и снижением воспалительной инфильтрации СО, особенно у больных 1-й группы, госпитализированных через 24-72 ч после первых симптомов кровотечения.

У них УО инфильтратов и удельная плотность лейкоцитов в собственной пластинке СО значительно уменьшились по сравнению с показателями на момент госпитализации (p<0,01). В отличие от этого, во 2-й группе были отмечены неоднозначные проявления течения воспалительного процесса. У некоторых больных 2-й группы не было выявлено статистически значимой динамики лейкоцитарной инфильтрации, а в отдельных наблюдениях зарегистрировано даже усиление инфильтрации СО нейтрофилами и эозинофилами. Наиболее отчетливое усиление инфильтрации краевой зоны лейкоцитами имело место у больных, госпитализированных в течение 1-х суток после манифестации кровотечения. Закономерно, что на фоне поддержания инфильтрации СО довольно высоким оставался и процент поврежденных структур.

Зарегистрированные различия при использовании ИПП и АН2Р могут быть связаны с их непосредственным воздействием на лейкоциты, являющиеся эффекторными клетками воспаления [9]. Противовоспалительный эффект лечения ИПП может быть обусловлен влиянием препарата на лизосомы. Впервые данный эффект был описан в клетках печени.

А позднее появились данные о влиянии ИПП на лизосомальный аппарат лейкоцитов. При этом эффект ИПП сводится к блоку активности вакуолярной Н+-АТФазы в мембране лизосом, что ограничивает лизосомальный уровень рН и ведет к угнетению активности миелопероксидазы [21]. Последняя вместе с НАДФН-оксидазой считаются ключевыми ферментами респираторного взрыва, а значит, и вторичной альтерации при реализации воспалительной реакции. Действительно, УО поврежденных структур в краевой зоне язв на фоне лечения ИПП значительно снижался по сравнению с показателем на момент госпитализации. Это позволяет обсуждать противовоспалительный и антиоксидантный эффекты ИПП в краевой зоне язв при острых кровотечениях. Данная точка зрения была подтверждена в исследовании N. Yoshida и соавт. [22], показавшем снижение экспрессии на нейтрофилах гликопротеинов CD11b и CD18 и ограничение адгезии нейтрофилов к эндотелию при назначении стандартных доз ИПП. Более того, данные препараты ограничивали экспрессию иммуноглобулинов ICAM-1 и VCAM-1 на поверхности эндотелиоцитов при стимуляции их интерлейкином (ИЛ)-1. В отличие от этого, АН2Р (фамотидин и ранитидин) не оказывали подобного влияния на отношения между нейтрофилами и эндотелием. Аналогичные сведения, подтверждающие противовоспалительные эффекты ИПП, были получены в работе R. Kedika соавт. [13], продемонстрировавшей ингибирующий эффект ИПП в ответ на активацию NFkappaB, индуцированную ИЛ-8 трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и повышение в последних цитозольного уровня Са2+.

Влияние АН2Р на течение воспаления существенно отличалось и проявлялось поддержанием или даже усилением рекрутирования полиморфно­ядерных лейкоцитов в зону дефекта. Описанный феномен может быть связан не только с опосредованными эффектами, обусловленными гиперактивацией тучных клеток, но и с прямым влиянием на нейтрофилы, на поверхности которых экспрессированы Н1-, Н2-, Н3- и Н4-рецепторы. Вероятно, при блокаде Н2-рецепторов у больных с язвенными кровотечениями может развиваться гиперсенситивность других видов гистаминовых рецепторов и, как следствие, - усиление адгезионной, миграционной и фагоцитарной активности нейтрофилов [18]. Действительно, в отдельных исследованиях показано прооксидантное действие ингибитора Н2-рецеп­торов на нейтрофилы, связанное с активацией НАДФН-оксидазы при блокаде Н2-рецепторов [12].

Ограничение воспалительной реакции у большинства больных 1-й группы через 3 сут лечения сопровождалось активацией репаративных процессов, которая проявлялась увеличением количества миофибробластов, стимуляцией ангиогенеза и пролиферацией клеток покровного эпителия. Экспрессия маркера пролиферации Ki-67 была максимальной в покровном эпителии органов ГДЗ, причем делящие­ся клетки отмечались не только в зоне ямочек желудка и дна дуоденальных крипт, но и по всей поверхности СО. При этом в клетках сохранялось высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение и были слабо выражены признаки дифференцировки, что может отражаться на качестве слизисто-бикарбонатного барьера. Сходная реакция покровного эпителия была зарегистрирована и во 2-й группе, хотя количество Ki-67 позитивных клеток было статически значимо ниже, чем в 1-й группе (p<0,05). При этом в клетках покровного эпителия желудка отмечалось накопление слизи в апикальной части цитоплазмы, что может отражать усиление продукции слизи, в части эпителиоцитов имели место явления вакуолизации и апоптоза, отражающие ускорение кинетики клеток покровного эпителия.

Стимуляция эпителизации язвенного дефекта краевой зоны язв желудка и двенадцатиперстной кишки сопровождалась в обеих группах активными явлениями ангиогенеза. В 1-й группе это проявлялось ростом количества капилляров в собственной пластинке СО и экспрессии в ней CD31. При этом стоит отметить, что количество CD31-позитивных клеток существенно превышало количество миофибробластов. Обращало на себя внимание также изменение формы новообразованных сосудов, формирующих петлевидные структуры с булавовидными расширениями, и архитектоники миофибробластов, диссоциированных от покровного эпителия. Во 2-й группе, несмотря на сохранение инфильтрации, в собственной пластинке СО также отмечалась активация ангиогенеза, причем профили новых сосудов были наиболее плотно расположены вокруг скоплений лейкоцитов. Важно также подчеркнуть увеличение количества α-SMA позитивных клеток в краевой зоне язв, не отличавшееся статистически значимо от такового в 1-й группе. Приведенные факты могут отражать роль воспаления в стимуляции неоангиогенеза и формирования миофибробластов как основных клеток грануляционной ткани. Межгрупповые сравнения позволили выявить статистически значимые различия в удельной плотности CD31+-клеток, что отражает более выраженное влияние ИПП на ангиогенез.

Анализ морфогенетических процессов в краевой зоне язв желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне приема разных антисекреторных препаратов продемонстрировал отчетливые различия, касающиеся течения воспаления и эффективности репарации. Отчасти более выраженное влияние ИПП на заживление язв органов ГДЗ может быть связано с модуляцией действия пептических факторов. Не менее важен факт ингибирующего действия ИПП на острое воспаление, реализуемое в краевой зоне язвы в ответ на повреждение и ишемию. Кроме того, прием 40 мг омепразола ежедневно приводит к снижению моторно-эвакуаторной функции желудка за счет ограничения продукции мотилина [14].

С нашей точки зрения, наиболее важным и заслуживающим внимания является стимулирующее влияние ИПП на пролиферацию и ангиогенез в зоне репарации. С одной стороны, очевиден более выраженный эффект ИПП по сравнению с АН2Р, но с другой - высока вероятность развития отсроченных негативных эффектов приема ИПП, поскольку язвенное кровотечение развивается на фоне хронического воспаления, часто в сочетании с атрофическим гастритом, который считается фактором риска развития опухоли [19]. Мощное стимулирующее воздействие ИПП на пролиферацию связывают с тем, что они, подавляя продукцию соляной кислоты, включают активацию афферентов и ваго-вагального рефлекса, следствием чего является освобождение ацетилхолина и, как результат, стимуляция продукции гистамина и гастрина. При приеме омепразола в стандартной дозе уровень сывороточного гастрина возрастает в 2-3 раза [17], но при этом снижается активность D-клеток, продуцирующих соматостатин.

В свою очередь гастрин не только повышает продукцию соляной кислоты и пепсиногена, но и является мощным митогеном. Связывание гастрина или холецистокинина с рецепторами сопровождается активацией сигнального каскада с передачей митогенного сигнала в ядро, что ведет к усилению пролиферации клеток при участии нерецепторных тирозинкиназ р125fak, Src, p130cas и паксилина [9]. Такое усиление пролиферации клеток покровного эпителия можно было бы оценить как компенсаторный механизм, развивающийся на фоне альтерации и воспалительного процесса. Однако ограничение негативного контроля пролиферации (за счет угнетения продукции соматостатина) может вести к нарушению механизмов дифференцировки клеток покровного эпителия. Нарушение обновления клеток покровного эпителия с образованием незрелых в функциональном и морфологическом отношении эпителиоцитов предполагает ограничение способности к формированию слизисто-бикарбонатного барьера. Следствием этого может быть не только ограничение защиты от действия эндогенных и экзогенных факторов, а значит, и вероятность повторного повреждения, но и высокая вероятность возникновения опухолей [17].

Таким образом, назначение антисекреторных препаратов в комплексном лечении больных с острыми язвенными кровотечениями влияет не только на секреторную активность желез в желудке и двенадцатиперстной кишке, но и модулирует течение воспалительно-репаративного процесса и состояние гастроинтестинального барьера.

Назначение ингибиторов протонной помпы сопровождается ограничением воспаления и усилением репарации за счет мощной стимуляции ангиогенеза и пролиферации клеток покровного эпителия.

Использование антагонистов Н2-рецепторов сопряжено с поддержанием воспалительной инфильтрации слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при усилении секреции слизи.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail