Гиперпаратиреоз - клинический симптомокомплекс, развивающийся в результате избыточной секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ).

В зависимости от этиологического фактора и патогенеза выделяют первичный (ПГПТ), вторичный (ВГПТ) и третичный гиперпаратиреоз (ТГПТ) [1].

Первичный гиперпаратиреоз. Причиной развития ПГПТ в 85-90% наблюдений является аденома ОЩЖ, в 10% - полигландулярная гиперплазия ОЩЖ, менее 1% приходится на рак ОЩЖ [4, 8]. В 95% наблюдений ПГПТ - спорадическое заболевание, 5% входят в состав наследственных синдромов множественных эндокринных неоплазий: МЭН-IIА, МЭН-I, hyperparathyroidism-jaw tumour syndrome (HPT-JT - кистозные опухоли ОЩЖ, рак в 15% наблюдений, опухоль челюсти, поражение почек), изолированный семейный гиперпаратиреоз [31].

Частота ПГПТ составляет примерно 25-28 наблюдений на 100 000 населения, распространенность - 0,05-0,1%, при этом у женщин заболевание развивается в 4 раза чаще, чем у мужчин. Среди населения старше 55 лет распространенность увеличивается до 2,0% [8].

В России отмечается рост числа больных ПГПТ за счет выявления мягких и бессимптомных форм заболевания. Причиной этого служит совершенствование методов лабораторной и инструментальной диагностики, а также внедрение скрининга уровня кальция крови [8, 23]. В США, согласно данным Американской ассоциации эндокринологов, наоборот, в последние годы прослеживается отчетливая тенденция к снижению количества новых случаев заболевания за счет длительно существующего скрининга гиперкальциемии и активного лечения ПГПТ [37].

Заболевание возникает вследствие повышенной продукции и секреции ПТГ опухолевой тканью, а также уменьшения зависимости от регулирующего влияния внеклеточного кальция [2, 8]. В результате действия избыточного количества ПТГ на организм происходит ускорение резорбции костной ткани, увеличение тубулярной реабсорбции кальция в почках, а также усиление всасывания кальция в кишечнике. Развивается гиперкальциемия - основное обменное нарушение при ПГПТ [2, 4, 8].

Диагноз ПГПТ основывается на выявлении гиперкальциемии и повышенного уровня ПТГ. Для определения локализации гиперфункционирующей ОЩЖ используют методы топической диагностики: УЗИ, сцинтиграфию, КТ, МРТ, селективный забор крови из яремных вен с определением в ней уровня ПТГ [2, 4, 6-8].

УЗИ является первым и основным методом топической диагностики ПГПТ. Чувствительность УЗИ составляет от 34 до 95%, специфичность достигает 99%. Результаты зависят от локализации, размера ОЩЖ, опыта специалиста [7, 8, 12].

Сцинтиграфия с ^99mТс-М1В1 имеет чувствительность 54-91% [1, 2, 6, 8].

Сочетание УЗИ и сцинтиграфии признано «золотым стандартом» в диагностике ПГПТ. При условии конкордантности результатов УЗИ и сцинтиграфии точность предоперационной топической диагностики достигает 99% [6-8, 20]. Ряд авторов рекомендуют УЗИ в качестве основного и единственного метода диагностики, однако любые сомнения в точности УЗИ требуют выполнения всего комплекса диагностических мероприятий [7]. КТ и МРТ используют при неинформативности УЗИ и сцинтиграфии, при подозрении на атипичное расположение опухоли ОЩЖ [6, 8, 11]. Чувствительность КТ 34-87%, метод позволяет выявить аденомы ОЩЖ размером 0,2-0,3 см.

Некоторые исследователи считают МРТ одним из наиболее эффективных методов визуализации ОЩЖ, но в связи с высокой стоимостью и длительностью процедуры он не применяется достаточно широко [8]. Чувствительность МРТ оценивается в 50-90%.

Такой инвазивный метод исследования, как селективный забор оттекающей от ОЩЖ крови для определения в ней ПТГ, используется при рецидивном и персистирующем ПГПТ [8].

Основным радикальным, патогенетически обусловленным методом лечения ПГПТ является хирургический [8, 14, 18]. Оперативное вмешательство показано всем пациентам с манифестной формой заболевания, а также определенной группе пациентов с бессимптомной формой. Согласно последним рекомендациям по диагностике и лечению бессимптомной формы ПГПТ (The Third International Workshop on Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism, 2008 г.), оперативное вмешательство показано следующим группам больных с бессимптомной формой: в возрасте до 50 лет; пациентам, которые не могут регулярно наблюдаться у эндокринолога; при уровне кальция крови более чем на 1,0 мг/дл выше нормы; при кальци­урии более 400 мг за сутки; при снижении скорости клубочковой фильтрации на 30% и более; при снижении минеральной плотности кортикальных костей более чем на 2,5 стандартного отклонения по Т-критерию [8, 23].

Целесообразность длительного наблюдения пациентов с бессимптомной формой ПГПТ дискутабельна, многие исследователи считают, что оперативное лечение позволяет избежать прогрессирования снижения плотности костной ткани [22]. За 10 лет наблюдения появление симптомов и развитие осложнений при изначально бессимптомной форме отмечено у ⅓ пациентов.

В связи с совершенствованием методов топической диагностики и тенденцией к внедрению миниинвазивных технологий в хирургии в целом произошла эволюция и в подходе к хирургическому лечению ПГПТ [3, 10, 11].

Длительное время операцией выбора при ПГПТ было удаление аденомы ОЩЖ с ревизией всех ОЩЖ из традиционного поперечного шейного доступа. Однако с учетом того, что в 80-90% наблюдений заболевание вызвано одиночной аденомой, и в связи с совершенствованием методов предоперационной топической диагностики широкое распространение получила селективная паратиреоидэктомия (СПЭ) - удаление аденомы ОЩЖ без ревизии всех четырех ОЩЖ [14-16, 18]. В настоящее время она считается «золотым стандартом» в хирургическом лечении ПГПТ, обусловленного одиночной аденомой ОЩЖ и может быть выполнена из минидоступа под ультразвуковым контролем или эндоскопически по методу, разработанному в 1998 г. проф. P. Miccoli [27].

Результаты СПЭ зависят от качества предоперационной топической диагностики: применение сцинтиграфии и УЗИ позволяют выявить до 80-90% одиночных аденом ОЩЖ, однако чувствительность этих методов при полигландулярном заболевании снижается [35].

К преимуществам СПЭ можно отнести меньшую операционную травму за счет отсутствия пересечения мышечных массивов, сокращение длительности стационарного лечения, косметический результат, возможность выполнения операции под местной анестезией, а также снижение частоты послеоперационной гипокальциемии [10, 11, 16].

Основными причинами неудачных паратиреоидэктомий являются эктопированные ОЩЖ, не выявленное до операции полигландулярное заболевание, а также добавочные ОЩЖ [5, 33].

По мнению ряда авторов [10, 18], риск развития гипокальциемии при СПЭ меньше, чем при ревизии всех ОЩЖ за счет исключения их травматического повреждения и нарушения кровоснабжения во время ревизии.

Иногда, несмотря на применение всех методов пред­операционной топической диагностики, определить точную локализацию аденомы ОЩЖ не представляется возможным, а течение заболевания не позволяет продолжать консервативное лечение. У 12-18% больных ПГПТ данные УЗИ и сцинтиграфии были неинформативные [33]. Отрицательные результаты предоперационных топических методов диагностики в 50% наблюдений свидетельствуют о полигландулярном заболевании. Нет единого мнения в отношении того, следует ли в такой ситуации сразу выполнять операцию из традиционного доступа, исходно предполагая полигландулярное заболевание, либо решать этот вопрос интраоперационно и выполнять конверсию доступа [30]. Обнаружение опухоли в одной ОЩЖ чаще всего исключает наличие опухоли в других ОЩЖ, тем не менее большинство исследователей считают, что в такой ситуации ревизия всех ОЩЖ обязательна [26, 28, 32].

Вопрос целесообразности измерения уровня интра­операционного ПТГ (ИПТГ) остается дискутабельным [3, 18, 34].

По мнению ряда авторов, при условии конкордантности результатов сцинтиграфии и УЗИ возможно выполнение СПЭ без исследования уровня ИПТГ. Удачные операции составляют при этом 97% [16, 34].

При неинформативных данных УЗИ и сцинтиграфии частота полигландулярного заболевания составляет до 38-50% по сравнению с 15% при конкордантности этих данных. При неинформативных данных оптимальным является выполнение традиционного оперативного вмешательства с ревизией всех четырех ОЩЖ и измерением ИПТГ [32]. Если при односторонней ревизии обнаруживается аденома и уровень ИПТГ снижается более чем на 50% через 10-15 мин после удаления предполагаемой опухоли, дальнейшую ревизию не проводят. Однако значимое снижение ИПТГ отмечается обычно у пациентов с положительными результатами предоперационных исследований (УЗИ, сцинтиграфия), у 90% которых выявлялась одиночная аденома. У пациентов с отрицательными результатами УЗИ и сцинтиграфии вероятность гиперплазии больше и определение ИПТГ имеет более низкую прогностическую ценность [32].

Неадекватное снижение уровня ИПТГ после удаления увеличенной ОЩЖ (желез) обычно означает наличие еще одной гиперфункционирующей ОЩЖ, что предполагает проведение дальнейшей ревизии шеи, однако могут быть и ложноотрицательные результаты [32].

Таким образом, измерение ИПТГ показано при малой информативности предоперационных методов топической диагностики и начале операции с односторонней ревизии шеи. При этом снижение ИПТГ более чем на 50% через 10-15 мин после удаления аденомы исключает необходимость дальнейшей ревизии с другой стороны.

При традиционной операции и СПЭ количество осложнений составляет 3,0 и 1,2% соответственно. Частота одностороннего повреждения возвратного гортанного нерва примерно одинакова. Отмечается уменьшение длительности операции на 50% при СПЭ. Достижение нормокальциемии в течение 6 мес после операции составляет 97 и 99% при стандартной операции и СПЭ соответственно [11].

Таким образом, СПЭ практически заменила традиционное хирургическое вмешательство при ПГПТ у пациентов с одиночной аденомой ОЩЖ [10, 11].

В настоящее время признано, что СПЭ может быть выполнена и после перенесенных операций на шее (операции на щитовидной железе и ОЩЖ, удаление кист шеи, трахеостомия и т.д.) [21].

Противопоказаниями к СПЭ служат необходимость оперативного вмешательства на щитовидной железе, полигландулярное заболевание, рак ОЩЖ, ВГПТ и ТГПТ, МЭН-синдромы.

МЭН-синдромы. МЭН-IIА (синдром Сиппла) - наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, которое включает в себя медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ), феохромоцитому и ПГПТ. Причиной возникновения синдрома является миссенс-мутация в RET-протоонкогене. Очень редко встречаются семьи с классическими признаками МЭН-IIА и без доказанной RET-мутации. У пациентов с одним или двумя клиническими признаками МЭН-IIА для точной постановки диагноза необходимо выявление RET-мутации или определение клинических признаков МЭН-IIА у других родственников первой степени родства. У 90% пациентов, страдающих МЭН-IIА, развивается МРЩЖ, у 57% - феохромоцитома, у 10-30% - ПГПТ, обусловленный гиперплазией или аденомой ОЩЖ. Медуллярный рак - основная причина смерти пациентов с синдромом МЭН-IIА. Следует отметить, что ПГПТ при МЭН-IIА чаще всего имеет бессимптомное течение. В большинстве наблюдений причиной ПГПТ является одиночная аденома ОЩЖ, хотя встречается и полигландулярное заболевание [3].

ПГПТ при МЭН-IIА в детском возрасте развивается редко. В двух масштабных исследованиях пациентов с МЭН-IIА, страдающих ПГПТ, средний возраст выявления заболевания составил 38 лет [25].

Обследование на наличие ПГПТ должно включать исследование общего или ионизированного кальция (с определением или без определения уровня ПТГ в сыворотке крови). Обследование должно проводиться ежегодно, начиная с 8-летнего возраста, у носителей RET-мутации в кодонах 630 и 634; ежегодно, начиная с 20-летнего возраста, у носителей других RET-мутаций при МЭН-IIА; периодически, начиная с 20-летнего возраста, при RET-мутации, ассоциированной только с семейной формой МРЩЖ [1].

Необходимость выполнения тиреоидэктомии с центральной лимфаденэктомией даже с профилактической целью при МЭН-IIА не вызывает сомнения. Согласно рекомендациям по лечению МРЩЖ от 2008 г. [1], при синдроме МЭН-IIА, сопровождающемся гиперпаратиреозом, если при операции на щитовидной железе выявлена одиночная аденома, ее необходимо удалить, при гиперплазии показано удаление всех ОЩЖ с аутотрансплантацией. Однако вопрос удаления при этом неизмененных ОЩЖ остается дискутабельным. Хотя большинство эндокринных хирургов не удаляют неизмененные ОЩЖ при операции на щитовидной железе, некоторые предлагают выполнять профилактическую тотальную паратиреоидэктомию с последующей аутотрансплантацией ОЩЖ в мышцу предплечья [25].

Аргументом в пользу профилактической паратиреоид­эктомии служит тот факт, что если гиперпаратиреоз возникает при оставлении ОЩЖ, то повторная операция на шее сопровождается большим риском повреждения возвратного гортанного нерва, при трансплантации ОЩЖ в мышцу предплечья повреждение возвратного гортанного нерва исключается и облегчается поиск ОЩЖ [25]. Кроме того, при рецидиве МРЩЖ при повторной операции в случае оставления неизмененных ОЩЖ на месте возрастает риск их повреждения. Также при выполнении центральной лимфаденэктомии довольно трудно не повредить и не деваскуляризировать нижние околощитовидные железы. Чтобы избежать гипопаратиреоза, при профилактической паратиреоидэктомии должно быть пересажено не менее трех неизмененных ОЩЖ.

Группа исследователей европейской, в том числе французской, школы придерживаются менее агрессивной тактики, считая достаточным удаление лишь увеличенных ОЩЖ [25].

Профилактическую тиреоидэктомию пациентам в возрасте 3-5 лет с МЭН-IIА или семейной формой МРЩЖ следует осуществлять в условиях высокоспециализированного учреждения. У пациентов с МЭН-IIА в случае семейного анамнеза ПГПТ или при наличии RET-мутации, ассоциированной с достоверным риском ПГПТ, деваскуляризированные здоровые ОЩЖ должны быть трансплантированы в мышцы предплечья. У пациентов с RET-мутацией, ассоциированной с МЭН-IIА и низким риском развития ПГПТ, и семейной формой МРЩЖ деваскуляризированные здоровые ОЩЖ могут быть подсажены как в мышцы предплечья, так и в грудиноключично-сосцевидную мышцу [25]. Если к моменту проведения тиреоидэктомии был поставлен диагноз ПГПТ, необходимо в процессе операции выполнить вмешательство по поводу ПГПТ с удалением только визуально увеличенных желез: субтотальную паратиреоидэктомию с оставлением одной или участка одной из ОЩЖ in situ или тотальную паратиреоидэктомию с аутотрансплантацией в мышцу предплечья. Ввиду высокого риска стойкого гипопаратиреоза, развивающегося после повторных вмешательств в области шеи у пациентов с МЭН-IIА, аутотрансплантация паратиреоидной ткани в мышцу предплечья должна производиться при первоначальном оперативном вмешательстве по поводу ПГПТ.

Большинство экспертов выступают против тотальной паратиреоидэктомии, за исключением ситуации, в которой имеется очевидное патологическое изменение всех четырех ОЩЖ и сохранение ни одной из них не представляется возможным. При выявлении ПГПТ после тиреоид­эктомии методом выбора является хирургическое лечение с пред­операционным обследованием и определением локализации ОЩЖ. Обязательным этапом операции является аутотрансплантация паратиреоидной ткани в мышцу предплечья, даже в случае, если результат ИПТГ указывает на наличие дополнительной паратиреоидной ткани в области шеи. Медикаментозная терапия ПГПТ при МЭН-IIА может рассматриваться у пациентов с высоким риском оперативного вмешательства, ожидаемой малой продолжительностью жизни, а также при персистирующем или рецидивирующем ПГПТ после одной или нескольких хирургических операций.

Во время оперативного вмешательства необходима ревизия всех четырех ОЩЖ.

Синдром МЭН-I - аутосомно-доминантное заболевание, которое развивается в результате мутации гена MENIN в хромосоме 11q13 и включает в себя ПГПТ, опухоль гипофиза и поджелудочной железы. 30% опухолей поджелудочной железы представлены инсулиномами, 70% проявляются синдромом Золлингера-Эллисона. 15-50% пациентов имеют аденому гипофиза и около 30% - гиперплазию коркового слоя надпочечников [31].

Гиперпаратиреоз при МЭН-I развивается в результате гиперплазии ОЩЖ, является частым компонентом синдрома (около 90%) и обычно служит его манифестацией. Чаще всего заболевание проявляется на 3-4-м десятке жизни.

Нормализация уровня кальция крайне важна при наличии синдрома Золлингера-Эллисона, так как гиперкальциемия стимулирует секрецию гастрина. Этим пациентам паратиреоидэктомию следует выполнять до или во время операции на поджелудочной железе [31].

При ПГПТ, обусловленном МЭН-I, возможно выполнение субтотальной паратиреоидэктомии либо тотальной паратиреоидэктомии с аутотрансплантацией ткани в мышцы предплечья. Второй вид операции более предпочтителен [38].

Вторичный гиперпаратиреоз - состояние, развивающееся в ответ на длительную гипокальциемию. Основная причина ВГПТ - хроническая почечная недостаточность. К более редким этиологическим факторам относятся синдром мальабсорбции, нарушение всасывания кальция в кишечнике на фоне приема таких препаратов, как фенобарбитал, фенитоин или слабительные [9, 36]. По данным японских ученых, у 10% пациентов, находящихся на гемодиализе более 10 лет, развивается ВГПТ [39].

Гипокальциемия, низкий уровень кальцитриола и гиперфосфатемия являются основными факторами стимуляции синтеза и секреции ПТГ и, следовательно, пролиферации клеток ОЩЖ, что приводит к их гиперплазии и развитию ВГПТ. В определении тактики лечения при ВГПТ должны принимать участие хирург, нефролог, терапевт и анестезиолог [36].

На определенном этапе медикаментозная терапия ВГПТ оказывается неэффективной и хирургическое удаление измененных ОЩЖ становится единственным способом, позволяющим улучшить качество и продолжительность жизни пациентов. Ежегодно примерно 1-2% пациентов с ВГПТ производят паратиреоидэктомию [36]. Доказано, что в течение 1 мес после паратиреоидэктомии по поводу ВГПТ у 60% пациентов исчезает кожный зуд, у 79% - костные и мышечные симптомы ВГПТ [19, 36].

При ВГПТ с рентгенологическими костными проявлениями и гиперплазией ОЩЖ хирургическое вмешательство показано при одном из следующих дополнительных симптомов: стойкое повышение уровня кальция в сыворотке крови; повышение величины произведения (Са·Р) в сыворотке крови до 6,5-6,9 или выше в сочетании с прогрессирующей кальцификацией мягких тканей, несмотря на жесткий контроль потребления фосфора; прогрессирующее поражение скелета, вызванное гиперпаратиреозом; постоянный, мучительный, не поддающийся обычным методам лечения зуд, связанный с гиперпаратиреозом; кальцифилаксия [9, 36]. Доля больных с персистирующим и рецидивным ВГПТ составляет 10-30% [36].

Вопрос выбора метода хирургического вмешательства остается дискутабельным. Существует три вида операций при ВГПТ: тотальная паратиреоидэктомия с аутотранс­плантацией ткани железы в мышцы предплечья недоминантной руки, тотальная паратиреоидэктомия без аутотрансплантации и субтотальная паратиреоидэктомия (удаление 31/2 ОЩЖ с оставлением 1/2 хорошо кровоснабжаемой и маркированной части ОЩЖ in situ) [36].

По мнению большинства авторов, тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией - операция выбора при ВГПТ. Персистирующий ВГПТ после тотальной паратиреоидэктомии с аутотрансплантацией, по данным этих исследователей, развивается в 4,2% наблюдений [39].

Преимуществом тотальной паратиреоидэктомии с ауто­трансплантацией по сравнению с субтотальной является возможность легкой коррекции персистирующего и рецидивного ВГПТ путем удаления необходимой части аутотрансплантата.

Причиной рецидивного ВГПТ может быть гиперплазия аутотрансплантата (49%), дополнительные ОЩЖ (20%), гиперплазия оставленной части ОЩЖ на шее (17%), эктопированная ОЩЖ (7%), неполноценная ревизия и, следовательно, удаление не всех ОЩЖ (5%) [36]. Причиной персистирующего гиперпаратиреоза может быть неадекватная ревизия и наличие дополнительных ОЩЖ. По мнению большинства исследователей, добавочные ОЩЖ являются основной причиной рецидивного и персистирующего ВГПТ в 32% наблюдений, так как, согласно данным аутопсии, в 13% наблюдений число ОЩЖ оказывается более четырех [24, 36].

Методы предоперационной топической диагностики неэффективны при ВГПТ, потому что его причиной является полигландулярное заболевание. Однако при персистирующем и рецидивном ВГПТ перед повторной операцией обязательно использование методов топической диагностики, позволяющих выявить гиперфункцию оставленной после субтотальной резекции или пересаженной после тотальной паратиреоидэктомии с аутотрансплантацией ткани ОЩЖ, а также диагностировать добавочные и эктопированные ОЩЖ [13, 24, 36].

Вопрос измерения ИПТГ при ВГПТ дискутабелен. Большинство исследователей считают целесообразным выполнять измерение ИПТГ [17, 29]. Следует иметь в виду, что снижение уровня ИПТГ у пациентов с нарушением функции почек происходит медленнее, так как увеличивается период полураспада ПТГ. Необходимо измерять ПТГ через 20 мин после удаления предполагаемой опухоли, а не через 10-15 мин, как при ПГПТ [17, 29].

Третичный гиперпаратиреоз развивается при длительной хронической почечной недостаточности в итоге прогрессирования ВГПТ. Развитие ТГПТ отмечается у 1-5% пациентов с хронической почечной недостаточностью и ВГПТ после трансплантации почки, когда уровень кальция нормализуется, а гиперплазированная ткань ОЩЖ выходит из-под регулирующего контроля уровня кальция и кальцитриола и функционирует автономно, продолжая секретировать избыточное количество ПТГ. При ТГПТ отмечаются нормо- или гиперкальциемия и повышение уровня ПТГ [36].

В большинстве наблюдений ТГПТ вызван гиперплазией всех четырех ОЩЖ, однако в 20% наблюдений структура гиперплазированных ОЩЖ может приобретать черты опухоли - аденомы или даже карциномы [40].

В отличие от ВГПТ при ТГПТ медикаментозное лечение неэффективно. Четких рекомендаций, позволяющих определить показания к хирургическому лечению при ТГПТ, на данный момент не существует. Методы предоперационной топической диагностики при ТГПТ, как и при ВГПТ, малоэффективны, поэтому используются лишь при персистирующем или рецидивном заболевании [17].

В большинстве наблюдений ТГПТ обусловлен гиперплазией ОЩЖ, поэтому показана двусторонняя ревизия ОЩЖ с субтотальной паратиреоидэктомией или тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией. Доказано, что при отсутствии ревизии риск персистирующего и рецидивного ТГПТ значительно повышается.

При ТГПТ существует два варианта операций: тотальная паратиреоидэктомия с аутотрансплантацией и субтотальная паратиреоидэктомия.

Предпочтительна субтотальная паратиреоидэктомия, при которой остается хорошо кровоснабжаемая часть ОЩЖ и снижается риск развития гипокальциемии [36].