В эпоху, когда лечение отдаленных метастазов колоректального рака, благодаря усилиям специалистов различных областей хирургии (печеночной, торакальной и т.д.) и онкологии (химио- и радиотерапии), позволяет достигать 30-40% пятилетней выживаемости [6], вопрос о целесообразности и эффективности резекции первичного опухолевого очага остается открытым. Между тем значительное число ретроспективных работ с большим числом наблюдений [7, 17, 27, 31], данные двух проспективных рандомизированных исследований [30] и метаанализа [24] свидетельствуют о том, что лишь удаление опухоли толстой кишки в сочетании с последующей химиотерапией (ХТ) при синхронном метастатическом поражении других органов позволяет добиться медианы выживаемости, достигающей 20-24 мес. В то же время отсутствие резекции первичной опухоли в протоколе лечения IV стадии колоректального рака (КРР) сопровождается медианой выживаемости, едва превышающей один год, несмотря на использование самых современных схем химиотерапевтического воздействия [30]. Более того, лишь в одном исследовании, датированном 1997 г. и посвященном изучению результатов резекции опухоли при метастатическом раке толстой кишки, разбираются особенности хирургической техники с акцентом на крайне ограниченный ее вариант, во избежание послеоперационных осложнений и летальности [18]. Это означает, что прогресс в хирургическом лечении неметастатических форм рака толстой кишки практически не коснулся вопросов лечения первичной опухоли при IV стадии. Пропагандируемая ограниченная резекция участка кишки, несущего опухоль, практически сопровождается «оставлением» лимфоузлов II и III порядка, частота поражения которых достигает 60% [9], что существенным образом влияет на результаты последующей ХТ, поскольку чувствительность лимфогенных метастазов к этому виду лечения значительно ниже, чем гематогенных [29]. Все это свидетельствует о необходимости изменения подхода к резекции первичного опухолевого очага.

В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования стал анализ безопасности и онкологической эффективности резекции первичной опухоли с D3-лимфодиссекцией при синхронном метастатическом КРР.

В исследовании проанализированы материалы проспективно заполняемой базы данных по пациентам с IV стадией КРР, находившихся на лечении в отделении колопроктологии и хирургии тазового дна. В ней содержатся демографические сведения, данные периоперационного периода и результаты послеоперационного мониторинга. Больные включались в исследование, если по данным предоперационного обследования у них была выявлена опухоль толстой кишки с синхронным метастатическим поражением отдаленных органов. Из анализа исключены больные, которым были выполнены нерезекционные хирургические вмешательства на первичной опухоли - наложение обходного анастомоза, стомирование и т.д.

Объем оперативного вмешательства на первичной опухоли определялся ее локализацией и общим состоянием пациента. В большинстве наблюдений в нашей практике у больных метастатическим КРР производится удаление первичной опухоли в объеме, соответствующему операциям, стандартно выполняемым при первичном КРР (резекция ободочной кишки с соблюдением принципов полной мезоколонэктомии и резекция прямой кишки согласно принципам тотальной мезоректумэктомии). При этом также выполняется расширенная парааортальная лимфодиссекция в объеме D3 (согласно Японской классификации), подробная техника которой описана нами ранее [4, 5]. Дополнительно у больных раком прямой кишки при выявлении в предоперационном периоде метастатически пораженных лимфатических узлов в мезоректальной клетчатке и/или в запирательных ямках выполняли уни- или билатеральную лимфодиссекцию [2].

Всем больным выполнялось интраоперационное УЗИ печени с регистрацией локализации и размеров метастатических очагов. По результатам предоперационной и интраоперационной диагностики определялась возможность выполнения симультанных вмешательств (удаление первичной опухоли и вмешательство по поводу метастатического поражения отдаленных органов).

Препарат резецированной толстой кишки подвергался стандартному патоморфологическому исследованию, включавшему гистологическое изучение первичной опухоли и регионарных метастазов. Предварительно все найденные в препарате лимфатические узлы были картированы в соответствии с японской классификацией [5] и распределены по порядкам: I порядок - периколические лимфатические узлы, II порядок - промежуточные и III порядок - апикальные лимфатические узлы.

Все пациенты в послеоперационном периоде были направлены к онкологу для определения возможности проведения послеоперационной ХТ. Кроме того, всем больным было рекомендовано обследование по программе мониторинга больных КРР, которая включает регулярное исследование онкомаркеров, биохимических показателей функции печени, ультразвуковое и компьютерно-томографическое исследование брюшной полости, магнитно-резонансную томографию и колоноскопию.

Методы статистического анализа. Для проведения статистического анализа применялся пакет прикладного программного обеспечения SPSS Statistics 17.0 компании PolarEngineering and Consulting (США). Данные представлены в виде среднего значения со стандартным отклонением либо медианы со значениями нижней и верхней границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). При сравнении межгрупповых параметров для количественных показателей применялся «t-тест» Стьюдента. Анализ выживаемости проводился с использованием логарифмически рангового критерия Log-rank (Montel-Cox) и построения кривых дожития по методу Каплан-Мейера. Для оценки корреляционный связи зависимых непостоянных переменных использовался метод расчета направленного корреляционного коэффициента Пирсона. С целью выявления факторов, достоверно влияющих на выживаемость, использовался анализ с применением метода Montel-Cox и χ² Пирсона для таблиц сопряженности. Статистически значимыми считали результаты, при которых значение р<0,05.

За период с 2006 по 2011 г. оперированы 207 больных метастатическим КРР. В 17 наблюдениях были выполнены паллиативные вмешательства без резекции первичной опухоли по причине наличия распространенного канцероматоза брюшины и/или невозможности удаления опухоли из-за местно-распространенного характера. Таким образом, отобрана группа пациентов с IV стадией КРР численностью 190 человек, которым произведены резекционные вмешательства на первичной опухоли.

Клиническая характеристика включенных в исследование больных представлена в табл. 1.

В большинстве наблюдений (n=157, 82,6%) удаление первичного опухолевого очага сопровождалось расширенной регионарной лимфаденэктомией, при этом у 43 больных раком прямой кишки дополнительно к парааортальной лимфодиссекции выполнена латеральная тазовая лимфодиссекция. В остальных наблюдениях (n=33) объем лимфодиссекции носил ограниченный характер (D1-D2).

У 17 пациентов были выполнены симультанные операции - совместно с резекцией первичной опухоли 16 больных перенесли вмешательства на печени (перевязка правой ветви воротной вены - 11, атипичная резекция и/или абляция - 5), кроме того, одному пациенту, имеющему солитарный метастаз в нижней доле правого легкого, была выполнена трансдиафрагмальная резекция легкого.

Средняя продолжительность оперативного вмешательства составила 212,5±107,1 мин, средний объем кровопотери 416,8±635,1 мл. У 21 пациента (11%) развились послеоперационные осложнения, потребовавшие повторного вмешательства: несостоятельность колоректального анастомоза (n=13), эвентрация (n=3), кровотечение (n=3), некроз низведенной кишки (n=2). Явления печеночно-клеточной недостаточности, протекающие с изменением лабораторных показателей и энцефалопатией, в послеоперационном периоде были отмечены у 6 больных, пять из них были купированы проведением консервативных мероприятий. В течение 30 дней после операции умерли 5 (2,6%) пациентов. Причинами послеоперационной летальности стали тромбоэмболия легочной артерии (n=2), полиорганная недостаточность (n=2) и печеночно-клеточная недостаточность (n=1). Медиана послеоперационного койко-дня составила 13 сут (8-17).

Сорок три пациента перенесли этапные резекционные и комбинированные с абляцией вмешательства на печени в сроки от 1 до 6 мес после первичной операции. Этапное хирургическое лечение метастатического поражения легких было выполнено 12 больным.

Послеоперационной ХТ подвергнуты только 123 (64,7%) больных. В остальных наблюдениях причиной отказа стали старческий возраст, сопутствующие заболевания, нарушения печеночно-клеточной функции, а также нежелание больного.

Прослежены 186 (97,9%) больных, медиана прослеженности составила 40 мес (95% ДИ 37-42 мес). В течение первых двух лет после удаления первичной опухоли умерли 97 (51%) больных. Смерть, не связанная с основным заболеванием, имела место у 7 больных: как проявление коронарного синдрома (n=3) и нарушения мозгового кровообращения (n=4). Таким образом, от прогрессии основного заболевания к концу второго года после операции умерли 90 (48,4%) из 186 прослеженных пациентов, при этом признаки локорегионарного рецидива к моменту смерти были диагностированы у 9 (4,8%) из них. Средний срок от момента удаления первичной опухоли до наступления летального исхода составил 18±10 мес. Трехлетняя кумулятивная выживаемость в общей группе составляет 37%, медиана выживаемости - 22 мес (95% ДИ 19-25 мес). При этом медиана выживаемости больных, которым была выполнена расширенная лимфодиссекция, составила 25 мес (95% ДИ 21-29), что достоверно выше медианы выживаемости пациентов, перенесших вмешательство с ограниченной лимфодиссекцией, - 4 мес (95% ДИ 2-6) (рис. 1).

Корреляционный анализ количества исследованных, а также пораженных опухолью лимфоузлов и продолжительности жизни в месяцах демонстрирует обратную корреляционную связь количества пораженных лимфоузлов и продолжительности жизни с коэффициентом корреляции 0,065 и прямую корреляцию между количеством удаленных лимфоузлов и продолжительностью жизни - 0,059.

Анализ выживаемости больных в зависимости от реализованного протокола лечения показал, что наилучшие результаты получены при использовании всех трех компонентов воздействия на опухолевый процесс: удаление первичной опухоли, резекция метастатической опухоли и системная ХТ (рис. 2).

При унивариантном анализе были выявлены следующие статистически значимые факторы, улучшающие общую выживаемость: проведение послеоперационной ХТ, выполнение расширенной лимфодиссекции в объеме D3, резекция метастатических очагов, поражение метастазами только одного отдаленного органа и солитарный характер гематогенного распространения (табл. 2).

Формирование современной стратегии лечения метастатического КРР проходило в 80-х годах прошлого столетия, когда, отталкиваясь от разрозненных попыток выполнения резекций единичных метастатических очагов, хирурги различных специальностей стали разрабатывать технологии, позволяющие с успехом воздействовать на несколько пораженных участков [3, 6]. Синхронный, совместно с хирургией, прогресс в развитии анестезиологии и реаниматологии, а также достижения в области воздействия химических и физических факторов на метастатические опухоли позволили за относительно короткий с исторической точки зрения промежуток времени повысить уровень 5-летней выживаемости в группе больных, перенесших вмешательства по поводу метастазов в печень, с 10-15% до 30-40% [1]. Подобный количественный скачок качественным образом изменил ситуацию с почти бесперспективной до удовлетворительной, что побуждает печеночных и торакальных хирургов к поиску более агрессивных методов удаления вторичных очагов для достижения еще более значимых результатов. Естественным образом к этому их подталкивают успехи ХТ в сочетании с применением таргетных препаратов, которые уже сегодня эффективны у более чем половины больных IV стадией КРР [29].

Казалось бы, такого рода эволюционные перемены должны коснуться и хирургической составляющей лечения первичного опухолевого очага. Однако следует признать, что серьезных изменений в тактике и технике лечения первичного процесса в толстой кишке с конца прошлого столетия практически не произошло [18].

Консенсусное мнение международного хирургического сообщества признает, что абсолютным показанием к проведению резекционного хирургического вмешательства при метастатическом КРР является наличие осложнений первичного опухолевого процесса - кишечной непроходимости, перфорации, кровотечения и т.д. Более того, многие хирурги придерживаются мнения, что попытки удаления первичной опухоли следует предпринимать только после невозможности или неудачи использования консервативных или малоинвазивных способов воздействия на нее, таких как стентирование или туннелирование просвета опухоли. В случае неосложненной и бессимптомной первичной опухоли единого мнения о необходимости ее удаления нет. В Голландии, а также других странах Европы в лечении КРР IV стадии предпочтение отдается консервативному воздействию на опухолевый процесс, как первичный, так и метастатический - проводятся агрессивная химио- и химиолучевая терапия. К хирургическому лечению первичной опухоли прибегают только при возникновении осложнений [30]. В США и некоторых других странах принята другая тактика - по возможности первичная опухоль удаляется, после чего проводится адъювантное химиотерапевтическое лечение, целью которого является воздействие на отдаленные опухолевые отсевы [15].

Пропоненты данного подхода считают, что резекция первичной опухоли при бессимптомно протекающем метастатическом КРР имеет ряд преимуществ перед более консервативным подходом. Во-первых, удаление большого объема опухоли сопровождается уменьшением опухолевой интоксикации, что существенно улучшает качество жизни больных. Во-вторых, резекция первичного опухолевого очага позволяет избежать возможных осложнений, связанных с его наличием. Указанные факторы существенно улучшают качество жизни и увеличивают ее продолжительность. Немаловажным является и тот факт, что удаление опухоли увеличивает время проведения ХТ, а значит и возможность воздействия на вторичные опухолевые очаги. Это было продемонстрировано при изучении результатов двух крупных рандомизированных исследований CAIRO и CAIRO 2 [30], первичной целью которых была оценка эффективности нескольких режимов ХТ при метастатическом КРР. Анализ выраженности различных проявлений опухолевой интоксикации показал преимущества удаления первичной опухоли: по сравнению с неоперированными больными у пациентов, перенесших резекцию, достоверно реже выявлялась тошнота 3-4-й степени (5% против 11% в исследовании CAIRO и 3% против 9% в исследовании CAIRO 2), толстокишечная непроходимость (2% против 7% в исследовании CAIRO и 3% против 8% в исследовании CAIRO 2), рвота (4% против 9% в исследовании CAIRO 2) и утомляемость (13% против 23% в исследовании CAIRO 2). При этом медиана выживаемости в группе больных, перенесших резекцию первичного опухолевого очага, была существенно выше по сравнению с пациентами, которым химиотерапевтическое лечение проводилось на фоне неудаленной опухоли (16,7 мес против 11,4 мес в исследовании CAIRO и 20,7 мес против 13,4 мес в CAIRO 2). Несмотря на то что анализ влияния резекции первичной опухоли на различные исходы лечения был вторичной целью приведенных выше исследований, продемонстрированные результаты имеют огромное значение, поскольку они свидетельствуют о преимуществах резекционного подхода перед нерезекционным с позиций доказательной медицины. Эти данные коррелируют с полученными нами значениями медианы выживаемости. В группе больных, перенесших резекцию опухоли, она составила 22 мес, тогда как в группе без резекции лишь 3 мес.

Следует отметить, что эта же точка зрения поддерживается целым рядом ретроспективных исследований, в которых изучалось влияние резекции первичной опухоли на общее состояние и выживаемость больных метастатическим КРР. Из доступных 23 публикаций в 12 проводилось сравнение пациентов после резекции первичной опухоли с больными после различных паллиативных вмешательств - эксплорация, стома или обходной анастомоз [7, 9, 11-13, 16-19, 21, 27, 31]. Во всех этих работах отмечаются более высокие показатели медианы выживаемости у больных, перенесших удаление первичного опухолевого очага (от 7 до 39 мес), по сравнению с пациентами после паллиативных операций (от 1 до 14 мес). Лишь в 4 из 12 публикаций эти различия не носили статистически значимого характера [12, 18, 19, 21]. В других 11 ретроспективных исследованиях больных после резекции первичной опухоли сравнивали с неоперированными пациентами, получавшими лишь химиотерапевтическое лечение [8, 10, 12, 14, 15, 18, 20, 23, 25, 26, 28]. Только в работе C. Scoggins и соавт. [25] медиана выживаемости неоперированных больных была выше, чем оперированных (16,6 мес против 14,5 мес). В остальных 10 исследованиях вновь продемонстрировано преимущество удаления первичной опухоли в продлении жизни больных - медиана выживаемости у оперированных пациентов составила 11-23 мес, в то время как у неоперированных - лишь 1-12 мес. При этом в 5 из них [8, 12, 14, 15, 23] данные различия в медиане выживаемости носили статистически значимый характер.

Несмотря на столь очевидные преимущества в результатах резекционного подхода по сравнению с нерезекционными, сторонники последних также имеют ряд аргументов в пользу своей концепции. С их точки зрения подавляющее большинство больных IV стадией КРР в момент постановки диагноза имеют достаточно тяжелое состояние, нередко сопровождающееся нарушением печеночно-клеточной функции вследствие выраженного поражения печени. Их функциональные резервы и показатели гомеостаза в значительной степени снижены, что приводит к повышению риска послеоперационных осложнений и летальности. В свою очередь развитие послеоперационных осложнений может стать препятствием для проведения ХТ, что негативным образом влияет на продолжительность жизни в этой группе больных. Однако, по данным большинства исследователей, летальность после выполнения плановой резекции первичного опухолевого очага не превышает 10%, а частота осложнений - 25%, при этом осложнения самой ХТ, по данным этих же авторов, могут достигать 100% [14, 26, 28]. В нашей группе из 190 пациентов, перенесших удаление первичной опухоли, в течение 30 дней после операции умерли 5 (2,6%) пациентов, а осложнения, потребовавшие повторных хирургических вмешательств, развились в 21 (11,1%) наблюдении. При этом среди пациентов после выполнения резекции в сочетании с расширенной лимфодиссекцией в объеме D3 послеоперационная летальность составила 2,5%. Полученные данные являются свидетельством относительной безопасности выполнения резекционных вмешательств, в том числе с использованием лимфодиссекции у пациентов с IV стадией КРР.

Факторами риска развития послеоперационных осложнений и летальности в ряде работ признаны такие показатели, как сопутствующие заболевания и возраст [16, 18]. В нашем исследовании не было выявлено статистически значимых различий в медиане выживаемости среди пациентов с различными степенями анестезиологического риска, равно как между больными моложе 65 лет и в возрастном интервале 65-75 лет и старше 75 лет.

Так же, как и в работе A. Beham и соавт. [9], нами установлено, что для подавляющего большинства пациентов метастатическим КРР свойственны местно-распространенный характер первичной опухоли (Т4) и поражение лимфатических узлов различного уровня. Это свидетельствует о необходимости изменения тактики в сторону агрессивного хирургического подхода с целью снижения риска развития локорегионарного рецидива, поскольку местный возврат заболевания характеризуется низкой чувствительностью к системной ХТ и прогрессивным снижением качества и продолжительности жизни. Данное положение подтверждается тем, что отказ от выполнения расширенной лимфодиссекции сопровождается значительным снижением медианы выживаемости - 4 мес против 25 мес. Другим косвенным подтверждением эффективности расширенной лимфодиссекции при метастатическом КРР является наличие прямой корреляционной связи, стремящейся к статистической значимости (р=0,059), между числом удаленных лимфатических узлов и продолжительностью жизни.

Выявленные в данном исследовании прогностические факторы, позитивно влияющие на общую выживаемость (проведение послеоперационной ХТ, резекция метастатических очагов, поражение метастазами только одного отдаленного органа и солитарный характер гематогенного распространения), соответствуют опубликованным ранее результатам ретроспективных исследований [9, 16]. В то же время в отличие от данных M. Aslam и соавт. [7] в нашем исследовании такие факторы, как возраст, пол, общее состояние пациента по шкале ASA и локализация первичной опухоли, не оказывают значимого влияния на общую выживаемость больных. Отсутствие влияния на выживаемость таких факторов, как местно-распространенный характер первичной опухоли и поражение регионарных лимфатических узлов, может быть обусловлено применением агрессивной хирургической тактики по отношению к первичной опухоли и зонам возможного лимфогенного распространения.

Обращает на себя внимание, что этапному хирургическому лечению отдаленных метастазов были подвергнуты 55 из 157 (28,9%) больных, перенесших резекцию первичной опухоли с D3-лимфодиссекцией. По данным ряда исследований, доля больных КРР IV стадии, перенесших резекцию метастатических очагов, не превышает 10% [6, 22]. Вероятным объяснением такой значительной разницы может быть достижение большей циторедукции путем удаления регионарных лимфатических коллекторов, что позволяет эффективнее воздействовать на гематогенные метастазы с помощью ХТ и увеличить шансы на их хирургическое удаление. Реализация трехкомпонентного лечения (резекция первичной опухоли с лимфодиссекцией + ХТ + резекция метастазов) позволила обеспечить наибольшую медиану выживаемости - 40 мес, в то время как отказ от резекции метастазов и ХТ сопровождается снижением этого показателя до 20 и 7 мес соответственно.

Резекция первичной опухоли при IV стадии КРР является фактором, пролонгирующим общую выживаемость и улучшающим качество жизни и условия для проведения системной ХТ. Следовательно, хирургическое удаление первичного опухолевого очага должно рассматриваться мультидисциплинарной командой в качестве обязательной составляющей лечения. В то же время удаление только первичной опухоли с ограниченной лимфодиссекцией обеспечивает профилактику осложнений, но не достигает должного уровня контроля на локорегионарном уровне, что в последующем закрывает путь к эффективному использованию системной ХТ для лечения гематогенных метастазов. Предложенная стратегия расширенного (в объеме D3) удаления лимфатических коллекторов в сочетании с ХТ обеспечивает низкий уровень местных возвратов заболевания, высокий уровень резектабельности отдаленных метастазов и не увеличивает частоту послеоперационных осложнений и летальность.

Существенным ограничением результатов данного исследования является его ретроспективный характер. Проведение проспективных рандомизированных исследований позволит определить оптимальную тактику и место расширенной лимфодиссекции в лечении метастатического КРР.