В большинстве стран мира отмечается рост заболеваемости первичными злокачественными опухолями печени и смертности от них. Гепатоцеллюлярная карцинома диагностируется у 85% больных. Известно, что основными предрасполагающими факторами развития гепатоцеллюлярного рака являются вирусные гепатиты, особенно при наличии активной репликации вируса, и цирроз печени различной этиологии. Сопутствующий цирроз печени при гепатоцеллюлярном раке диагностируется у 80% больных [16]. В конце XX века летальность после резекций печени на фоне сопутствующего цирроза достигала 21% [14]. В последние годы в связи с отработкой хирургической тактики и послеоперационного ведения больных летальность не превышает 9% [18, 19], 5-летняя выживаемость достигает 37% [4]. В связи с улучшением непосредственных результатов хирургического лечения больных гепатоцеллюлярным раком на фоне цирроза печени и нехваткой донорских органов для трансплантации резекция печени является основным методом радикального лечения этой тяжелой категории больных. Однако остро стоит вопрос об объеме резекции печени с минимальным риском для больного гепатоцеллюлярным раком на фоне цирроза печени.

В хирургическом отделении опухолей печени и поджелудочной железы РОНЦ им. Н.Н. Блохина с апреля 1990 г. по май 2010 г. по поводу гепатоцеллюлярной карциномы выполнены 154 радикальные резекции печени. Среди оперированных мужчин было 103 (67%), женщин - 51 (33%). Возраст больных варьировал от 13 до 78 лет (средний возраст 49,4 года).

Сопутствующий цирроз печени диагностирован у 51 (33%) больного. Основным этиологическим фактором развития цирроза печени (74,5%) являются вирусные гепатиты. Так, гепатит В диагностирован у 20 (39,2%) больных, гепатит С - у 15 (29,5%), сочетание гепатитов В, С и В, D - у 2 (3,9%) и 1 (1,9%) пациента соответственно. Тогда как среди пациентов без сопутствующего цирроза печени вирусный гепатит В диагностирован у 9 (8,7%) пациентов, гепатит С - у 6 (5,8%). Функцию печени мы оценивали по классификации Child-Pugh, класс А выявлен у 34 (66,6%) больных, класс В - у 17 (33,4%).

У всех больных исследовали уровень альфа-фетопротеина (АФП), проводили ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерную (КТ) или магнитно-резонансную (МРТ) томографию органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. При подозрении на сопутствующий цирроз печени предпочтение отдавали МРТ. В обязательном порядке для исключения отдаленных метастазов выполняли обзорную рентгенографию органов грудной клетки, при необходимости - КТ грудной клетки и головного мозга, сцинтиграфию костей скелета. Диагностику всегда заканчивали проведением интраоперационного УЗИ.

В табл. 1

Для ранней диагностики возможного прогрессирования опухолевого процесса всем пациентам проводили мониторинг АФП, УЗИ брюшной полости, обзорную рентгенографию органов грудной клетки, при необходимости в диагностический алгоритм включали КТ или МРТ. Обследование выполняли 1 раз в 3 мес в течение 1-го года, 1 раз в 6 мес в течение 2-3-го года, в последующем - 1 раз в год. При выявлении рецидива опухолевого процесса на первом этапе оценивали возможность повторной резекции печени. Если проведение операции было невозможно из-за снижения функции печени или распространенности опухолевого процесса, то рекомендовали радиочастотную аблацию, химиоэмболизацию или системную химиотерапию.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программы SPSS версия 17 (SPSS Inc, Chicago, Illinois). Сравнение качественных и количественных переменных выполняли с помощью t-критерия и теста Wilcoxon соответственно. Факторы риска развития послеоперационных осложнений и летальности оценивали с помощью множественной логистической регрессии, общую выживаемость - по методике Kaplan-Meier, достоверность различия между кривыми выживаемости - с помощью теста log-rank. Прогностические факторы считали с помощью модели Cox, используя пошаговый выбор, чтобы идентифицировать независимые показатели наступления летального исхода. Различие между кривыми выживаемости считали достоверным при р<0,05.

Для возможного прогнозирования результата хирургического лечения больных гепатоцеллюлярной карциномой на фоне сопутствующего цирроза печени мы провели сравнительную оценку дооперационных лабораторных показателей в группах выживших и умерших в раннем послеоперационном периоде. Как видно из табл. 2,

Типы резекции печени были разделены согласно Брисбейской классификации 2000 г. Обширная операция на печени определена как резекция трех или четырех сегментов, расширенная - как удаление пяти и более сегментов. Большинство обширных резекций мы проводили воротным способом, т.е. первым этапом на стороне поражения выполняли обработку и пересечение воротных структур и печеночной вены, вторым этапом - транссекцию паренхимы печени. Обширная резекция печени была произведена у 70% больных, правосторонняя гемигепатэктомия - 37%, левосторонняя гемигепатэктомия - 17%, расширенные правосторонняя и левосторонняя гемигепатэктомии - 10 и 6% больных соответственно. Pringle-маневр использовали в 67 (43%) наблюдениях, длительность пережатия гепатодуоденальной связки варьировала от 3 до 34 мин (в среднем 12,6 мин). Для соблюдения радикальности операций 18 пациентам произведена резекция смежных структур брюшной полости: магистральных сосудов (8), диафрагмы (6), дистальная резекция желудка (1), нефрэктомия (1), эпинефрэктомия (1), аппендэктомия (1).

В табл. 1 представлена характеристика хирургического пособия в зависимости от функции печени. Несмотря на сопутствующий цирроз печени, для соблюдения радикальности мы в 47% наблюдений произвели обширную резекцию печени, это, конечно, меньше, чем в группе больных без цирроза, - 84% (р=0,0001). Pringle-маневр одинаково часто применяли в обеих группах (р=0,95). Наличие сопутствующего цирроза печени достоверно не влияло на длительность операции (р=0,29).

Среди всех радикально оперированных больных послеоперационные осложнения диагностированы у 69 (44,8%), умерли 9 (5,8%). Наиболее часто в структуре осложнений встречались печеночная недостаточность (18,2%), пневмония (10,4%) и желчные свищи (9,1%). Основными причинами летального исхода операции послужили: медикаментозно не корригируемая печеночная недостаточность (3,3%), массивная кровопотеря с последующим развитием ДВС-синдрома (1,3%), инфекционно-воспалительные осложнения с исходом в сепсис (0,6%), инфаркт миокарда (0,6%).

Для выявления основных факторов, влияющих на риск развития послеоперационных осложнений и летального исхода, мы провели множественный сравнительный анализ. Как видно из табл. 3,

Основным показателем, характеризующим целесообразность хирургического лечения онкологических больных, является продолжительность жизни. Кумулятивная 5-, 10- и 20-летняя выживаемость после радикальных резекций печени, выполненных по поводу гепатоцеллюлярного рака, составила 53,9±5,7, 37,9±6,6 и 29,3±7,5% соответственно, медиана - 65 мес. Мы проанализировали отдаленные результаты лечения гепатоцеллюлярного рака в зависимости от функции печени. Так, 3-летняя выживаемость пациентов без цирроза, с циррозом Child-Pugh А, циррозом Child-Pugh В составила 67,2±5,5, 77,8±12, 21,8±18,7% соответственно, 5-летние показатели - 51,5±6,5, 66,7±14,5%, 0, медиана - 62, 100 и 26 мес соответственно. Видна схожесть отдаленных результатов лечения больных без цирроза печени и с сопутствующим циррозом печени Child-Pugh А (р=0,1), тогда как при сопутствующем циррозе печени Child-Pugh В нами прослежена только 3-летняя выживаемость (21,8%), которая достоверно ниже, чем в других группах (р=0,05 и р=0,001).

Для определения цирроза как независимого прогностического фактора мы провели многофакторный анализ. Как видно из табл. 5,

Гепатоцеллюлярная карцинома является одной из самых распространенных злокачественных опухолей в мире. Для развития гепатоцеллюлярного рака необходимо влияние многих факторов. Но в основном процесс гепатоканцерогенеза проходит стадию трансформации паренхимы печени, т.е. развития цирроза печени. По разным данным, сопутствующий цирроз печени у больных гепатоцеллюлярным раком диагностируют в 30-80% наблюдений [7, 16]. В нашем исследовании сопутствующий цирроз печени выявлен у 33% больных. Золотым стандартом лечения гепатоцеллюлярной карциномы остаются резекция и ортотопическая трансплантация печени [10, 17]. Некоторыми авторами ортотопическая трансплантация печени предложена как основной метод лечения больных гепатоцеллюлярным раком с сопутствующим циррозом печени [17]. Этот вывод связан с тем, что посредством трансплантации печени проводится лечение как опухолевого процесса, так и сопутствующего цирроза печени. Несмотря на теоретическое преимущество, хорошие результаты после ортотопической трансплантации печени получены только при соблюдении Миланских критериев [11]. Однако нехватка донорской печени, когда реципиенты месяцами находятся в листе ожидания, а также необходимость пожизненной иммуносупрессивной терапии способствуют расширению показаний к резекции печени на фоне сопутствующего цирроза. Кроме того, летальность после резекций печени (0-16%), даже выполненных на фоне сопутствующего цирроза, сопоставима с этим показателем после ортотопической трансплантации печени (1,7-18,3%) [8, 12, 18, 19]. По нашим данным, летальность в группе всех оперированных больных составила 5,8%.

Очень важно понимать, что цирроз печени, как любое заболевание, подразделяется в зависимости от тяжести, поэтому всех пациентов нельзя объединять в одну группу. В настоящее время существует несколько классификаций оценки функции печени, но одной из самых простых в использовании и при этом точных в прогнозировании является классификация Child-Pugh [19, 21]. Мы также использовали данную классификацию при многофакторном анализе (табл. 3) и выявили достоверные различия послеоперационных осложнений и летальности в зависимости от состояния функции печени. Проведя сравнительную оценку количества послеоперационных осложнений у больных без цирроза печени, с циррозом Child-Pugh А и Child-Pugh В, мы выявили достоверное увеличение этого показателя у пациентов с циррозом Child-Pugh В даже по сравнению с Child-Pugh А (82,4% против 40,8%; р=0,002) (см. табл. 4). Уровень летальности при циррозе Child-Pugh В также увеличился более чем в 2 раза и составил 23,5% против 8,8% (р=0,15). Аналогичные результаты описаны L. Capussotti и соавт. [2] в исследовании, включающем 216 пациентов с циррозом печени, послеоперационные осложнения при циррозе Child-Pugh А диагностированы в 31,4% наблюдений, против 63,8% при циррозе Child-Pugh В (р=0,0001), летальность составила 4,7% против 21,3% соответственно (р=0,0003).

Второй параметр, при котором мы выявили достоверно повышенный риск развития послеоперационных осложнений и летального исхода, - это обширные операции на печени (р=0,003, р=0,4). Аналогичные результаты описаны в литературе [2, 13]. Мы провели анализ в зависимости от состояния функции печени и объема операции (см. табл. 4). Оценка результатов показала значительное увеличение количества послеоперационных осложнений и летальности в группе больных с циррозом Child-Pugh В как при обширных (88,9% против 46,4%; р=0,02 и 33,3% против 2,3%; р=0,0001 соответственно), так при экономных (75% против 15,8%; р=0,008 и 12,5% против 0; р=0,13 соответственно) резекциях печени по сравнению с группой больных без цирроза печени. Сравнительная оценка числа послеоперационных осложнений между группами больных с циррозом Child-Pugh А и без цирроза печени достоверных различий не выявила (после обширных резекций 60% против 46,4%; р=0,35, после экономных резекций 21,1% против 15,8%; р=0,68). Однако отмечено повышение летальности после обширных резекций печени, выполненных на фоне цирроза Child-Pugh А (13,3% против 2,3%; р=0,05).

Немаловажным для оценки целесообразности резекций печени является анализ отдаленных результатов лечения. Кумулятивная 5-летняя выживаемость, по разным данным, варьирует от 24 до 61% [9, 20]. В нашем исследовании 5-летний срок пережили 53,9% пациентов. 5-летняя выживаемость после ортотопической трансплантации варьирует от 23,8 до 85%, лучшие результаты отмечены у пациентов, которые отобраны в соответствии с Миланскими критериями [22, 23].

Многие авторы сообщают о неудовлетворительной выживаемости больных с сопутствующим циррозом печени [5, 15]. Так, G. Grazi и соавт. [5] в исследовании, включающем 308 больных гепатоцеллюлярным раком на фоне цирроза печени и 105 больных без цирроза, выявили значительное различие в выживаемости между этими группами: так, 3-летняя выживаемость составила 28% против 46% соответственно. M. Bilimoria и соавт. [1] показали увеличение количества рецидивов до 31% у больных с сопутствующим циррозом печени по сравнению с 7% у больных без цирроза. Мы проанализировали выживаемость больных в зависимости от стадии цирроза печени по классификации Child-Pugh и выявили схожесть между группами пациентов с циррозом Child-Pugh А и без цирроза печени (5-летняя выживаемость 66,7 и 51,5% соответственно; р=0,1), тогда как при сопутствующем циррозе печени Child-Pugh В нами прослежена только 3-летняя выживаемость (21,8%), которая достоверно ниже, чем в остальных группах (р=0,05 и р=0,001). В исследовании L. Capussotti и соавт. [2] при аналогичном сравнительном анализе получена достоверная разница в выживаемости пациентов с циррозом Child-Pugh А и Child-Pugh В: так, 5-летняя выживаемость пациентов составила 42,9 и 10,6% соответственно (р=0,0001).

Для определения независимых факторов прогноза мы провели многофакторный анализ, по результатам которого (см. табл. 5) основными неблагоприятными факторами явились множественные и большие опухоли в печени (р=0,0001 и р=0,07 соответственно). Эти результаты подтверждаются многими исследованиями [6, 18]. Другие факторы, влияющие на выживаемость больных, такие как внепеченочная распространенность, инвазия магистральных сосудов, а также наличие цирроза печени [3, 5, 6], в нашем исследовании не оказали достоверного влияния и, возможно, требуют дальнейшего анализа.

Таким образом, резекция печени остается основным методом лечения больных гепатоцеллюлярным раком. Однако при выявлении сопутствующего цирроза важно провести на дооперационном этапе исследование функции печени с оценкой по шкале Child-Pugh. При диагностике сопутствующего цирроза Child-Pugh А целесообразно выполнение резекции печени, однако для планирования обширной резекции печени рекомендуется проводить тщательный отбор пациентов. Больным с сопутствующим циррозом печени Child-Pugh В резекция печени противопоказана, и если соблюдены Миланские критерии, то показана ортотопическая трансплантация печени, в остальных наблюдениях целесообразны радиочастотная аблация, трансартериальная химиоэмболизация, химиотерапия.