Введение

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19), приобретя масштабы эпидемии, затронула многих людей во всем мире. COVID-19 имеет множество клинических масок. В настоящее время клиницисты все чаще встречаются с пациентами, перенесшими COVID-19, у которых впервые развились те или иные органные нарушения. Проведенные патоморфологические исследования показали, что после инфицирования происходит тотальное распространение вируса в различные органы и ткани, включая миокард, что выявлено и у пациентов с бессимптомным течением или минимальными клиническими проявлениями. Внедряясь в клеточную мембрану, вирус SARS-CoV-2 имеет особенность персистировать и длительное время находиться в латентном состоянии. Активируясь при определенных неблагоприятных условиях, он переходит в литическую стадию и реплицируется, тем самым поддерживая подострое состояние на полиорганном уровне. Высокая частота тяжелых форм заболевания обусловлена системной вирусной аутоиммунной воспалительной реакцией с вовлечением системы гемостаза и развитием коагуло- и ангиопатий [1—5]. В основе нарушений системы гемостаза рассматриваются несколько механизмов: диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), внутрисосудистая коагулопатия с тромбоэмболиями и/или микроциркуляторным обструктивным тромбовоспалительным синдромом (MicroCLOTS), вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, тромботическая микроангиопатия (ТМА) и эндотелиит [6—8]. Состояние гиперкоагуляции на фоне иммунного воспалительного процесса и цитокинового шторма обуславливает развитие сосудистой эндотелиальной дисфункции с микроциркуляторными транскапиллярными нарушениями. Механизм повреждения миокарда двоякий и заключается во влиянии на кардиомиоциты локальной и системной инфекции, опосредованной ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ2), с прямым повреждающим действием, повышенной аффинностью к АПФ2, дисрегуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАА) и окислительным стрессом с транскапиллярными нарушениями, митохондриальным и эндотелиальным повреждением. Следует отметить, что одним из важных мест образования активных форм кислорода и свободных радикалов при перекисном окислении липидов (ПОЛ) являются митохондрии. При окислительном повреждении происходит активация сигнальных путей с внутриклеточным ацидозом и гибелью клеток. После перенесенной инфекции, в так называемом постковидном периоде, возможно, длительное время сохраняется влияние SARS-CoV-2 на митохондрии, которое поддерживает воспалительное, латентное и вялотекущее состояние на уровне митохондрий кардиомиоцитов с развитием энергетических, метаболических и гипоксических нарушений [9—12]. Вследствие этого формируется морфологический субстрат в виде деструкции мышечной ткани с дистрофическими изменениями и развитием гипертрофии миокарда (рис. 1, 2 на цв. вклейке), нарушениями реполяризации, аритмическим синдромом, снижением сократительной способности миокарда. Не исключено влияние экспрессии рецепторов АПФ2 на индукцию агрегации тромбоцитов и эритроцитов. При биохимическом исследовании крови отмечено повышение титров антител к фосфолипидам. Сохраняющееся повышение уровня D-димера, более высокие значения сывороточного креатинина, N-концевого мозгового натрийуретического пептида, наличие тромбоцитопении, фосфолипидного синдрома позволяют рассматривать их предикторами постковидных сосудистых осложнений. Наличие антифосфолипидного синдрома как отражение аутоиммунного воспалительного процесса в ряде наблюдений у пациентов в постковидном периоде обуславливает наблюдаемые генерализованные артериальные тромбозы, приводящие к острому коронарному синдрому, неатерогенному инфаркту миокарда и другим полиорганным нарушениям. Развивающаяся эндотелиопатия также ассоциирована с вирусной кардиоинвазией и кардиоиммунными реакциями. Персистирующий латентный вялотекущий подострый воспалительно-аутоиммунный процесс с сохраняющейся пероксидацией и коагулопатией поддерживает энергетический дефицит. «Кислородный парадокс» с дефицитом энергии в клетках и аденозинтрифосфата в митохондриальной системе сопровождается отдаленной макро- и микроциркуляторной дисфункцией и клиническими проявлениями. При этом диагностические критерии отсутствуют, так как нет четко определенных кардиологических маркеров и симптомов, специфичных для кардиоваскулярного постковидного состояния. Вместе с тем ретроспективные когортные исследования свидетельствуют об отдаленных постковидных кардиологических проявлениях в виде постковидной тахикардии, тех или иных нарушений ритма на фоне вегетососудистого и астенического синдрома у более чем трети пациентов в отдаленном периоде. При обследовании на электрокардиограмме (ЭКГ) регистрируются нарушения реполяризации миокарда, а при эхокардиографии (ЭхоКГ) отмечено снижение сократительной способности миокарда с низкой фракцией выброса. Очевидно то, что впервые развивающиеся клинические симптомы следует расценивать как отдаленные вирусно-токсические проявления кардиопатогена SARS-CoV-2, внедрившегося в кардиомиоцит. Можно предположить, что данный вирусно-токсический метаболический пул лежит в основе постковидной сердечной недостаточности. В этой связи наряду с симптоматической и антитромбоцитарной терапией оправданным следует рассматривать применение адъювантных таргетных препаратов (mitochondria-targeted antioxidants) в коррекции митохондриальных и антиоксидантных клеточных нарушений. Учитывая то, что вирусная инфекция часто приводит к различным проявлениям в рамках так называемого затяжного COVID или постострых последствий инфекции тяжелого острого респираторного синдрома SARS-CoV-2, необходимо разграничение конкретных кардиоваскулярных синдромов. Наблюдаемые последствия в отдаленном постковидном периоде рассматриваются с позиций, с одной стороны, именно дестабилизации системы АПФ, с другой — энергетического дефицита. SARS-CoV-2 не элиминируется в короткие сроки, то есть в течение 4—6 нед, а имеет особенность персистировать и длительное время сохраняться в функционально активном состоянии в клетках организма. Считается, что в кишечнике и на его слизистой оболочке, в органах мочеполовой системы вирус может депонироваться и волнообразно выделяться в течение 3—4 мес, то исчезая, то вновь появляясь, и протекать в хронической форме. Хроническое течение COVID подразумевает тех больных, которые дважды или трижды переносят эту болезнь. По имеющимся статистическим данным, до 20% людей, перенесших инфекцию SARS-CoV-2, страдают от долгосрочных симптомов, длящихся до 12 нед и дольше, вследствие постковидной хронической гипоксемии.

Рис. 1. Дистрофия миокарда с дилатацией полости левого желудочка.

Рис. 2. Гипертрофия, дистрофические изменения, волнообразный ход и некроз отдельных кардиомиоцитов (гипоксические, ишемические и метаболические повреждения). Выраженное полнокровие микроциркуляторного русла со сладжами эритроцитов. Периваскулярные и межклеточные кровоизлияния. Окраска гематоксилином и эозином, ×120.

Что мы понимаем под понятием постковидного синдрома (post-COVID syndrome) или лонг-ковидного синдрома? Последний — это состояние человека, перенесшего инфекцию, т.е. последствия коронавирусной инфекции. В условиях реального отдаленного времени пандемия COVID-19 выдвинула на первый план новую популяцию пациентов с теми или иными хроническими постковидными последствиями. Несомненно, в условиях современной пандемии клиницисты в первую очередь должны исключать остаточные проявления инфекции SARS-CoV-2. Фактически у каждого третьего человека, перенесшего COVID-19, имеется то или иное нарушение или заболевание может диагностироваться в отдаленном периоде в течение 6 мес после заражения. Полиорганные жалобы пациентов свидетельствуют о так называемых «симптомах-дальнобойщиках» с развитием полиорганных постковидных синдромов [13—15].

При наличии ишемической болезни сердца (ИБС) на фоне дислипидемии и атеросклероза возрастающий уровень липопротеинов низкой плотности увеличивает риск дестабилизации атеросклеротических бляшек. У ряда больных с ИБС и сопутствующей хронической цереброваскулярной недостаточностью при ультразвуковой доплерографии отмечены рост бляшек и клиническое прогрессирование ИБС с цереброваскулярной недостаточностью, вестибулопатией и когнитивными нарушениями. В отдаленном постковидном периоде пациентам высокого и очень высокого кардиоваскулярного риска необходимо контролировать как показатели липидного спектра, так и сократительную способность миокарда. Пациенты с постковидным сердечно-сосудистым синдромом требуют длительного диспансерного наблюдения и лечения. Восстановление энергетического метаболизма, устранение митохондриально-клеточной дисфункции, устранение хронического окислительного стресса в кардиомиоцитах необходимо рассматривать важными мишенями адъювантной таргетной терапии. Препаратами выбора целесообразно рассматривать комбинацию кардиопротективных митохондропротекторов в виде фосфокреатина (ФК) и мельдония. ФК является ключевым компонентом внутриклеточной системы энергетической буферизации и транспортировки энергии с места синтеза (от миофибрилл) к месту использования (к митохондриям). Ингибируя накопление фосфолипидов в ишемизированном миокарде, ФК препятствует накоплению в мышце сердца продуктов его деградации, ингибирует агрегацию тромбоцитов, улучшая микроциркуляцию. За счет мембранопротекции и энергетической стабилизации сарколеммы кардиомиоцитов ФК повышает устойчивость токсически ишемизированного миокарда на трех уровнях: мембранном, внутриклеточном и внеклеточном [14—19].

Введение в протокол лечения пациентов с постковидным сердечно-сосудистым синдромом адъювантной таргетной комбинированной митохондриальной кардиопротективной терапии направлено на восстановление функции митохондрий и поврежденного миокарда, улучшение его сократительной функции и предотвращение аритмического синдрома, восстановление транспорта жирных кислот через мембраны путем ингибирования оксидации жирных кислот, карнитина, стимуляцию оксидации глюкозы, ингибирование индукции биосинтеза оксида азота (NO), агрегации тромбоцитов, нормализацию тонуса кровеносных сосудов [20—24].

Пандемия COVID-19 сильно повлияла на повседневную клиническую практику кардиологов [1]. Раннее выявление и оказание первичной медико-санитарной помощи в условиях поликлиники и продолжительная таргетная коррекция являются условием благоприятного отдаленного прогноза. В настоящее время сложно спрогнозировать возможные серьезные последствия от постковидных сердечно-сосудистых заболеваний.

Коронавирусная пандемия обозначила новые реабилитационные вызовы, множество вопросов до сих пор остаются без ответов. В этой связи важной составляющей рассматривается кардиоваскулярная реабилитация по индивидуальным программам, необходимая всем пациентам, независимо от степени тяжести заболевания. Реабилитационным терапевтическим окном считается период до 2 мес. Этапность реабилитационного периода складывается из ранней (до 6 нед) дистанционной реабилитации, восстановительной реабилитации с мультидисциплинарной программой с 6-й недели. Постковидный период рассматривается в срок от 12 нед до 12 мес и более. Повторная реабилитация может проводиться через 6—12 мес после выздоровления. Становится очевидным, что кардиальная реабилитация не представляет собой изолированный аспект лечения, а должна быть комплексной, включая диетические, нутрицевтические, пробиотические, физические, психологические методы коррекции наряду с симптоматической и адъювантной таргетной митохондриальной терапией. Вместе с тем постковидный феномен клиницистами нередко недооценивается и не корректируется. Статистический анализ показывает, что лишь небольшое число обратившихся пациентов, перенесших COVID-19 и имеющих отдаленные клинические проявления, получают таргетную терапию. Остается дискутабельным вопрос о причинно-следственной связи вновь диагностируемых сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, перенесших COVID-19, и необходима ли кардиопротективная коррекция. Эти клинические данные требуют рандомизированных исследований и отдаленных наблюдений.

Цель исследования — изучение клинических проявлений постковидного сердечно-сосудистого синдрома и оценка эффективности комбинированной адъювантной таргетной митохондриальной кардиопротективной терапии в отношении отдаленного прогноза.

Материал и методы

Дизайн исследования включает изучение катамнеза по анкетным данным и оценку амбулаторных карт с выборкой и включением пациентов в «Регистр пациентов с постковидными сердечно-сосудистыми нарушениями» для динамического наблюдения, а также включение пациентов по текущему обращению в поликлинику через 3 мес после перенесенной инфекции COVID-19 с последующим динамическим наблюдением в течение 3—6—9—12 мес. Катамнестически проанализировано 1170 анкет пациентов, перенесших COVID-19. В поликлинику обратились 286 пациентов с впервые возникшими постковидными сердечно-сосудистыми проявлениями без признаков поражения органов дыхания. Пациенты были разделены на 2 группы: в 1-ю контрольную группу включено 48 пациентов с жалобами на впервые возникшие неприятные ощущения со стороны сердечно-сосудистой системы, постковидной тахикардией без ИБС в анамнезе. В основную группу вошли 239 пациентов, из них 87 — с нарушением реполяризации желудочков, 45 — с низкой (менее 50%) фракцией выброса, 34 — с нарушениями ритма и проводимости, 46 — с диастолической дисфункцией, 18 — с ИБС и хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Неатерогенный инфаркт миокарда, верифицированный ангиографией, на фоне COVID-19 перенесли 9 пациентов, 6 пациентов перенесли документированный инфаркт миокарда через 1,8 мес после COVID-19. Пациенты 2-й группы после контрольного обследования в поликлинике были переведены на лечение в дневной стационар и им проводилась инфузионная терапия фосфокреатином (неотоном) в дозе по 2 гр в день в течение 15 дней с последующим переводом на таблетированную форму мельдония в дозе 500 мг в день сроком на 2 мес. Критериями включения во 2-ю исследуемую группу были жалобы, клиническая картина, показатели ЭКГ, ЭхоКГ, сцинтиграфии миокарда (табл. 1).

Таблица 1. Клинические характеристики обследованных пациентов с постковидным сердечно-сосудистым синдромом

Примечание. Различия между группами статистически незначимы. Для оценки достоверности различий непрерывных данных использован парный критерий Манна—Уитни.

С целью оценки эффективности таргетной митохондриальной кардиопротективной терапии в протокол лечения включены инфузионная форма фосфокреатина (неотон) и таблетированная форма мельдония. В условиях дневного стационара проводили инфузию ФК по 1 г/день в течение 15 дней, далее, на втором этапе, назначали перорально мельдоний по 500 мг в день в течение 2 мес [19, 20]. Общеклиническое и биохимическое исследование крови и мочи проводили на биохимических анализаторах SMA 12/60 фирмы Technicon (США) и ABBOT с использованием биохимического набора Spectrum (США). Показатели ПОЛ и ферменты АОЗ определяли спектрофотометрически и спектрофлюорометрически. АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов оценивали на агрометре «Тромлайт» по методу Y. Born. Реологические показатели измеряли на лазерном агрегометре-вискозиметре. ЭхоКГ проводили на аппарате ASPEN (Acuson, США).

Статистическую обработку данных проводили с использованием операционных систем Linux (Ubuntu) и Windows 7, программного пакета SPSS Statistics 17.0. Результаты обрабатывали, используя статистические критерии Шапиро—Уилка, Фишера и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

Результаты обследования пациентов, перенесших COVID-19, оценивали в среднем через 30 сут и 60 сут после появления первого симптома (стандартное отклонение 13,6). На момент обращения в поликлинику 36% больных имели 1 или 2 постковидных симптома, 58% — ≥3 симптомов. Ухудшение качества жизни наблюдали у 44,1% пациентов. У 53,1% сохранялся вегетативный астено-депрессивный синдром, у 2,8% — дисциркуляторные нарушения, у 43,4% — ощущение нехватки воздуха или одышка, у 27,3% — летучая боль в суставах, у 21,7% — ноющая или сжимающая боль за грудиной, у 87,6% — пароксизмы перебоев в работе сердца, экстрасистолии, тахикардия. Характеризуя метаболический пул, следует отметить, что в 90% случаев отмечено преимущественное снижение активности глицерофосфатдегидрогеназы (α-ГФДГ) (в 45,2% случаев) и глутаматдегидрогеназы (ГДГ). В 53% случаев отмечено повышение активности ГДГ. Показатели активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) были снижены у 28,9% больных, а повышены — у 9,6% пациентов. Изменения активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) отмечены у 29,8% больных (снижение у 7,5% и повышение у 14,9%). Наблюдаемое снижение активности ферментов, очевидно, обусловлено дисфункцией и истощением компенсаторно-адаптационных механизмов метаболического пула митохондрии вследствие токсического нарушения энергетического баланса АТФ и гемоангиостатических нарушений. Увеличение концентрации лактата в крови у 35,2% пациентов коррелировало с нарушениями реполяризации и метаболическими изменениями на ЭКГ. У 79% пациентов на ЭКГ впервые зарегистрированы нарушения реполяризации миокарда задней и боковой стенки левого желудочка (ЛЖ) с изменениями сегмента ST. В 47% случаев отмечены повышение сегмента ST (более выраженное в нижнем и боковом отведениях) и депрессия сегмента ST с инверсией зубца Т в отведении VI и aVR на фоне синусового ритма с низким вольтажом зубцов. При ЭхоКГ у 55% пациентов отмечали сниженную до 45% фракцию выброса, нарушение диастолической функции ЛЖ, у 56% больных — зоны гипокинеза. На фоне проводимой терапии ФК к 10—15 дню отмечалось улучшение общего состояния с повышением толерантности к бытовым физическим нагрузкам, регрессией ощущений тяжести и дискомфорта за грудиной, нехватки воздуха, сердцебиений и перебоев в работе сердца.

Динамика показателей ПОЛ и ферментов АОЗ на фоне митохондриальной кардиопротективной терапии

Как видно из табл. 2, показатели ПОЛ и ферменты АОЗ были исходно повышены.

Таблица 2. Влияние комбинированной терапии фосфокреатином и мельдонием на показатели ПОЛ и АОЗ у пациентов с постковидным сердечно-сосудистым синдромом

Примечание. ¹ — достоверность различий по отношению к норме (p<0,05); ² — достоверность различий относительно предыдущего этапа (по методу Манна—Уитни) (p<0,05); ³ — достоверность различий по отношению к контрольной группе (p<0,05).

Как видно из табл. 2, на фоне терапии ФК через 15 дней у пациентов с постковидным сердечно-сосудистым синдромом сохранялись нарушения баланса прооксидантно-антиоксидантной системы (табл. 1). При переводе на таблетированный мельдоний отмечена дальнейшая тенденция к снижению с положительной динамикой. Так, на фоне терапии ФК отмечено снижение ДК на 36,8% (p>0,05), при продолжении терапии мельдонием дальнейшее снижение в целом на 51,3% (p<0,05), шиффовых оснований (ШО) на 35,6% и на 44,2% (p<0,05), МДА на 19,1% (p>0,05) и на 28,4% (p<0,05), концентрация гидроперекисей на 16,4% (p>0,05) и на 28,9% (p<0,05). При анализе показателей ОАС отмечено повышение уровня каталазы на 11,6% (p>0,05) и 24,8% (p<0,05) , термостабильной фракции на 7,2% (p>0,05) и на 19,5% (p<0,05), СОД на 18,6% (p>0,05 и на 36,0% (p<0,05). Исходно повышенный уровень церулоплазмина имел слабо выраженную тенденцию к снижению на 4,2% (p>0,05) и в последующем на 13,6% (p>0,05), уровень α-токоферола находился в пределах нормальных значений.

Согласно современным представлениям об адаптационной перестройке организма во время экстремальных воздействий, самым лабильным и быстродействующим звеном является усиление окислительных процессов. Оно способствует перестройке энергетического обмена, запускает реакции ПОЛ, стимулирует компенсаторную активность АОЗ, выполняя регуляторную функцию, а при адекватной стимуляции и коррекции повышает резистентность организма. Неконтролируемая активация свободнорадикальных окислительных процессов и ПОЛ в условиях перенесенного инфицирования SARS-CoV-2 можно рассматривать как один из патогенетических факторов развития постковидных заболеваний. На фоне нарушения барьерных функций митохондриальных клеточных мембран и напряжения ангио- и коагуляционных систем сохраняющаяся латентная недостаточная перфузия миокарда сопровождается органной дисфункцией. Сохраняющиеся длительное время и латентно протекающие процессы ПОЛ с остаточными проявлениями вирусно-токсической стресс-реакции усиливают метаболические и ишемические, а также некоронарогенные адренергические повреждения неишемизированных отделов миокарда, тем самым косвенно отражая уровень напряжения компенсаторно-адаптационной системы организма с развитием тех или иных полиорганных нарушений, включая клинические проявления постковидного сердечно-сосудистого синдрома.

Динамика показателей реологии крови на фоне митохондриальной кардиопротективной терапии

Одним из факторов, ведущих к нарушениям кровотока на уровне микроциркуляции и гемодинамики в целом, мы рассматриваем состояние гемореологии и транскапиллярное вовлечение (табл. 3). Как видно из табл. 3, в обеих группах отмечено увеличение предела текучести крови и повышение кажущейся вязкости крови, коррелирующих с показателем гематокрита, увеличение агрегационной активности эритроцитов и (в меньшей степени) агрегационной активности тромбоцитов. Наблюдаются снижение индекса деформируемости эритроцитов, их склеивание в монетные столбики, появление подоцитов, что характеризует нарушения эластичности и электрический потенциал, архитектонику клеточной мембраны эритроцитов и риск транскапиллярных нарушений и кровообращения на микроциркуляторном уровне.

На фоне комбинированной терапии исходно повышенные показатели гемореологии крови имели тенденцию к нормализации. Как видно из табл. 3, на 15-е сутки терапии ФК вязкость плазмы снизилась на 5,1% (p<0,05) в 1-й группе и на 6,2% (p>0,05) в контрольной группе. При этом в обеих группах отмечено снижение концентрации фибриногена (на 15,6% (p<0,05) в 1-й группе и на 14,6% (p<0,05) в контрольной группе), уровня гематокрита (p>0,05), что закономерно привело к уменьшению вязкости плазмы, ослаблению оксидативного стресса и улучшению индекса деформируемости эритроцитов (p>0,05). Такая тенденция может косвенно свидетельствовать о купировании неспецифической воспалительной реакции, нормализации метаболических внутриклеточных процессов и улучшении перфузии на фоне проводимой митохондриальной терапии.

Таблица 3. Влияние комбинированной терапии фосфокреатином с мельдонием на показатели реологических свойств крови у больных с постковидным сердечно-сосудистым синдромом

Примечание. ¹ — достоверность различий по отношению к норме (p<0,05); ² — достоверность различий относительно предыдущего этапа (по методу Манна—Уитни) (p<0,05); ³ — достоверность различий по отношению к контрольной группе (p<0,05).

Динамика показателей внутрисердечной гемодинамики и сократительной способности миокарда у больных с постковидным сердечно-сосудистым синдромом

Клинико-функциональные проявления постковидного сердечно-сосудистого синдрома разнообразны. Так, на ЭКГ нередко регистрируется картина острого инфаркта миокарда, ишемии боковой стенки ЛЖ, передне-перегородочной области ЛЖ, различные нарушения ритма и проводимости, блокада правой ножки пучка Гиса, так называемого аритмического синдрома, постковидной тахикардии и нарушений реполяризации миокарда (рис. 3). При ЭхоКГ отмечено снижение сократительной способности миокарда, нарушение диастолической функции ЛЖ (рис. 4). На фоне проводимой терапии ФК отмечено снижение частоты желудочковых экстрасистол и пароксизмальной желудочковой тахикардии у 38% пациентов, а в 42% случаев отмечено восстановление сердечного ритма и проводимости, что коррелирует со снижением уровня натрийуретического пептида (r=+0,64), повышением активности супероксиддисмутазы (r=+0,58), снижением лактата, α-ГФДГ и ГДГ. При ЭхоКГ на 7-е, 10-е и 15-е сутки отмечено улучшение сократительной функции миокарда и повышение фракции выброса ЛЖ с 33% до 55%, достоверное снижение конечно-диастолического (КДО) и конечно-систолического (КСО) объемов с улучшением подвижности стенки ЛЖ в сочетании с повышением фракции укорочения (+35%), фракции выброса (+20%), сердечного выброса (+18%), ударного объема (табл. 4). При тредмил-тесте регистрировали повышение толерантности к физической нагрузке до 98—120 Вт. При холтеровском мониторировании отмечено восстановление сократительной функции миокарда, купирование аритмогенного синдрома, регресс ремоделирования ишемизированного миокарда, восстановление диастолической функции, повышение фракции выброса до 68%, повышение толерантности к физической нагрузке. Анализ показателей внутрисердечной гемодинамики и сократительной способности миокарда показал наиболее замедленную динамику восстановления сократительной способности миокарда у пациентов с отягощенным кардиоваскулярным анамнезом без использования мембранопротекторов. У пациентов контрольной и 1-й групп в зависимости от применения ФК отмечены исходно низкие показатели локальной и глобальной сократимости. Так, фракция выброса ЛЖ в 1-й группе достигала 46,8%, в контрольной группе — 46,2% (p>0,05). Низкое отношение максимальной скорости потока крови в фазу быстрого наполнения к максимальной скорости потока в систолу предсердий (Е/А) свидетельствует о диастолической дисфункции ЛЖ. Сцинтиграфия выявила дефицит перфузии, напоминающий картину при инфаркте миокарда, при отсутствии атеросклеротического процесса в коронарных артериях (рис. 5 на цв. вклейке).

Рис. 3. ЭКГ.

а — острый инфаркт миокарда передне-перегородочной области левого желудочка. Блокада правой ножки пучка Гиса; б — ЭКГ на 15-е сутки лечения неотоном постковидного инфаркта миокарда: уменьшение повреждения миокарда передне-перегородочной области левого желудочка (ишемия боковой стенки).

Рис. 4. Данные эхокардиографии.

а — ишемическая дисфункция подклапанных структур левого желудочка; б — снижение локальной сократительной функции левого желудочка; в — улучшение локальной сократительной функции левого желудочка на фоне терапии неотоном на 15-е сутки.

Таблица 4. Влияние фосфокреатина и мельдония на показатели гемодинамики и функцию миокарда

Примечание. ¹ — достоверность различий относительно предыдущего этапа (по методу Манна—Уитни) (p<0,05).

Рис. 5. Сцинтиграфия миокарда.

а — дефицит накопления 99mTc-технетрила до лечения; б — улучшение перфузии после инфузии фосфокреатина на 15-е сутки.

На фоне терапии ФК в 1-й группе фракция выброса ЛЖ увеличилась до 50,2% [46,4; 53,2%] (p<0,05), в контрольной группе — до 48,4% [45,6; 51,8%] (p>0,05) (см. табл. 4). Соотношение Е/А увеличилось в 1-й группе на 50% (p<0,05) и достигло нормальных значений. В контрольной группе это соотношение оставалось ниже единицы. В 1-й группе отмечено снижение уровня артериального давления (АД) на 19,1% (p<0,05), увеличение ударного объема на 22,6% (p<0,05), чего не наблюдали в контрольной группе. Более значимым было снижение индекса нарушения локальной сократимости миокарда ЛЖ — на 18,2% (p<0,05), что положительно отразилось на приросте фракции выброса ЛЖ (p<0,05). Улучшение систолической и диастолической функции ЛЖ коррелировало с улучшением клинического состояния при продолжении терапии мельдонием в течение 2-х мес. У всех пациентов 1-й группы терапия была продолжена таблетированным митохондропротектором мельдонием в дозе 500 мг/день в течение 2 мес. Как видно из табл. 4, длительная комбинированная терапия ФК в сочетании с мельдонием в постковидном периоде в течение 2-х мес позволяет повысить сократительную способность миокарда, оказывает антиаритмогенное действие нормализуя сердечный ритм и купируя клинические проявления сердечной недостаточности.

Клинический пример

Больной З., 43 года, обратился в поликлинику с жалобами на повышение АД до 154/100 мм рт.ст., выраженную астенизацию, слабость. В январе 2021 г. перенес COVID-19, пневмонию (25% поражения легких), лечился стационарно. В анамнезе повышение АД в течение 20 лет с максимальным подъемом до 145/90 мм рт.ст. Через 4 мес, в постковидном периоде, на ЭКГ — нарушения реполяризации боковой стенки ЛЖ с отрицательной динамикой и признаками ухудшения кровоснабжения переднебоковой стенки и верхушки ЛЖ. Принимал триметазидин — без положительной динамики. При обследовании: глюкоза 6,0 ммоль/л, КФК 450,4 Ед/л, КФК-МВ 94,0 Ед/л, тропонин I не обнаружен, АЛТ 72,5 Ед/л, умеренная дислипидемия (липопротеины низкой плотности 3,1 ммоль/л, общий холестерин 4,9 ммоль/л, триглицериды 1,71 ммоль/л, индекс атерогенности 3,6). На ЭКГ от 10.06.2021 при сравнении с ЭКГ от 22.04.2021: синусовая брадиаритмия, сохраняются прежние изменения сегмента ST с колебаниями в отведениях от задней стенки и верхушки ЛЖ. При холтеровском мониторировании ЭКГ от 21.06.2021 зарегистрированы эпизоды выраженной синусовой аритмии со снижением вариабельности синусового ритма, единичные одиночные наджелудочковые экстрасистолы на фоне исходно измененной конечной части желудочкового комплекса. При дуплексном сканировании артерий комплекс «интима — медиа» общих сонных артерий утолщен до 1,2 мм в области каротидной бифуркации. Справа в области каротидной бифуркации с переходом на внутреннюю сонную артерию — гетерогенная атеросклеротическая бляшка, стенозирующая просвет общей сонной артерии до 20%. При ЭхоКГ от 29.07.2021: КДО ЛЖ 94 мл, КСО ЛЖ 45 мл, фракция выброса 53%, толщина межжелудочковой перегородки в диастолу 14 мм, масса миокарда ЛЖ 246 г, индекс массы миокарда левого желудочка 118 г/м². Заключение: «Небольшое расширение левого предсердия, небольшая концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ с более выраженным утолщением стенок в средних отделах ЛЖ. Небольшое снижение глобальной продольной деформации левого желудочка, возможно, на фоне его гипертрофии. Фиброзно-склеротические изменения аортального клапана с единичными кальцинатами фиброзного кольца и створок (рис. 6 на цв. вклейке, рис. 7). Признаки диастолической дисфункции ЛЖ 1-го типа». Компьютерная томографическая ангиография коронарных артерий от 21.06.2021: начальные атеросклеротические изменения левой коронарной артерии. При оценке кальциноза коронарных артерий в проксимальной трети передней нисходящей артерии определяются единичные мелкие кальцинированные бляшки с индексом коронарного кальция 3,6 и плотностью до 300 HU. Левая коронарная артерия на уровне отхождения передней нисходящей артерии локально сужена на 18—22%, просвет до 2 мм, в дистальных отделах — с неровностью внутреннего контура и сужением просвета на 40—45%. Отмечается значительное утолщение межжелудочковой перегородки — до 1,3—1,4 см, в том числе и в проксимальных отделах. Обращает на себя внимание утолщение стенки ЛЖ в области верхушки до 1,5—1,7 см, в проксимальной части — до 1,3 см. Общий индекс коронарного кальция Агатстона 3,6, что свидетельствует о низком риске атеросклеротических осложнений. Ультразвуковое исследование: неалкогольная жировая болезнь печени, стеатогепатит минимальной степени. В процессе обследования проводили дифференциальную диагностику между кардиомиопатией и синдромом Такоцубо. На основании проведенного обследования поставлен клинический диагноз: «Постковидная гипертрофическая кардиомиопатия. ИБС: атеросклероз коронарных артерий без значимых стенозов. Гипертоническая болезнь 3-й ст., II ст., высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Синдром WPW. Стенозирующий атеросклероз внутренней сонной артерии. Неалкогольный жировой стеатоз печени с трансформацией в стеатогепатит минимальной степени активности». Пациент амбулаторно принимал бисопролол, азилсартан, урсосан, триметазидин — без положительной клинической и функциональной динамики. Больной был переведен в дневной стационар. Протокол лечения включал инфузию ФК в дозе 2 г/день в течение 15 дней с последующим переводом на пероральную форму мельдония по 500 мг/день в течение 2 мес под контролем ЭКГ, ЭхоКГ. Через 2 мес у пациента отмечена нормализация ЭКГ, сократительной способности миокарда и повышение фракции выброса до 68%.

Рис. 6. КТ-ангиография коронарных артерий. Четкообразное поражение левой коронарной артерии, передней нисходящей артерии.

Рис. 7. Значительное утолщение межжелудочковой перегородки — до 1,3—1,4 см в проксимальных отделах.

Таким образом, данный клинический пример демонстрирует постковидное поражение миокарда с вовлечением сосудистого русла, диастолической дисфункцией и гипертрофией миокарда, обусловленными, очевидно, сохраняющимся латентным воспалительным компонентом и гипертрофической кардиомиопатией. На фоне проведенной митохондриальной терапии отмечен регресс функциональных и морфологических изменений в миокарде.

Заключение

Многоликость и хронизация новой коронавирусной инфекции не вызывают сомнений. COVID-19 — это сложный мультисистемный синдром, проявляющийся коагулопатией, эндотелиитом в остром периоде, и он может протекать в хронической форме. Латентный вялотекущий подострый процесс в постковидном периоде поддерживается пероксидацией с накоплением продуктов ПОЛ и истощением ферментов АОЗ. Вторичная коагулопатия, гиперкоагуляция и транскапиллярные микроциркуляторные нарушения с эндотелиальной дисфункцией приводят к метаболическим и ишемическим нарушениям на митохондриальном уровне. Формирование патогенетического порочного круга в отдаленном постковидном периоде отягощается клинически у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. С учетом рассматриваемых механизмов обоснованными являются персонифицированный подход при подборе терапии и рассмотрение адъювантной таргетной митохондриальной кардиопротективной терапии фосфокреатином и мельдонием. Таким образом, комбинированная кардиопротективная терапия позволяет корректировать патогенетические механизмы на уровне восстановления митохондриальной, эндотелиальной и микроциркуляторной функции, предупреждать развитие фиброза миокарда и сердечной недостаточности в отдаленном постковидном периоде.

Выводы

1. Латентно протекающие остаточные токсико-воспалительно-аутоиммунные процессы, сохраняющаяся пероксидация с угнетением ферментов АОЗ, коагулопатия с эндотелиальной, транскапиллярной и микроциркуляторной дисфункцией или дестабилизация атеросклеротического процесса являются морфологическим субстратом повреждения митохондрий кардиомиоцитов в постковидном периоде.

2. Постковидный сердечно-сосудистый синдром проявляется аритмическим синдромом, нарушением реполяризации миокарда, снижением его сократительной способности, развитием кардиомиопатии и обострением ИБС вследствие дестабилизации атеросклеротической бляшки.

3. В комплексной терапии хронического постковидного сердечно-сосудистого синдрома целесообразно назначение комбинированной адъювантной таргетной митохондриальной кардиопротективной терапии. Препаратами выбора являются фосфокреатин в виде инфузии (неотон) и в дальнейшем таблетированная форма мельдония. Регресс клинических сердечно-сосудистых симптомов и прогноз в отношении сердечной недостаточности достоверно лучше у пациентов, получавших неотон и мельдоний.

4. Тяжесть клинического течения и мультисистемное поражение, включая сердечно-сосудистую систему, после перенесенной инфекции COVID-19 обуславливают важность длительного реабилитационного и диспансерного наблюдения.

Статья подготовлена при поддержке компании «Альфа Сигма» (Италия).

The article was prepared with the support of Alfa Sigma (Italy).