Малева О.В.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»

Соснина А.С.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»

Сырова И.Д.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»

Трубникова О.А.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»

Иванов С.В.

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»

Барбараш О.Л.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» Минобрнауки России

Ранняя послеоперационная когнитивная дисфункция после коронарного шунтирования и каротидной эндартерэктомии

Авторы:

Малева О.В., Соснина А.С., Сырова И.Д., Трубникова О.А., Иванов С.В., Барбараш О.Л.

Подробнее об авторах

Просмотров: 1137

Загрузок: 7


Как цитировать:

Малева О.В., Соснина А.С., Сырова И.Д., Трубникова О.А., Иванов С.В., Барбараш О.Л. Ранняя послеоперационная когнитивная дисфункция после коронарного шунтирования и каротидной эндартерэктомии. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2022;15(5):470‑476.
Maleva OV, Sosnina AS, Syrova ID, Trubnikova OA, Ivanov SV, Barbarash OL. Early postoperative cognitive dysfunction after coronary artery bypass surgery and carotid endarterectomy. Russian Journal of Cardiology and Cardiovascular Surgery. 2022;15(5):470‑476. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/kardio202215051470

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ана­лиз от­да­лен­ных ре­зуль­та­тов изо­ли­ро­ван­но­го ко­ро­нар­но­го шун­ти­ро­ва­ния у па­ци­ен­тов с со­че­тан­ным по­ра­же­ни­ем ка­ро­тид­ных ар­те­рий. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(3):235-244
Ре­вас­ку­ля­ри­за­ция ми­окар­да без ис­кусствен­но­го кро­во­об­ра­ще­ния у боль­ных с муль­ти­фо­каль­ным ате­рос­кле­ро­зом и не­опе­ра­бель­ным по­ра­же­ни­ем внут­рен­них сон­ных ар­те­рий. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(3):253-257
Хи­рур­ги­чес­кое ле­че­ние иди­опа­ти­чес­кой анев­риз­мы ле­гоч­ной ар­те­рии. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(3):321-328
Пе­ри­опе­ра­ци­он­ные фак­то­ры рис­ка но­зо­ко­ми­аль­ной пнев­мо­нии при раз­лич­ных ви­дах хи­рур­ги­чес­кой ре­конструк­ции ду­ги аор­ты. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(4):364-369
Ана­лиз при­чин и струк­ту­ры дис­фун­кций ауто­ар­те­ри­аль­ных и ауто­ве­ноз­ных шун­тов в от­да­лен­ном пе­ри­оде пос­ле ко­ро­нар­но­го шун­ти­ро­ва­ния. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(4):395-400
Как мы вы­би­ра­ем меж­ду ка­ро­тид­ной эн­дар­те­рэк­то­ми­ей и стен­ти­ро­ва­ни­ем. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(4):445-450
Вы­бор оп­ти­маль­но­го ме­то­да за­бо­ра и сох­ра­не­ния ре­вер­си­ро­ван­ной ауто­ве­ны пе­ред про­тя­жен­ным шун­ти­ро­ва­ни­ем у па­ци­ен­тов с кри­ти­чес­кой ише­ми­ей ниж­них ко­неч­нос­тей. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(4):451-456
Обес­пе­че­ние бе­зо­пас­нос­ти па­ци­ен­та при опе­ра­ци­ях в ус­ло­ви­ях ис­кусствен­но­го кро­во­об­ра­ще­ния. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(4):463-469
Ре­конструк­ция double-tract пос­ле гас­трэк­то­мии по по­во­ду ра­ка же­луд­ка у па­ци­ен­тов с кон­ку­ри­ру­ющи­ми сер­деч­но-со­су­дис­ты­ми за­бо­ле­ва­ни­ями. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(6):58-69
Муль­ти­фо­каль­ный ате­рос­кле­роз: эпи­де­ми­оло­гия и при­вер­жен­ность ле­че­нию. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(8):107-113

Введение

В настоящее время увеличивается доля пациентов, нуждающихся в реваскуляризации миокарда и головного мозга по поводу атеросклероза. Операциями выбора в таком случае являются коронарное шунтирование (КШ) и каротидная эндартерэктомия (КЭЭ). Преимущества этих операций заключаются в улучшении качества жизни и профилактике сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда, инсульт) [1]. Другая сторона подобных вмешательств — это субклинические повреждения головного мозга, которые приводят к когнитивным нарушениям. Такие изменения плохо диагностируются и характеризуются прогрессирующим и чаще всего необратимым течением.

Хирургическая тактика при облитерирующих поражениях внутренних сонных артерий (ВСА) определяется степенью стенозирования ВСА и клиническими проявлениями облитерирующих поражений ВСА. Эффективность КШ в улучшении прогноза и качества жизни у определенной категории пациентов не вызывает сомнений. Отдельный вопрос о необходимости и этапности реваскуляризации коронарных и сонных артерий актуализируется при сочетании ишемической болезни сердца (ИБС) и каротидного атеросклероза. Согласно европейским рекомендациям по реваскуляризации миокарда, у пациентов с ИБС и симптомными стенозами брахиоцефальных артерий 50—99% следует рассмотреть выполнение КЭЭ до КШ. При отсутствии клинических проявлений прецеребрального атеросклероза в сочетании с ИБС рекомендовано выполнять КЭЭ в случае одностороннего стеноза сонных артерий 70—99% и при наличии контралатеральной окклюзии сонных артерий [2].

Важным вопросом является дооперационная диагностика скрытых когнитивных расстройств, так как в таком состоянии наиболее эффективными становятся лечебно-профилактические мероприятия (выбор анестезиологического пособия, своевременная экстубация, применение нейропротекторов).

Учитывая, что сочетанная операция в объеме КШ и односторонней КЭЭ изучена недостаточно с позиций безопасности, клинической эффективности и профилактики когнитивных дисфункций, целью исследования явилась сравнительная оценка когнитивных показателей в периоперационном периоде у пациентов при изолированном КШ и его сочетании с КЭЭ.

Материал и методы

В одноцентровое проспективное исследование по изучению когнитивных исходов после хирургических вмешательств на сонных и коронарных артериях в период с 2010 по 2020 г. последовательно включены 123 мужчины стационарных отделений НИИ КПССЗ в возрасте от 45 до 77 лет (средний возраст 60,5±7,4 года). Исследуемую группу составили 56 больных с мультифокальным атеросклерозом (МФА) коронарных и прецеребральных артерий, подвергшихся симультанному вмешательству КШ и КЭЭ (средний возраст 64,8±7,1 года). Группу сравнения составили 67 пациентов с изолированной ИБС, перенесших прямую реваскуляризацию миокарда в условиях искусственного кровообращения (ИК) (средний возраст 57,1±5,8 года) (p=0,001).

Критерии включения в исследование: планируемая операция КШ или симультанная операция, включающая открытую реваскуляризацию миокарда в сочетании с КЭЭ, подписанное информированное добровольное согласие на исследование. На этапе скрининга выявлены следующие клинико-анамнестические различия между группами: пациенты сочетанной операции были старше, имели более тяжелый соматический фон и выше риск периоперационного вмешательства. У пациентов группы изолированного КШ чаще встречался постинфарктный кардиосклероз в анамнезе, однако этот факт не отражался на сократительной способности левого желудочка (таблица).

Клинико-анамнестические характеристики пациентов

Показатель

Односторонняя КЭЭ+КШ (n=56)

Изолированное КШ (n=67)

p-критерий

Возраст, годы

64,8±7,1

57,1±5,8

0,01

ИМТ, кг/м2

26,9±3,8

28,1±3,8

>0,05

Частота постинфарктного кардиосклероза, n (%)

35 (62,5)

47 (70,1)

0,01

Фракция выброса левого желудочка, %

57,2±11,1

58,4±13,6

>0,05

Стеноз ВСА, n (%):

>0,05

односторонний

19 (34)

9 (13,4)

двусторонний

37 (66)

12 (17,9)

нет стеноза*

46 (68,6)

Стеноз ВСА, NASCET, %**

Справа (23 пациента)

79,2±12,1

Слева (18 пациентов)

75,5±18,0

Индекс коморбидности

6,6±1,8

3,7±1,0

<0,0001

EuroSCORE II, %

3,9±2,5

1,2±0,4

<0,0001

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; * — применимо для пациентов группы изолированного КШ; ** — применимо для пациентов группы сочетанной операции.

Пациенты отобраны для плановой симультанной операции в объеме односторонней КЭЭ и КШ или изолированного КШ мультидисциплинарной командой Heart team с учетом риска и пользы вмешательства. Действительно, имеющиеся клинические рекомендации не дают точного ответа на вопрос об оптимальном выборе способа и этапности реваскуляризации у пациентов с гемодинамически значимым сочетанным атеросклерозом сонных и коронарных артерий.

Согласно анализу амбулаторных данных, пациенты не имели клинических признаков перенесенного инсульта. Однако на этапе скрининга при визуализации головного мозга (магнитно-резонансная томография) у 4 пациентов, которым планировали сочетанную операцию, были выявлены признаки кистозно-глиозной трансформации ткани головного мозга, поэтому эти пациенты не участвовали в последующем анализе.

После окончательного выбора стратегии пациенты, успешно выполнившие скрининговые задания шкал Mini-Mental State Examination (MMSE) и Frontal Assessment Battery (FAB) и не имевшие признаков депрессивного расстройства по самоопроснику Beck Depression Inventory (BDI-II), проходили расширенное психометрическое исследование. Средний балл MMSE в группе КШ составил 27,6±1,3, а у пациентов с МФА — 26,3±1,8 (p=0,0001), средний балл FAB — 15,7±1,6 и 16,4±1,6, соответственно (p=0,04). Расширенное психометрическое тестирование состояло из оценки произвольного внимания (корректурная проба Бурдона), а именно врабатываемости и истощаемости внимания, оцениваемых по количеству просмотренных знаков на 1-й и 4-й минутах теста. Кратковременная память оценена тестами «Запоминание 10 чисел», «Запоминание 10 слов», а запоминание бессмысленной информации — тестом «Запоминание 10 слогов». Показатели нейродинамики включали время сложной зрительно-моторной реакции (СЗМР), уровень функциональной подвижности нервных процессов (УФП), работоспособность головного мозга (РГМ), а также количество ошибок (КО) в этих заданиях и пропущенных положительных сигналов (ППС) при выполнении теста УФП и РГМ. Оценку когнитивных функций выполняли за 48 ч до операции и спустя 5—7 сут после операции. Для целостного анализа нейропсихологического статуса исследуемых пациентов был применен метод комплексный оценки. В качестве условных норм нейропсихологических параметров (13 показателей тестовой батареи) были приняты интервалы значений, соответствующие диапазонам между квартилями [Q25; Q75] у здоровых лиц. Значения интегрального показателя когнитивного статуса (КС) были разделены на диапазоны, которые соответствуют его определенному качественному уровню. Так, если значения КС пациента находились в диапазоне от 0 до 0,34, то КС считали низким, 0,34—0,51 — ниже среднего, 0,51—0,7 — средним, 0,7—1,0 — соответствующим статусу здоровых лиц того же возраста [3].

Сочетанное оперативное вмешательство у всех пациентов группы МФА проводили по следующей схеме: первым этапом выполняли КЭЭ, вторым — КШ в условиях ИК. В группе изолированного КШ также проводили стандартную открытую реваскуляризация миокарда в условиях ИК. В группе симультанной операции среднее время ИК составило 88,0±26,4 мин, время пережатия аорты — 54,8±17,0 мин, средняя минимальная температура на этапе перфузии — 35,4±0,5°C. В группе изолированного КШ вышеперечисленные параметры не отличались от основной группы (97,2±27,1 мин, 61,1±18,8 мин и 35,2±0,5°C соответственно). При изолированной реваскуляризации миокарда количество дистальных коронарных анастомозов составило 2,7±0,7, в группе сочетанной хирургии — 2,6±0,6 (табл. 2).

В раннем (до 2 сут) послеоперационном периоде острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) зарегистрировано у 3 пациентов группы сочетанной хирургии. В 2 случаях ОНМК привело к летальному исходу. В группе изолированного КШ зафиксировано по одному случаю острого коронарного синдрома и ОНМК. Эти пациенты были исключены из дальнейшего исследования.

Статистическую обработку результатов исследования проводили при помощи статистического пакета Statistica 10.0. Описательная часть результатов представлена в виде среднего значения (M) и стандартного отклонения (σ), так как распределение переменных является нормальным (анализ на нормальность распределения количественных данных проводили методом Колмогорова—Смирнова). Для установления различий между показателями в исследуемых группах использовали непараметрический критерий Манна—Уитни. Для сравнения независимых групп по количественному признаку применяли критерий Уилкоксона. Различия в сравниваемых группах считали достоверными при p<0,05.

Результаты

За 1—2 сут до операции по результатам шкалы MMSE признаки умеренных когнитивных расстройств имели 24 (36%) пациента группы изолированного КШ и 31 (55%) пациент группы сочетанной хирургии (p=0,01).

Расширенное нейропсихологическое исследование в большинстве проведенных тестов подтвердило различия между показателями кратковременной памяти, внимания и нейродинамики между пациентами двух групп как до операции, так и в раннем послеоперационном периоде.

Исходно пациенты, планировавшиеся на сочетанную операцию, имели лучшие показатели кратковременной памяти, а именно воспроизводили большее количество запоминаемых бессмысленных слогов по сравнению с пациентами группы изолированного КШ (3,1±1,3 и 2,5±1,1, p=0,009).

Показатели внимания и нейродинамики до операции были лучше у пациентов группы изолированного КШ. Так, они перерабатывали большее количество знаков на четвертой минуте корректурной пробы Бурдона (80,8±25,6 и 93,9±25,6, p=0,01), имели более высокую скорость при выполнении тестов СЗМР (677,2±111,8 и 588,8±107,4 мс, p<0,0001), УФП (497,2±55,7 и 463,5±61,1 мс, p=0,0003) и РГМ (469,9±50,3 и 439,6±46,0 мс, p=0,0005) и более высокий коэффициент внимания (35,4±17,6 и 42,9±15,5 мс, p=0,009).

Анализ градаций когнитивного статуса показал, что большинство пациентов обеих групп обладали исходно низким уровнем когнитивного статуса (38 (68%) человек среди пациентов, планировавшихся на симультанное вмешательство, и 30 (44,7%) человек в группе изолированного КШ, p<0,0001). Уровень когнитивного статуса ниже среднего имели 11 (19,5%) пациентов группы симультанного вмешательства и 23 (34,3%) пациента группы изолированного КШ (p<0,0001). Также в группе изолированного КШ преобладали лица со средним уровнем когнитивного статуса (12 (18%) и 5 (9%), p<0,0001). Количество пациентов с уровнем когнитивного статуса, соответствующим таковому у здоровых лиц, в группах не различалось (рис. 1).

Рис. 1. Градация когнитивного статуса (КС) у пациентов до сочетанной операции КШ+КЭЭ и изолированного КШ.

Внутригрупповые периоперационные изменения имели разнонаправленную динамику. В раннем послеоперационном периоде пациенты после изолированного КШ воспроизводили больше слов (4,2±1,3 и 4,5±1,2, p=0,04), перерабатывали большее количество знаков на четвертой минуте корректурной пробы по сравнению с дооперационным периодом (93,9±25,6 и 102,8±28,5, p=0,009). Также эти пациенты демонстрировали более высокие скорость СЗМР (588,8±107,4 и 535,4±100,2 мс, p<0,0001), УФП (463,5±61,1 и 436,2±44,6 мс, p=0,02) и РГМ (439,6±46,0 и 422,05±69,2 мс, p=0,01), имели меньшее количество пропущенных сигналов при прохождении задания на УФП (20,3±8,5 и 12,1±9,0, p=0,0003), однако при этом увеличивалось количество ошибок при выполнении задания на РГМ (117,9±27,8 и 134,9±7,1, p=0,0004). У пациентов после симультанной операции в тот же период наблюдения также увеличивалась скорость СЗМР (677,2±111,8 и 639,8±133,5 мс, p=0,007), но снижалась скорость выполнения теста РГМ (469,9±50,3 и 478,02±44,7 мс, p=0,01). Другой значимой динамики по показателям когнитивных функций у этих пациентов не выявлено.

Межгрупповые различия в раннем послеоперационном периоде выглядели так: пациенты группы изолированного КШ сохраняли лучшие показатели внимания и нейродинамики, а также имели лучшие показатели кратковременной памяти. Установлено, что пациенты после изолированного КШ запоминали большее количество чисел (3,9±1,4 и 4,5±1,4, p=0,01), перерабатывали большее количество знаков на четвертой минуте корректурной пробы Бурдона (82,4±24,2 и 102,8±28,5, p=0,0003), имели более высокие скорость СЗМР (рис. 2), УФП (рис. 3) и РГМ (рис. 4), а также пропустили меньшее количество положительных сигналов при выполнении теста УФП (19,1±10,4 и 12,1±9,0, p=0,0002) по сравнению с пациентами группы сочетанной хирургии.

Рис. 2. Скорость сложной зрительно-моторной реакции до операции и в раннем послеоперационном периоде сочетанной операции КШ+КЭЭ и изолированного КШ.

Рис. 3. Уровень функциональной подвижности нервных процессов до операции и в раннем послеоперационном периоде сочетанной операции КШ+КЭЭ и изолированного КШ.

Рис. 4. РГМ до операции и в раннем послеоперационном периоде сочетанной операции КШ+КЭЭ и изолированного КШ.

Анализ градаций когнитивного статуса в раннем послеоперационном периоде показал, что низкий уровень когнитивного статуса преобладал у пациентов после симультанного вмешательства (40 и 21 пациент, p<0,0001), а у больных после изолированного КШ преобладал уровень когнитивного статуса ниже среднего (20 и 6 пациентов, p<0,0001), средний (18 и 5 пациентов, p<0,0001) и статус, соответствующий таковому у здоровых лиц (6 и 2 пациента, p=0,01) (рис. 5).

Рис. 5. Градация когнитивного статуса (КС) в раннем послеоперационном периоде у пациентов после сочетанной операции КШ+КЭЭ и изолированного КШ.

Выявлено, что более высокое значение исходного когнитивного статуса коррелирует с более высоким значением когнитивного статуса в раннем послеоперационном периоде (пациенты группы симультанного вмешательства — r=0,53, p<0,05; пациенты группы изолированного КШ — r=0,62, p<0,05).

Ранняя послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) зарегистрирована у 37 (75%) пациентов группы симультанного вмешательства и у 51 (76%) больного группы изолированного КШ (p>0,05).

Обсуждение

Несмотря на современные методы профилактики и диагностики, рост распространенности атеросклероза неизбежен. Следовательно, неизбежны и поиски способов терапии таких состояний. Консервативная терапия приемлема не во всех случаях. При изолированной ИБС и МФА с гемодинамически значимым поражением коронарных и прецеребральных артерий вопросом выбора становится КШ в первом случае и реваскуляризация миокарда и головного мозга во втором. Для современной кардиохирургии важен не только клинический эффект, но и вторичные результаты — мотивация, высокая комплаентность пациентов, предотвращение инвалидизации, улучшение качества жизни. Этого можно достичь в случае сохранного уровня интеллекта.

В настоящее время закономерным является выявление МФА у пациентов старшего возраста, что нашло отражение в данном исследовании. Кроме того, такие пациенты характеризуются отягощенным коморбидным фоном, а совокупность этих факторов приводит к снижению когнитивных функций еще до операции. В многочисленных исследованиях доказано, что полная реваскуляризация сердца и головного мозга способствует профилактике вторичных сердечно-сосудистых осложнений. С позиции этого реваскуляризация сердца и миокарда демонстрирует свою безопасность. Процент ранних осложнений не превышает допустимого при таких вмешательствах [1, 4, 5]. Данные литературы свидетельствуют, что ранняя ПОКД — это осложнение, связанное с неблагоприятным ранним и долгосрочным прогнозом. Ранее было показано, что ранняя ПОКД ассоциируется с прогрессированием атеросклероза, низкой комплаентностью и ухудшением качества жизни пациентов [6, 7].

С другой стороны, ожидаемый эффект от КЭЭ оказался «сглаженным», что можно принять за неэффективность операции с позиции неврологических осложнений второго типа. Прежде всего это объясняется искусственным кровообращением, микроэмболизаций, феноменом реперфузии, а также исходным уровнем когнитивного статуса. Однако данные литературы говорят об отсроченной пользе изолированной КЭЭ в отдаленном периоде [8]. Такие эффекты прежде всего объяснимы восстановлением перфузии ишемизированных участков головного мозга. Несмотря на то что операции на сердце с ИК, в том числе КШ, сопровождаются формированием ранней ПОКД, доля таких вмешательств не уменьшается. Это связано прежде всего с улучшением клинического прогноза [9—11]. Однако вторичные точки эффективности в виде улучшения когнитивных функций и способы профилактики когнитивных расстройств в настоящее время изучены недостаточно. Другой причиной одинаковой частоты ранней ПОКД может быть большая сохранность когнитивных функций у пациентов при изолированной ИБС, тогда как пациенты с МФА имеют более низкие когнитивные функции еще до операции на фоне сниженной перфузии головного мозга [12—15]. Это подтверждает наличие связи между уровнями когнитивного статуса в периоперационном периоде. С учетом того, что ранняя ПОКД определяется не менее чем 20%-м ухудшением в таком же проценте тестов, можно предположить, что исходные когнитивные домены пациентов с МФА имеют настолько сниженные показатели когнитивных функций, что в раннем послеоперационном периоде это не приводит к видимому снижению когнитивных функций. Это подтверждается преобладанием низкого когнитивного статуса в группе пациентов с МФА до операции. Поэтому при отсутствии различий в частоте ранней ПОКД у пациентов сравниваемых групп необходимы дополнительная настороженность и динамический контроль когнитивных функций.

Результаты исследования показали значимость комплексной оценки пациентов с гемодинамически значимым атеросклерозом коронарных и сонных артерий при помощи нейропсихологических методов, что позволило заподозрить и выявить скрытое когнитивное снижение в дооперационном и раннем послеоперационном периодах при клиническом отсутствии признаков когнитивного дефицита.

На современном этапе требуется своевременное выявление и сохранение имеющихся когнитивных навыков у пациентов, перенесших кардиохирургическую операцию.

Заключение

Результаты проведенного исследования показали, что изучаемая проблема является очень сложной задачей. В рамках поставленной цели было выявлено, что пациенты с МФА имеют худший когнитивный фон по сравнению с пациентами, имеющими изолированную ИБС, до операции и в раннем послеоперационном периоде, а также высокий риск периоперационных событий. Однако частота ранней ПОКД у пациентов после сочетанной операции сопоставима с частотой ранней ПОКД при изолированном КШ. Оба оперативных вмешательства способствуют развитию ранней ПОКД и не подтвердили своей безопасности с позиции профилактики вторичных цереброваскулярных осложнений. Перспективами настоящего исследования являются дальнейшее изучение, выявление факторов риска, влияющих на когнитивные функции, а также поиск способов профилактики ранней ПОКД у пациентов с различной степенью проявлений атеросклероза при проведении изолированной реваскуляризации миокарда или сочетанных оперативных вмешательств.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.