Введение

Одна из социально значимых проблем настоящего времени — повышение эффективности фармакотерапии артериальной гипертонии (АГ). В то же время хорошо известно, что неудовлетворительный контроль артериального давления (АД) в популяции часто обусловлен наличием коморбидной патологии, в частности нарушений углеводного обмена. Вопросы лечения больных АГ и сахарным диабетом (СД) достаточно хорошо изучены и представлены в современных клинических рекомендациях. Однако немаловажным представляется исследование особенностей терапии АГ у пациентов с предиабетом.

По результатам исследования EUROASPIRE IV, частота встречаемости ранних нарушений углеводного обмена в России и в общей популяции (14 стран) составила 28,4% и 27,8% соответственно [1]. За 3—5 лет в среднем у четверти лиц с предиабетом развивается СД, у половины больных сохраняется гипергликемия в диапазоне значений, соответствующих нарушенной гликемии натощак (НГН) и/или нарушению толерантности к глюкозе (НТГ) [2]. При более длительных сроках наблюдения примерно у 70% пациентов с ранними нарушениями углеводного обмена формируется СД 2-го типа. В настоящее время не вызывает сомнений, что наличие предиабета ассоциировано со значительным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, а сочетание предиабета и АГ определяет еще более драматичное развитие событий. Согласно результатам наблюдательных исследований, предиабет увеличивает риск возникновения СД и сердечно-сосудистых заболеваний [3, 4]. В этой связи важно, что подобная коморбидность (АГ + предиабет) регистрируется в 20—50% случаев [5, 6]. С учетом значительной распространенности как АГ, так и ранних нарушений углеводного обмена и ассоциированного с этими заболеваниями высокого сердечно-сосудистого риска представляется важной и актуальной разработка эффективной схемы лечения, не только способствующего адекватному контролю АД, регрессу поражения органов-мишеней, но и оказывающего позитивное влияние на метаболические показатели.

Современные рекомендации предлагают в качестве стартовой фармакотерапии больных АГ, в том числе в сочетании с метаболическими нарушениями (в частности, с СД 2-го типа), использование комбинации блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и тиазидного/тиазидоподобного диуретика (ТД) или блокатора кальциевых каналов [7, 8]. Вместе с тем у пациентов с предиабетом весьма перспективным представляется применение такого класса антигипертензивных препаратов, как агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР). Представители этого класса лекарственных препаратов (например, моксонидин) помимо значимого антигипертензивного действия обладают также дополнительными плейотропными эффектами (кардиопротективным, вазопротективным, нефропротективным), уменьшают риск развития остеопороза и замедляют процессы старения [9—16]. Более того, АИР оказывают позитивное влияние на механизмы и выраженность инсулинорезистентности (ИР), лежащей в основе формирования предиабета и поддерживающей высокие уровни АД. Так, в исследовании A. Haenni и H. Lithell [17] у пациентов с верифицированной ИР применение моксонидина в дозе 0,4 мг в течение 8 нед сопровождалось увеличением индекса чувствительности к инсулину на 21%, а в исследовании ALMAZ его метаболическая эффективность была сопоставима с метаболической эффективностью метформина [13]. Моксонидин — единственный антигипертензивный препарат, в инструкции по применению которого указана способность повышать чувствительность тканей к инсулину, что позволяет включать его в состав комбинированной фармакотерапии у пациентов с АГ и нарушениями углеводного обмена, ожирением [7, 18].

Таким образом, комбинированная терапия, включающая АИР, в частности моксонидин, представляется не просто эффективной, но и патогенетически обоснованной у пациентов с АГ и предиабетом. Вместе с тем одним из требований настоящего времени, предъявляемых к антигипертензивным препаратам, является возможность их позитивного влияния на артериальную жесткость и центральное аортальное давление (ЦАД). Более того, полученные в последние годы данные свидетельствуют о тесной взаимосвязи повышения сосудистой ригидности и риска развития СД 2-го типа [19]. Следовательно, можно полагать, что вазопротективная эффективность антигипертензивного средства может вносить определенный вклад в предупреждение прогрессирования ранних нарушений углеводного обмена до СД. Согласно результатам клинических исследований, наиболее значимым положительным влиянием на ЦАД и другие маркеры сосудистой жесткости обладают блокаторы РААС, блокаторы кальциевых каналов и ТД индапамид [20]. Вместе с тем вазопротективные свойства АИР моксонидина остаются малоизученными.

Цель настоящего исследования — сравнение эффективности влияния на показатели суточного профиля АД (СПАД), жесткости сосудистой стенки, ЦАД и метаболические показатели у пациентов с АГ и предиабетом двух вариантов комбинированной терапии: «ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) + ТД + метформин» и «иАПФ + моксонидин + метформин».

Материал и методы

В исследование были включены 80 пациентов с АГ 1—2-й степени и предиабетом, медиана возраста составила 57 [50; 65] лет. Тяжесть АГ и ранние нарушения углеводного обмена (НГН и НТГ) устанавливали в соответствии с современными рекомендациями [7, 8, 21]. Обязательным условием включения в исследование являлось наличие подписанного пациентами информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения: АГ вторичного генеза, СД 1-го типа, инфаркт миокарда и/или реваскуляризация миокарда в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность II—IV функциональных классов (по NYHA), острое нарушение мозгового кровообращения, сложные нарушения сердечного ритма и проводимости, выраженные нарушения функции печени и почек, непереносимость иАПФ, ТД, АИР и бигуанидов, беременность и лактация.

Дизайн: проспективное сравнительное открытое в параллельных группах исследование. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (протокол заседания №60 комитета по этике ГБУЗ «Краевая клиническая больница №2» от 03.06.15).

Пациенты были рандомизированы методом конвертов на две равночисленные группы:

— в 1-ю группу вошли 40 больных, которым был назначен иАПФ периндоприл (престариум А, Servier) в стартовой дозе 5 мг вечером, ТД индапамид (арифон ретард, Servier) в дозе 1,5 мг утром и бигуанид метформин (глюкофаж, Nycomed) в суточной дозе 1000 мг;

— во 2-ю группу включили 40 больных, которым был назначен иАПФ периндоприл (престариум А, Servier) в стартовой дозе 5 мг вечером, АИР моксонидин (Физиотенз, Abbott Laboratories) в стартовой дозе 0,2 мг утром и бигуанид метформин (Глюкофаж, Nycomed) в суточной дозе 1000 мг.

Оценку достижения целевого уровня (ЦУ) офисного АД проводили через 4 нед, 8 нед, 12 нед и 24 нед терапии. Через 4 нед лечения в случае недостижения ЦУ офисного АД дозу периндоприла увеличивали до 10 мг/сут. В дальнейшем коррекцию антигипертензивной терапии осуществляли только пациентам 2-й группы, не достигшим ЦУ офисного АД: дозу моксонидина увеличивали до 0,4 мг на 8-й неделе и до 0,6 мг на 12-й неделе исследования. Если в течение последующих 4—6 нед после коррекции дозы антигипертензивных препаратов уровень офисного АД превышал 139/89 мм рт.ст., больным корректировали фармакотерапию и они выбывали из наблюдения. С учетом того, что пациенты включались в исследование с 2017 по 2019 г., критерием эффективности терапии являлся ЦУ АД <140/90 мм рт.ст. [8].

Всем пациентам исходно и через 24 нед проводили суточное мониторирование АД (СМАД) с использованием аппаратного комплекса BPLab Vasotens ООО «Петр Телегин» (Россия) в условиях свободного двигательного режима с интервалами измерений 25 мин в дневные часы и 55 мин во время сна [22]. Оценивали основные параметры: среднесуточные, дневные и ночные показатели систолического, диастолического и пульсового АД (САД₂₄, САД_д, САД_н, ДАД₂₄, ДАД_д, ДАД_н, ПАД₂₄, ПАД_д, ПАД_н), индекс времени АД (ИВ САД_д, ИВ САД_н, ИВ ДАД_д, ИВ ДАД_н), вариабельность АД (Вар САД_д, Вар САД_н, Вар ДАД_д, Вар ДАД_н), величину утреннего подъема АД (ВУП САД, ВУП ДАД), скорость утреннего подъема АД (СУП САД, СУП ДАД), суточный индекс (СИ). С учетом величины СИ выделяли четыре типа кривых АД: dipper, non-dipper, over-dipper и night-peaker. Кроме того, определяли среднесуточные значения показателей, характеризующих жесткость сосудистой стенки: скорости распространения пульсовой волны в аорте (PWV_ao), времени распространения отраженной волны (RWTT), индекса ригидности артерий (ASI), индекса аугментации в аорте (AIx), а также оценивали основные параметры ЦАД: среднесуточные, дневные и ночные показатели САД_ао (САД_ао24, САД_аод, САД_аон), ДАД_ао (ДАД_ао24, ДАД_аод, ДАД_аон), среднего давления в аорте (СрАД_ао24, СрАД_аод, СрАД_аон), пульсового АД в аорте (ПАД_ао24, ПАД_аод, ПАД_аон), AIx (AIx_ao24, AIx_аод, AIx_аон), амплификацию пульсового давления (РРА) (PPA₂₄, PPA_д, PPA_н).

Глюкозу в крови натощак и через 2 ч после перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ), а также HbA1c определяли анализатором SUPER GL Easy Plus (Dr. Muller, Германия). Концентрацию инсулина в крови натощак исследовали с помощью лабораторного набора Insulin ELISA EIA-2935 (DRG Instruments GmbH, Германия) с расчетом индексов ИР по формулам:

1) индекс Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR) = (произведение инсулина плазмы крови натощак и глюкозы плазмы крови натощак) / 22,5 [23];

2) индекс Caro = глюкоза плазмы крови натощак / инсулин плазмы крови натощак [24].

Наличие ИР диагностировали при значениях индексов HOMA-IR и Caro >2,77 и <0,33 соответственно.

Всем пациентам проводили антропометрические измерения: рассчитывали окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ) и индекс массы тела (ИМТ). В комплексное клиническое обследование помимо стандартных анализов, оценки уровня мочевой кислоты включали определение липидного профиля, по результатам которого с учетом градации сердечно-сосудистого риска назначали ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в соответствующих дозах.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с помощью программного пакета Statistica 12.0 (StatSoft Inc, США). Количественные признаки представлены в виде медиан и интерквартильных интервалов (Ме [Q₁; Q₃]). Сравнение количественных показателей до начала лечения и через 24 нед лечения осуществляли с использованием непараметрического критерия Уилкоксона. Сравнение полученных на фоне терапии количественных показателей между независимыми группами проводили с применением U-критерия Манна—Уитни. Множественные сопоставления по качественным показателям проводили с применением критерия c² в модификации Пирсона. Отличия считали статистически значимыми при значениях p<0,05.

Результаты

До начала лечения группы больных по антропометрическим, клиническим данным, показателям СПАД, артериальной жесткости и ЦАД статистически значимо не различались.

Через 4 нед лечения достижение ЦУ офисного АД отмечалось у 12 пациентов 1-й группы и 14 пациентов 2-й группы; остальным пациентам была увеличена доза периндоприла до 10 мг/сут. Через 8 нед 19 больным 2-й группы доза моксонидина была увеличена до 0,4 мг/сут, через 3 мес 12 пациентам назначили максимальные дозы моксонидина.

Через 24 нед терапии в обеих группах ЦУ офисного АД был достигнут у сопоставимого числа больных: у 36 из 40 (p<0,05). На фоне проводимого лечения и в 1-й, и во 2-й группах отмечалось статистически значимое улучшение всех изученных показателей СМАД (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная эффективность влияния различных вариантов комбинированной фармакотерапии на СПАД у пациентов с АГ и предиабетом

Примечание. * — p<0,05 для различий показателей до и через 24 нед лечения; ∆₁% — процент изменения показателей по сравнению с исходными значениями в 1-й группе; ∆₂% — процент изменения показателей по сравнению с исходными значениями во 2-й группе; ^# — p<0,05 для различий между ∆₁% и ∆₂%.

Однако при сравнении степени изменения показателей СМАД оказалось, что применение у пациентов с АГ и предиабетом периндоприла в сочетании с моксонидином и метформином приводило к более значимому улучшению среднесуточных, дневных и ночных параметров САД, ДАД и ПАД, ИВ САД и Вар САД днем и ночью, ИВ ДАД и Вар ДАД преимущественно в ночное время и ВУП САД (p<0,05) (см. табл. 1).

При оценке СПАД число больных с адекватным снижением АД в ночные часы в обеих группах увеличилось более чем в 2 раза (p<0,05) (рис. 1). В то же время число пациентов с профилем non-dipper статистически значимо снизилось только в группе больных, принимавших моксонидин (рис. 2). Важно отметить, что через 24 нед лечения патологические типы night-peaker и over-dipper ни в одной из групп не регистрировались.

Рис. 1. Динамика численности пациентов с профилем dipper на фоне применения комбинаций «иАПФ + тиазидоподобный диуретик + метформин» (1-я группа) и «иАПФ + моксонидин + метформин» (2-я группа).

* — p<0,05 для различий показателей до и через 24 нед лечения.

Рис. 2. Динамика численности пациентов с профилем non-dipper на фоне применения комбинаций «иАПФ + тиазидоподобный диуретик + метформин» (1-я группа) и «иАПФ + моксонидин + метформин» (2-я группа).

* — p<0.05 для различий показателей до и через 24 нед лечения.

При оценке степени изменения основных показателей артериальной жесткости и ЦАД через 24 нед применения двух вариантов фармакотерапии у пациентов с АГ и ранними нарушениями углеводного обмена было установлено статистически значимое улучшение большинства из них (табл. 2, 3). Так, отмечалось снижение PWV_ao, среднесуточных, дневных и ночных значений САД_ао и ПАД_ао, AIx на периферии и в аорте, а также повышение РРА, что ассоциировано с уменьшением повреждающего действия пульсовой волны на органы-мишени. Вместе с тем на фоне использования комбинации, включающей моксонидин, регистрировались более выраженные позитивные изменения этих параметров (p<0,05).

Таблица 2. Сравнительная эффективность влияния различных вариантов комбинированной фармакотерапии на жесткость сосудистой стенки у пациентов с АГ и предиабетом

Примечание. * — p<0,05 для различий показателей до и через 24 нед лечения; ∆₁% — процент изменения показателей по сравнению с исходными значениями в 1-й группе; ∆₂% — процент изменения показателей по сравнению с исходными значениями во 2-й группе; ^# — p<0,05 для различий между ∆₁% и ∆₂%.

Таблица 3. Сравнительная эффективность влияния различных вариантов комбинированной фармакотерапии на ЦАД у пациентов с АГ и предиабетом

Примечание. * — p<0,05 для различий показателей до и через 24 нед лечения; ∆₁% — процент изменения показателей по сравнению с исходными значениями в 1-й группе; ∆₂% — процент изменения показателей по сравнению с исходными значениями во 2-й группе; ^# — p<0,05 для различий между ∆₁% и ∆₂%.

На фоне применения обоих вариантов комбинированной фармакотерапии зарегистрированы позитивные изменения метаболических показателей (табл. 4). Однако следует отметить, что более значимое улучшение большинства параметров, хотя и не всегда достигавшее статистической значимости, имело место в группе пациентов, принимавших моксонидин (см. табл. 4). Через 24 нед в группе больных, получавших комбинацию периндоприла, моксонидина и метформина, по сравнению с группой больных, получавших комбинацию иАПФ, ТД и бигуанида, фиксировалось более выраженное (p<0,05) снижение инсулина в крови натощак.

Таблица 4. Сравнительная эффективность влияния различных вариантов комбинированной фармакотерапии на метаболические показатели у пациентов с АГ и предиабетом

Примечание. * — p<0,05 для различий показателей до и через 24 нед лечения; ∆₁% — процент изменения показателей по сравнению с исходными значениями в 1-й группе; ∆₂% — процент изменения показателей по сравнению с исходными значениями во 2-й группе; ^# — p<0,05 для различий между ∆₁% и ∆₂%.

В группе больных, получавших периндоприл в сочетании с индапамидом и метформином, изначально НГН выявлена у 36,1% пациентов, а НТГ выявлено у 63,9% пациентов. На фоне лечения отмечалось уменьшение числа пациентов с НГН и НТГ — до 11,1% и 22,2% соответственно (p<0,05 по сравнению с исходными данными).

В группе пациентов, которым была рекомендована комбинация периндоприла, моксонидина и метформина, до лечения насчитывалось 55,6% лиц с НГН и 44,4% лиц с НТГ. На фоне терапии НГН зарегистрирована в 5,6% случаев, а НТГ зарегистрировано в 13,9% случаев (p<0,05 по сравнению с исходными данными).

Важно, что через 24 нед применения периндоприла, моксонидина и метформина нормализация гликемического профиля зафиксирована у 80,6% пациентов. В свою очередь, у больных 1-й группы показатели глюкозы плазмы крови нормализовались в 63,9% случаев, а у одного пациента отмечалась трансформация предиабета в СД 2-го типа.

Следует подчеркнуть, что на фоне проведенной терапии число пациентов с диагностированной на основании индексов HOMA-IR и Caro ИР в 1-й группе уменьшилось на 11,2%, а во 2-й группе — на 16,7%.

Обсуждение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о наличии значимых антигипертензивных и вазопротективных эффектов у обоих применяемых комбинаций: «иАПФ + ТД + метформин» (1-я группа) и «иАПФ + моксонидин + метформин» (2-я группа). Кроме того, оба варианта фармакотерапии обеспечивали позивное влияние на метаболические показатели. Вместе с тем включение моксонидина в состав комбинированной терапии способствовало более выраженному улучшению основных параметров СМАД, уменьшению артериальной жесткости и ЦАД, существенному уменьшению числа пациентов с профилем non-dipper, а также достаточно частой нормализации углеводного обмена у пациентов с АГ и предиабетом. Объяснить подобные результы можно, опираясь на патогенетические механизмы поддержания высокого АД и нарушения артериальной жесткости при наличии предиабета.

Хорошо известно, что нарушения углеводного обмена часто ассоциированы с гиперсимпатикотонией [5]. АИР, в частности моксонидин, уменьшают активность симпатоадреналовой системы, поскольку взаимодействуют с центральными имидазолиновыми рецепторами 1-го типа (I1), расположенными в ростральном вентролатеральном веществе продолговатого мозга [7]. Так, в работе A. Sanjuliani и соавт. [14], включающей больных АГ с ожирением, была подтверждена способность моксонидина снижать концентрацию катехоламинов в плазме крови и уменьшать ИР, не оказывая при этом негативного влияния на липидный обмен. Несмотря на то, что АИР относятся к препаратам центрального действия, они лишены неблагоприятных эффектов классических центральных симпатолитиков. Кроме того, как свительствуют результаты клинических исследований, моксонидин способствует снижению не только уровня адреналина и норадреналина в плазме крови, но и активности ренина плазмы [14, 25]. Следовательно, антигипертензивная и вазопротективная эффективность моксонидина у пациентов с АГ и предиабетом обусловлена влиянием как минимум на два нейрогуморальных механизма: гиперактивацию симпатоадреналовой системы и РААС.

Вместе с тем при метаболических нарушениях увеличивается синтез лептина клетками висцеральной жировой ткани [5]. Одновременно регистрируется компенсаторная резистеность гипоталамуса к центральному действию лептина, что по механизму обратной связи поддерживает гиперлептинемию. В свою очередь, высокий уровень лептина способствует увеличению активности симпатоадреналовой системы и повышению АД [5]. Применение моксонидина у пациентов с АГ и ожирением сопровождается значимым снижением уровня лептина [14, 25].

Нельзя не учитывать и способность моксонидина увеличивать чувствительность тканей к инсулину, что, в свою очередь, снижает дополнительную активацию нейрогуморальных механизмов, обусловленную ИР. Положительные метаболические эффекты моксонидина были продемонстрированы в исследованиях MERSY, ALMAZ и др. [12, 13, 17].

Вместе с тем сложные механизмы коррекции ИР на фоне применения моксонидина могут частично объяснять и вазопротективное действие препарата. Так, установленная способность АИР уменьшать уровень тканевого активатора плазминогена и тромбомодулина, являющихся маркерами эндотелиальной дисфункции, возможно, вносит свой вклад в улучшение показателей артериальной ригидности и ЦАД. Уменьшение ИР ассоциировано со снижением митогенных эффектов инсулина, проявляющихся в гиперстимуляции митоген-активированной протеинкиназы. В результате тормозится рост гладкомышечных клеток, их пролиферация и миграция в стенку сосудов, а также уменьшается синтез сосудосуживающего фактора эндотелина-1 [5]. Кроме того, по мере коррекции ИР восстанавливается связь инсулина с его рецепторами, что сопровождается возобновлением продукции оксида азота и улучшением эндотелиальной функции. Важно, что при уменьшении ИР восстанавливается антилиполитическое действие инсулина, сопровождающееся уменьшением циркуляции и накопления в печени свободных жирных кислот и глицерина, являющихся источником образования атерогенных липопротеинов и глюкозы de novo [5]. Этот факт также может объяснить вазопротективный эффект моксонидина.

Безусловно, позитивный метаболический эффект и уменьшение ригидности сосудистой стенки, продемонстрированные в настоящем исследовании, обусловлены и применением метформина. Хорошо известно, что бигуаниды обладают способностью не только уменьшать ИР, но и снижать АД, улучшать эндотелиальную функцию [7].

Таким образом, разноплановое влияние комбинации иАПФ, моксонидина и метформина на основные механизмы формирования АГ и нарушений углеводного обмена могло способствовать более выраженным, чем в группе сравнения (в 1-й группе), позитивным изменениям показателей СМАД, жесткости сосудистой стенки, ЦАД и метаболических показателей у пациентов с АГ и предиабетом.

Заключение

Включение оригинального моксонидина (Физиотенз) в состав комбинированной терапии у больных АГ с предиабетом приводило к более значимым антигипертензивному, вазопротективному и положительному метаболическому эффектам по сравнению с использованием иАПФ, ТД и бигуанида. В связи с этим комбинация периндоприла, моксонидина и метформина может быть предпочтительным вариантом фармакотерапии для пациентов с АГ и ранними нарушениями углеводного обмена.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.