Введение

Первые упоминания о сахарном диабете (СД) можно найти в древнеегипетских медицинских трактатах, согласно которым отличительным признаком данного заболевания служило «слишком сильное опорожнение мочи» [1]. В настоящее время проблема СД не теряет своей актуальности и представляет серьезную угрозу для общественного здравоохранения, требующую принятия мер на государственном уровне ввиду быстрого роста заболеваемости. Нарушения углеводного и липидного обменов у пациентов с СД вызывают дисфункцию эндотелия и прогрессирование атеросклероза, что составляет основу патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС). Учитывая, что сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) страдают главным образом лица трудоспособного возраста, а лечение требует колоссальных финансовых затрат, профилактика и оказание высококвалифицированной медицинской помощи являются одними из приоритетных направлений деятельности государств. В настоящее время каждый 2-й пациент, которому было выполнено коронарное шунтирование (КШ), страдает СД 2-го типа (СД2) [2]. Послеоперационная гликемия, уровень которой превышает допустимые значения, рассматривается в качестве неблагоприятного прогностического маркера и требует своевременной коррекции. Внутривенная инсулинотерапия служит «золотым стандартом» для достижения нормогликемии при выполнении кардиохирургических вмешательств. Однако при интенсивной инсулинотерапии повышается риск гипогликемических состояний и увеличивается смертность в данной группе пациентов. При соблюдении стандартных алгоритмов контроля гликемии 1 раз в 1—3 ч в периоперационном периоде эпизоды гипогликемии могут оставаться нераспознанными и приводить к неадекватным действиям по коррекции терапии. Использование систем непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ) в периоперационном периоде становится все более востребованным методом по причине эффективности и безопасности данных устройств [3]. Благодаря современным научным разработкам можно не только регистрировать значения гликемии, но и с помощью специальных систем инфузии инсулина поддерживать уровень глюкозы в диапазоне допустимых значений без риска гипогликемических событий.

Материал и методы

В исследование, которое проводилось на базе НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева в период с 2016 по 2018 г., были включены 105 больных в возрасте от 41 года до 77 лет со стабильной ИБС и многососудистым поражением коронарного русла. Согласно национальным и международным рекомендациям, все пациенты нуждались в КШ. Критерии исключения: СД 1-го типа, активный гепатит любой этиологии, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в течение 1 мес до включения в исследование, психические расстройства, тяжелые инфекционные заболевания, злокачественные новообразования, лейкоз, аллергические реакции на йодсодержащие контрастные препараты, кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в течение последнего месяца. Больные были разделены на две группы: в основную включены 52 пациента с верифицированным диагнозом СД2 (стадия компенсации) согласно диагностическим критериям СД и других нарушений гликемии (ВОЗ, 1999—2013); в контрольную — 53 пациента без СД2. Обе группы были сопоставимы по основным демографическим и антропометрическим параметрам, характеру сопутствующей патологии, условиям КШ (см. таблицу).

Клинико-инструментальные характеристики больных с ИБС

Baseline characteristics of study patients

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ТТГ — тиреотропный гормон; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; вч-СРБ — высокочувствительный C-реактивный белок; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПВП — липопротеины высокой плотности; ФВ — фракция выброса; КДО — конечный диастолический объем; МЖП — межжелудочковая перегородка; ЛП — левое предсердие; ИК — искусственное кровообращение.

Всем больным до операции проводился комплекс диагностических мероприятий, включавший стандартную электрокардиографию (MWZ Bioset 8000, Германия), холтеровское мониторирование ЭКГ («Эксперт», Россия), трансторакальную эхокардиографию, ультразвуковое дуплексное сканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей (Case T2100, «General Electric Medical Systems», США), селективную коронарографию (Integris-3000, «Philips», Голландия и Angioscop d-33, «Siemens», Германия), а также лабораторные методы обследования. У пациентов с СД2 проводился анализ гликемического профиля и уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Достижение целевого значения HbA1c было необходимым условием для КШ. Если больной принимал пероральные антигипергликемические средства, то за 48 ч до оперативного вмешательства производилась отмена бигуанидов, за 24 ч — препаратов сульфонилмочевины, после чего осуществлялся переход на инсулинотерапию в базисно-болюсном режиме под контролем эндокринолога. КШ выполняли по двум основным методикам: на работающем сердце при параллельном искусственном кровообращении (ИК) в условиях нормотермии и без использования ИК (ОРСАВ). У всех пациентов осуществлялся забор образцов периферической венозной крови до операции, через 1 ч, 12 ч, на 7-е сутки и через 1 год после операции для оценки уровня провоспалительных маркеров (высокочувствительный C-реактивный белок (вч-СРБ), RANTES хемокин (Regulated upon Activation, Normal T Cell Expressed and Presumably Secreted), адипокины (лептин, адипонектин)). Затем пробы центрифугировали при комнатной температуре на скорости 3000 об/мин в течение 10 мин. В дальнейшем полученная сыворотка или плазма отделялась и замораживалась при температуре –40 °C. Непосредственно перед выполнением анализа образцы размораживались.

Всем пациентам проводился контроль гликемии в интра- и раннем послеоперационном периодах (в течение 72 ч) с помощью системы, интегрированной в инсулиновую помпу MiniMedParadigmVeo 554/754, в режиме реального времени. Сенсор (Medtronic Enlite), введенный подкожно за несколько часов до оперативного вмешательства в область трапециевидной мышцы спины слева от VII шейного позвонка, регистрировал значения гликемии в интерстициальной жидкости каждые 5 мин с последующей передачей данных через трансмиттер непосредственно на помпу. Основная группа пациентов с СД2 была разделена на две подгруппы: в первой коррекция гликемии осуществлялась посредством непрерывной подкожной инфузии инсулина (НПИИ) короткого действия с учетом данных НМГ, получаемых в режиме реального времени (подача инсулина осуществлялась с момента поступления больного в отделение реанимации), во второй применялось внутривенное болюсное введение короткого инсулина с учетом уровней глюкозы в образцах венозной крови, получаемой по традиционному внутрибольничному протоколу 1 раз в 3 ч при использовании глюкозооксидантного электрохимического метода на биохимическом анализаторе Synchron-CX7. Во второй подгруппе данные НМГ применялись только для изучения особенностей дисгликемии. В группе контроля алгоритм ведения был аналогичен второй подгруппе. Калибровка системы НМГ производилась с помощью портативного прибора OneTouchUltra каждые 8 ч.

Через 1 год после операции проводилось комплексное обследование пациентов, в том числе выполнение диагностической коронарошунтографии в случае жалоб больного на приступы боли ангинозного характера и положительного стресс-теста (тредмил-тест). Конечными точками исследования выбраны летальные исходы и осложнения в раннем (до 7 сут) и отдаленном (через 1 год) послеоперационных периодах (посткардиотомный синдром (ПКТС), пневмония, медиастинит, сепсис, острая почечная недостаточность (ОПН), острый коронарный синдром (ОКС), ОНМК, фибрилляция предсердий), а также длительность госпитализации.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных выполнена с использованием программы SPSS Statistics 21. Для количественных параметров были рассчитаны медианы, первый (Q1) и третий (Q3) квартили, для качественных данных — частоты. Для определения статистической значимости показателей использовали точный критерий Фишера и U-критерий Манна—Уитни. При анализе повторных изменений использовали парный критерий Вилкоксона. С помощью метода ранговой корреляции Спирмена оценивали взаимосвязь признаков. Обнаруженные отличия групп принимали за статистически значимые при p<0,05.

Результаты

Гипергликемия в периоперационном периоде КШ

Согласно данным НМГ, в обеих группах пациентов (с СД2 и без него) наблюдалась стойкая гипергликемия в течение 48 ч после операции, причем у больных с СД2 уровень глюкозы был достоверно выше (p<0,05) (рис. 1).

Рис. 1. Динамика гликемии у больных с СД2 и без него согласно данным НМГ.

Fig. 1. Serum glucose levels in patients with and without DM2 according to CGMS data.

Коррекция гипергликемии посредством НПИИ и внутривенных болюсных инъекций инсулина у больных с СД2 после КШ

При НПИИ через систему помпы MiniMed Paradigm Veo 554/754 с учетом данных НМГ в большинстве (62,5%) случаев уровень глюкозы находился в диапазоне допустимых значений (4,0—10,0 ммоль/л) в раннем послеоперационном периоде (через 12 ч после операции). Напротив, при внутривенном болюсном введении инсулина согласно стандартному внутрибольничному протоколу без учета данных НМГ целевые значения глюкозы были достигнуты лишь в 21,4% случаев (p=0,003). Важно отметить, что не было зарегистрировано ни одного эпизода гипогликемии (уровень глюкозы <3,9 ммоль/л) у больных с СД2 в обеих подгруппах (рис. 2).

Рис. 2. Динамика гликемии у больных с СД2 при НПИИ и внутривенном болюсном введении инсулина согласно данным НМГ.

Fig. 2. Serum glucose levels in patients with DM2 undergoing insulin pump therapy and intravenous bolus injections according to CGMS data.

Особенности провоспалительного статуса при НПИИ и внутривенных болюсных инъекциях инсулина у больных с СД2 после КШ

Для оценки провоспалительного статуса при коррекции послеоперационной гипергликемии у больных с СД2 двумя разными методами мы проанализировали такие маркеры, как вч-СРБ и RANTES. Так, в обеих подгруппах больных с СД2, которым осуществлялись НПИИ и внутривенное болюсное введение инсулина без учета данных НМГ, в течение 12 ч после операции наблюдалось статистически значимое повышение уровня вч-СРБ (p=0,0001 и p=0,0001 соответственно). Однако в раннем послеоперационном периоде (через 12 ч после операции) уровень вч-СРБ при НПИИ был значимо ниже, чем при внутривенном болюсном введении инсулина (p=0,0001). На 7-е сутки и через 1 год после операции концентрация вч-СРБ была сопоставимой в обеих подгруппах пациентов с СД2 (рис. 3).

Рис. 3. Динамика вч-СРБ у больных с СД2 при НПИИ и внутривенном болюсном введении инсулина.

Fig. 3. Highly sensitive CRP in patients with DM2 undergoing insulin pump therapy and intravenous bolus injections.

По данным корреляционного анализа, у больных с СД2 выявлена прямая взаимосвязь между уровнем вч-СРБ через 12 ч после КШ и частотой ПКТС (r=0,4, p=0,012), длительностью госпитализации (r=0,5, p=0,001), а также концентрацией глюкозы через 12 ч после операции (r=0,3, p=0,035). Также выявлена отрицательная взаимосвязь между уровнем вч-СРБ через 12 ч и использованием инсулиновой помпы (r=–0,651, p=0,0001).

Уровень RANTES до КШ был сопоставимым в обеих подгруппах больных с СД2, однако на 7-е сутки после операции при НПИИ уровень RANTES был статистически значимо ниже, чем при внутривенном болюсном введении инсулина согласно внутрибольничному протоколу (p=0,035). Через 1 год после КШ концентрация RANTES была сопоставимой в обеих подгруппах больных с СД2. При корреляционном анализе выявлена положительная взаимосвязь между уровнем RANTES на 7-е сутки после операции и частотой ПКТС (r=0,74, p=0,023).

Особенности адипокинового профиля при НПИИ и внутривенных болюсных инъекциях инсулина у больных с СД2 после КШ

До операции уровень лептина у женщин составлял 47,59 [10,72; 150,2] нг/мл, у мужчин — 19,76 [5,39; 29,72] нг/мл (p=0,004). Значения были сопоставимыми в обеих подгруппах больных с СД2. На 7-е сутки после КШ отмечалось повышение концентрации лептина в обеих подгруппах больных с СД2, однако при НПИИ уровень лептина был статистически значимо ниже, чем при внутривенном болюсном введении инсулина согласно внутрибольничному протоколу (p=0,039). Через 1 год после операции уровень лептина был сопоставимым в обеих подгруппах.

По данным корреляционного анализа, выявлена сильная прямая взаимосвязь между уровнем лептина на 7-е сутки и частотой ПКТС (r=0,725, p=0,027) и обратная взаимосвязь между уровнем лептина на 7-е сутки и использованием помпы в раннем послеоперационном периоде (r=–0,73, p=0,025).

Влияние метода коррекции гипергликемии на частоту осложнений в раннем и отдаленном послеоперационных периодах КШ у больных с СД2

При НПИИ отмечалось статистически значимое снижение частоты ПКТС по сравнению с внутривенным болюсным введением инсулина (p=0,03). Однако в отношении частоты ОКС, ОНМК, инфекционно-воспалительных заболеваний (пневмония, медиастинит, сепсис) и ОПН в раннем послеоперационном периоде статистически значимых отличий в обеих подгруппах больных с СД2 не выявлено. Мы не зарегистрировали ни одного летального случая среди пациентов с СД2 (рис. 4). Продолжительность госпитализации у больных с СД2, которым проводилась НПИИ, составила 9,0 [8,3; 10,8] сут, при внутривенных инъекциях инсулина — 12,0 [10,0; 14,0] сут (p=0,007).

Рис. 4. Частота осложнений в раннем послеоперационном периоде среди пациентов с СД2 при НПИИ и внутривенном болюсном введении инсулина.

ПКТС — посткардиотомный синдром; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ФП — фибрилляция предсердий.

Fig. 4. Incidence of early postoperative complications in patients with DM2 undergoing insulin pump therapy and intravenous bolus injections.

ПКТС — postpericardiotomy syndrome; ОНМК — stroke; ФП — atrial fibrillation.

Через 1 год после КШ обследованы 83 пациента. У 2 больных с СД2 стресс-тест оказался положительным. При шунтографии выявлена дисфункция шунтов, в связи с чем выполнено стентирование нативных артерий. В группе больных с СД2 зарегистрирован один летальный исход вследствие ОКС.

Обсуждение

Изучение гликемического профиля в периоперационном периоде кардиохирургических вмешательств и поиск оптимального метода коррекции гипергликемии служат предметом многочисленных исследований [4]. Так, согласно результатам GLUCO-CABG, при более строгом контроле гликемии с целевым уровнем глюкозы от 5,5 до 7,8 ммоль/л не выявлено значимого снижения частоты осложнений в периоперационном периоде КШ по сравнению с более мягким подходом (уровень глюкозы в диапазоне от 7,8 до 10,0 ммоль/л) [5]. Более того, в исследовании NICE-SUGAR при жестком периоперационном контроле гликемии (уровень глюкозы от 4,5 до 6,0 ммоль/л) продемонстрировано значительное увеличение смертности от всех причин в раннем послеоперационном периоде по сравнению с более мягким подходом (уровень глюкозы ≤10,0 ммоль/л) [6]. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации кардиоторакальных хирургов по периоперационному ведению больных при кардиохирургических вмешательствах, целевое значение периоперационной гликемии в нашем исследовании составило от 8,3 до 10,0 ммоль/л [7]. Согласно результатам нашего исследования, у всех больных вне зависимости от наличия СД2 отмечалась стойкая гипергликемия в течение 48 ч после КШ, причем максимальное значение гликемии наблюдалось в первые 12 ч, что, вероятно, свидетельствует о стрессовой гипергликемии как ответной реакции организма на оперативное вмешательство. Для анализа основных тенденций периоперационной гликемии мы использовали устройство НМГ. Данный прибор был впервые применен при хирургических вмешательствах на органах брюшной полости [8]. H. Piper и соавт. [9] не только продемонстрировали его эффективность в кардиохирургической практике у детей, сопоставив данные НМГ с измерениями глюкозы в артериальной крови, но и доказали, что внешние факторы (гипотермия, инотропная поддержка и отечность кожных покровов) не оказывали значимого влияния на работу устройства. В Российской Федерации первые исследования, посвященные изучению динамики периоперационной гликемии с помощью устройств НМГ при КШ, проводились под руководством академика РАН Е.З. Голуховой. Выявлена прямая корреляционная взаимосвязь между уровнем глюкозы при НМГ и использованием глюкометра, а также концентрацией глюкозы в газовом анализе артериальной крови (r=0,99, p=0,00001) [10]. Применение прибора НМГ в режиме реального времени позволяет осуществлять строгий гликемический контроль и своевременно предотвращать развитие гипо- и гипергликемических эпизодов. Продемонстрировано очевидное преимущество прибора НМГ в диагностике скрытых эпизодов гипергликемии, которые не были выявлены с помощью других методов контроля (84,6% против 65,3%, p=0,025) [11]. НПИИ в сочетании с НМГ в режиме реального времени служит альтернативной методикой периоперационного контроля гликемии. Согласно данным нашего исследования, при инфузии инсулина через систему помпы MiniMedParadigmVeo 554/754 с учетом показателей НМГ достижение целевого значения глюкозы крови в раннем послеоперационном периоде (в течение 12 ч) отмечалось в большем количестве случаев, чем при использовании стандартного внутрибольничного протокола инъекций инсулина (62,5% против 21,4%, p=0,003). Вероятно, при НПИИ коррекция дозы инсулина более точная, чем при его внутривенных болюсных инъекциях, что позволяет предотвратить чрезмерное введение инсулина. По данным некоторых исследований, инсулин обладает дозозависимым эффектом на продукцию лептина. Так, при внутривенном введении инсулина в течение 4 ч уровень лептина увеличивается на 10% [12]. Согласно результатам нашего исследования, в группе больных, которым проводилась НПИИ, уровень лептина в раннем послеоперационном периоде (на 7-е сутки) был достоверно ниже, чем при болюсном введении инсулина согласно внутрибольничному протоколу (p=0,039), а также наблюдалась обратная взаимосвязь между уровнем лептина на 7-е сутки и использованием инсулиновой помпы (r=–0,73, p=0,025). Это косвенно свидетельствует в пользу НПИИ как более эффективного метода коррекции послеоперационной гипергликемии. Кроме того, мы продемонстрировали безопасность данной методики, не зафиксировав ни одного эпизода гипогликемии (уровень глюкозы <3,9 ммоль/л) в обеих подгруппах больных с СД2.

Известно, что гипергликемия сопровождается повышением концентрации провоспалительных медиаторов, однако при НПИИ провоспалительная активность снижается [13]. P. Dandona и соавт. [14] выявили снижение уровня СРБ при внутривенной инфузии инсулина в послеоперационном периоде КШ по сравнению с пациентами, которым проводилось внутривенное болюсное введение инсулина (p<0,05). Мы провели анализ динамики цитокинов острого (вч-СРБ) и хронического (RANTES) воспаления. Согласно результатам исследования, в течение 12 ч после операции наблюдалось повышение концентрации вч-СРБ у всех больных с СД2 независимо от метода коррекции гипергликемии (p=0,0001 и p=0,0001 соответственно). Однако при НПИИ уровень вч-СРБ был достоверно ниже, чем при использовании стандартного внутрибольничного протокола (p=0,0001). Уровень RANTES на 7-е сутки после КШ был также значимо ниже при НПИИ, чем при внутривенном болюсном введении инсулина (p=0,035). Мы выявили положительную взаимосвязь между уровнем вч-СРБ через 12 ч, RANTES и лептина на 7-е сутки после операции и частотой ПКТС у больных с СД2 (r=0,4, p=0,012; r=0,74, p=0,023; r=0,725, p=0,027 соответственно). Учитывая, что при НПИИ уровень провоспалительных маркеров (вч-СРБ и RANTES) был достоверно ниже, чем при болюсном введении инсулина, можно предположить преимущество НПИИ в уменьшении активности системной воспалительной реакции в раннем послеоперационном периоде КШ. Это в свою очередь может служить причиной снижения количества ПКТС в данной группе пациентов (p=0,03). Как следствие, при НПИИ мы выявили уменьшение срока госпитализации (p=0,007), что свидетельствует об экономической эффективности данного метода коррекции гипергликемии. Что касается «больших» послеоперационных осложнений, таких как летальный исход, ОКС, ОНМК, инфекционно-воспалительные заболевания (пневмония, медиастинит, сепсис), значимой разницы в их частоте в раннем и отдаленном периодах в обеих подгруппах больных с СД2 не выявлено. В настоящее время использование НПИИ в клинической практике в основном представляет научный интерес в связи с техническими сложностями при эксплуатации приборов, высокой стоимостью расходных материалов и необходимостью обучения медицинского персонала. Мы продемонстрировали возможность применения альтернативного метода контроля и коррекции гипергликемии в послеоперационном периоде КШ и необходимость дальнейшего поиска наиболее эффективного способа контроля метаболических нарушений для снижения количества осложнений после кардиохирургических вмешательств.

Заключение

Результаты нашего исследования свидетельствуют о важности контроля гликемии у всех больных независимо от наличия СД2 в послеоперационном периоде КШ. Использование современных технологий позволяет повысить эффективность контроля и коррекции гипергликемии, достичь целевых уровней глюкозы в раннем послеоперационном периоде, а также снизить риск послеоперационных осложнений, в частности ПКТС. Последний является наиболее часто встречающимся осложнением после КШ. Однако нам не удалось продемонстрировать преимущество применения данного метода в уменьшении риска возникновения других наиболее грозных послеоперационных осложнений, прежде всего, инфекционно-воспалительных заболеваний, что свидетельствует о необходимости дальнейшего поиска наиболее эффективного способа коррекции гипергликемии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.