Совершенствование кардиохирургической помощи больным, страдающим ишемической болезнью сердца (ИБС), диктует необходимость в фундаментальных знаниях об особенностях кровоснабжения, строения сосудов сердца, механизмов развития послеоперационных осложнений после высокотехнологичных операций (коронарное шунтирование) [1, 2].

В этой связи становится очевидным, что изучение трансплантированных сосудов сердца с помощью методов доказательной медицины (морфологического, молекулярно-биологического) позволит уточнить тонкие изменения структурной организации кондуитов.

Прежде всего речь идет об оценке структурной организации и ремоделировании внутренней грудной артерии (ВГА), используемой в качестве сосудистого трансплантата при ИБС.

Ремоделирование или сосудистая перестройка ВГА представляет собой комплекс морфофункциональных процессов, обусловленных изменением внутрипросветной гемодинамики за счет интимальной гиперплазии (ИГ), тромбоза, фиброза, атеросклероза, стеноза просвета артерии. Среди перечисленных состояний важное место занимает ИГ ВГА, которая, по-видимому, может служить отправной точкой для развития остальных осложнений [3, 4].

Морфологические и иммуногистохимические особенности ИГ ВГА

При морфологическом исследовании установлено, что ВГА представляет собой артерию мышечно-эластического типа среднего калибра. Микроскопическое исследование ВГА позволяет выявить три основные оболочки артерии — внутреннюю (интиму), среднюю (медию), наружную (адвентицию). В состав оболочек артерии входят как клеточные, так и внеклеточные компоненты.

К клеточным компонентам артерии относятся эндотелиоциты интимы, гладкомышечные клетки (ГМК) субинтимального слоя и медии, фибробласты адвентиции. Внеклеточный компонент артерии представлен межклеточным матриксом, состоящим из эластических и коллагеновых волокон, в составе которых имеются белки (коллаген III типа, эластин, фибронектин), а также гликозаминогликаны (гликопротеины, протеогликаны) [4, 5].

В развитии ИГ ВГА играют роль как клеточные, так и межклеточные компоненты. В работах последних лет установлено, что ИГ представляет собой многоступенчатый патологический процесс, обусловленный повреждением эндотелиоцитов с последующей пролиферацией интимальных ГМК и накоплением гликозаминогликанов, коллагена, фибронектина.

Возникновение ИГ ВГА может быть инициировано различными повреждающими факторами — экзогенными и эндогенными. К экзогенным факторам ИГ относят воздействие на стенку ВГА липопротеинов, артериальной гипертензии, инсулина. Полагают, что данные факторы могут способствовать продукции митогенных веществ в стенке артерии, что усиливает пролиферативную активность ГМК, лежащей в основе ИГ.

Эндогенные факторы представлены факторами роста клеток и сосудов. К ним относятся: VEGF (сосудистый фактор роста эндотелия), PDGF (тромбоцитарно обусловленный фактор роста), IGF (инсулиноподобный фактор роста) [6, 7].

В некоторых исследованиях показана роль инсулина в развитии пролиферации ГМК, что способствует прогрессированию атеросклеротической бляшки при сахарном диабете [7].

В то же время до конца не изученным остается механизм формирования ИГ ВГА. Принимая во внимание, что в основе ИГ лежит пролиферация ГМК, следует более подробно остановиться на их характеристике.

Работами последних лет в области молекулярной биологии и иммуногистохимии установлено, что ГМК артерий могут быть представлены двумя фенотипами — контрактильным и секреторным. Контрактильный фенотип ГМК артерий экспрессирует гладкомышечный a-актин и участвует в изменении просвета сосуда (спазм). Секреторный фенотип ГМК артерий экспрессирует b-актин, может синтезировать и секретировать протеогликаны (гликозаминогликаны), тем самым принимает участие в регуляции сосудистой проницаемости. Остается до конца неясным, какой из указанных фенотипов ГМК способствует развитию ИГ ВГА [5, 8].

В отдельных экспериментальных исследованиях, посвященных роли ГМК в генезе ИГ ВГА, было показано, что пролиферация ГМК может возникать из разных клеточных популяций, локализованных субинтимально, и из мышечной оболочки артерии. При этом авторы отмечают, что такие факторы роста, как PDGF и инсулин, вносят значительный вклад в ИГ с последующим развитием стеноза, в том числе в графтах ВГА [5—8].

Есть мнение, что при ИГ ВГА помимо миграции и пролиферации ГМК может наблюдаться повышение секреторной активности данных клеток, что способствует секреции металлопротеиназ (MMP-2, MMP-9). В свою очередь данные вещества вызывают деградацию внеклеточного матрикса и тем самым способствуют миграции ГМК в интиму, что вызывает ее утолщение и развитие ИГ [6].

По мнению некоторых исследователей, избыточная продукция металлопротеиназ 2-го и 9-го типов ведет к повреждению коллагенового и эластического каркаса в стенке ВГА, что способствует ускоренному развитию атеросклероза. В этой связи вызывают интерес работы, в которых изучается фармакологическое воздействие на стенку ВГА доксициклином, который может снижать активность металлопротеиназ в артерии в течение нескольких месяцев. Авторы считают, что применение в эксперименте доксициклина в ранние сроки после операции способствует уменьшению толщины неоинтимы, что предупреждает развитие ИГ и неоатеросклероза [9].

В свете представлений ИГ как патологического процесса, обусловленного повреждением клеток эндотелия с последующей пролиферацией ГМК и изменением содержания металлопротеиназ в сосудистой стенке, представляет интерес научное исследование, выполненное коллективом авторов. Исследователи считают, что ИГ ВГА — это преатеросклеротическое повреждение сосудов, которое наряду с другими кардиоваскулярными факторами риска может приводить к развитию острого инфаркта миокарда [10, 11].

В последние годы получены данные, что ГМК могут по-разному реагировать на различные повреждения. Так, высвобождение фактора PDGF может активировать ГМК посредством кавеолинов (белков, обнаруженных на поверхности мембран ГМК), что повышает пролиферативную активность клеток, ведущую к окклюзии графта [12].

Другим претендентом на повышение активности ГМК является рецептор к сфингозину-1-фосфату, который изучен в эксперименте на крысах. Авторы исследования полагают, что данный рецептор играет важную роль в миграции ГМК с последующей их пролиферацией, что способствует развитию ИГ [13].

По мнению некоторых авторов, при рассмотрении различных отделов анастомозов с ВГА наибольшей структурной перестройке подвергаются его дистальные отделы по сравнению с проксимальными, что является существенным в развитии сосудистой непроходимости [4].

Другие исследователи считают, что ИГ ВГА может встречаться не только после установки графтов, но и существовать в артериях до операции (22,5—68,5% случаев). По их мнению, предсуществующая ИГ ВГА может быть признаком системного артериосклероза, что ухудшает результаты послеоперационного лечения [14].

До настоящего времени связь между предоперационной ИГ ВГА и послеоперационным атеросклерозом графта остается плохо изученной. Работами отдельных исследователей показано, что предсуществующая ИГ ВГА ускоряет стенозирование графтов, является «привлекательной» основой для липопротеинов с последующим атеросклеротическим поражением сосудов [7,9].

Задержка липопротеинов в стенке артерии зависит от электростатических взаимодействий с гликозаминогликанами протеогликанов, что делает ее восприимчивой к ускоренному развитию атеросклероза. В этой связи в литературе обсуждаются возможности блокирования взаимодействия между апоВ-липопротеинами и гликозаминогликанами во внеклеточном матриксе [15].

Молекулярно-биологические особенности ИГ ВГА

Принимая во внимание тот факт, что стенка ВГА, как и любой другой артерии, содержит клеточные и внеклеточные компоненты, можно полагать, что существуют молекулярно-биологические механизмы реализации ИГ артерий. Наиболее изученными являются три основных механизма ИГ ВГА.

Первый механизм ИГ связан с трансактивацией эпидермального фактора роста клеток (EGFR) посредством трансмембранного G-рецептора клеток эндотелия. В таком случае лигандами для EGFR служат белки — ангиотензин II, эндотелин-1 (ET-1), катехоламины, SII-ангиотензин, PAF, uPA, потенцирующие развитие ИГ [16].

По мнению авторов, данный механизм трансактивации EGFR может быть лиганд-зависимым и лиганд-независимым. В случае лиганд-зависимой трансактивации EGFR происходит усиление металлопротеиназ, которые повышают чувствительность клеток к воздействию EGFR.

При лиганд-независимой трансактивации происходит внутриклеточная активация G-белка посредством мессенджеров и трансактивация EGFR. Имеются данные, что механизм трансактивации EGFR зависит от типа клеток, лиганда G-белка, типа рецептора G-белка. Описанные молекулярные события вызывают активацию митогенных сигналов в клетке, которые ведут к пролиферации клеток эндотелия и ГМК, а значит к развитию ИГ [16, 17].

Второй механизм развития ИГ ВГА обусловлен активацией ренин-ангиотензин — альдостероновой системы, в частности, рецептора первого типа ангиотензина II. Работы, посвященные данной проблеме, основаны на клинических и экспериментальных данных. В работе, выполненной коллективом Yongqiang Yue и соавт. [18], показано, что рецептор первого типа ангиотензина II (ATRAP) индуцирует апоптоз ГМК посредством активации фосфотидил-инозитол-3-киназного пути (PI3K-AKT) и, наоборот, активирует механизм пролиферации ГМК через PTEN-ингибитор.

По мнению Michael J. Osgood и соавт. [19], ангиотензин II служит потенциальным медиатором ИГ, поэтому, по их мнению, использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецептора к ангиотензину может помочь предупредить ремоделирование ВГА и возникновение неоатеросклероза после кардиохирургической операции.

В более ранних исследованиях, выполненных в эксперименте на свиньях, W. Huckle и соавт. [20] показали, что хроническая блокада рецепторов к ангиотензину II в коронарных артериях не является достаточной для подавления ИГ после повреждения стенок сосудов. Авторы делают вывод о том, что ангиотензин II не является главным медиатором ИГ коронарных сосудов.

Третий механизм развития ИГ ВГА, вероятнее всего, обусловлен различными микропаттернами клеток эндотелия ВГА, которые определяют их морфологию и экспрессию генов. Эти данные получены в результате пилотных исследований, проводимых M. Hagen и M. Hinds [21]. Они демонстрируют, что среди популяций эндотелиальных клеток артерий следует различать эндотелиальные колониеобразующие клетки и зрелые эндотелиоциты. Эндотелиальные колониеобразующие клетки, по мнению авторов, являются производными клеток крови и напоминают зрелые эндотелиоциты с высоким потенциалом клеточного роста.

Изменение микропаттерна данной популяции эндотелиоцитов может быть обусловлено удлинением, изменением структуры цитоскелета, изменениями генов, ответственных за иммуногенные и тромбогенные свойства клеток. Авторы полагают, что дальнейшее изучение микропаттернов эндотелиальных клеток сосудов позволит расшифровать экспрессию генов, участвующих в генезе ИГ.

Кроме того, структура стенки ВГА включает белок эластин — основной компонент эластических волокон. В работе T. Nguyen, C. Bashur, V. Kishore [22] на основании иммунофлюоресцентного изучения было выявлено два типа эластина — растворимый и нерастворимый, которые могут различным образом встраиваться в коллагеновые волокна, тем самым обеспечивая механическую прочность сосудистой стенки. Авторы полагают, что нерастворимые формы эластина, встроенные в коллагеновые волокна, могут служить основой для создания искусственных сосудистых графтов с низким потенциалом ИГ.

Другими авторами показано, что для предотвращения пролиферации ГМК можно использовать тропоэластин — белок, который препятствует ИГ ВГА и последующему рестенозу [23]. Однако данная проблема требует своего дальнейшего изучения.

В последние годы активно изучается роль микроРНК 14q32 в развитии ИГ ВГА и неоатеросклероза. Исследователи полагают, что ингибирование микроРНК 14q32 приводит к усилению постишемической неоваскуляризации, а микроРНК miR-494 снижает вероятность возникновения атеросклероза и повышает стабильность атеросклеротических бляшек. Авторы делают вывод, что микроРНК является многообещающей мишенью для профилактики рестеноза [24].

Есть сведения о роли интермедина в развитии ИГ ВГА. Интермедин представляет собой сосудистый паракринный/аутокринный пептид, оказывающий многочисленные эффекты при сердечно-сосудистых заболеваниях. При этом сверхэкспрессия интермедина может усиливать ИГ ВГА, что может стать терапевтической мишенью для профилактики и лечения рестеноза артерий [25].

В отдельных экспериментальных исследованиях показана роль симвастатина при локальной обработке ГМК, что предупреждает развитие ИГ и может быть использовано в разработке стратегии лечения во время эндоваскулярных процедур без необходимости системной терапии [26].

Заключение

Обзор современной литературы, посвященной изучению проблемы ИГ ВГА при реваскуляризации миокарда, демонстрирует важность фундаментального подхода в оценке степени выраженности структурно-функциональных, молекулярно-биологических процессов в стенках артерии, необходимых для понимания механизмов развития и возможных способов лечения данной патологии.

Можно полагать, что ИГ представляет собой многоплановый патологический процесс, в основе которого лежит пролиферация ГМК субэндотелия с последующим накоплением компонентов внеклеточного матрикса — гликозаминогликанов, фибронектина, эластина, коллагена. Вместе с тем остаются открытыми вопросы, касающиеся роли предсуществующей ИГ ВГА в генезе атеросклероза, стеноза и тромбоза сосудов, что имеет важное практическое значение в оценке проходимости графтов после реваскуляризации миокарда [27, 28].

Очевидно, что описанные молекулярно-биологические механизмы не исчерпываются участием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, активацией белка EGFR через лиганд-ассоциированный и лиганд-независимый пути, изменением микропаттернов эндотелиальных клеток и структуры эластина. Вероятнее всего, описанные молекулярные события в стенке ВГА при ИГ в дальнейшем будут дополнены новыми фактами, основанными не только на результатах экспериментов, но и на клинических данных.

Особое значение при этом следует уделять сопоставлению результатов ангиографии и морфологического анализа операционного материала для разработки прогностических критериев ремоделирования сосудистой стенки, что, несомненно, имеет важное значение в нарушении регионарной гемодинамики [29].

Пилотные исследования в этом направлении уже проводятся и дают основание полагать, что ИГ — это неоднородный патологический процесс с очаговым или диффузным утолщением интимы, сопровождающийся не только пролиферацией ГМК, но и изменением содержания и соотношения различных типов гликозаминогликанов, эластических и коллагеновых волокон [30—32]. Данные морфологических исследований, несомненно, должны быть дополнены иммуногистохимическими и молекулярно-биологическими методами, что позволит расширить наш взгляд о патогенезе и морфогенезе ИГ ВГА, а значит выработать стратегию терапевтического лечения и улучшить прогноз после реваскуляризации миокарда у больных с ИБС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.