Гемодилюция меглюмина натрия сукцинатом при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения

Несмотря на ежегодное увеличение доли операций коронарного шунтирования на работающем сердце, реваскуляризация миокарда в условиях искусственного кровообращения (ИК) не теряет своей актуальности в ряде сложных случаев, например при большом размере сердца и невозможности позиционирования артерий на его задней стенке, глубокой гемодинамической депрессии при вертикализации или ротации сердца и т.д. При этом необходимо отметить, что вредное воздействие ИК на организм в целом перевешивает его положительные эффекты. Так, согласно общепринятому мнению, ИК индуцирует системную воспалительную реакцию, сопровождающуюся повышением проницаемости капилляров, в том числе легочных, развитие дыхательной, почечной и неврологической недостаточности, а также активацию системы свертывания крови с нарушением гемостаза. Метаболический ацидоз, который более выражен при кардиохирургическом вмешательстве в условиях ИК, вызывает целый ряд серьезных негативных последствий, таких как угнетение сократимости миокарда, снижение сердечного выброса, ограничение перфузии тканей, нарушение макро- и микрореологических свойств, что способствует усилению воспалительного ответа и повышает риск развития осложнений [1—3].

Другой составляющей хирургического стресс-ответа на вмешательство являются нарушения углеводного обмена в виде стрессорной гипергликемии, причинами которой могут являться активация контринсулярных гормонов как реакция на операционный стресс, активизация липолиза, протеолиза, глюконеогенеза, снижение секреции инсулина и повышение инсулинорезистентности, использование симпатомиметиков и глюкозо-калиевой смеси, инфузия глюкозосодержащих растворов, применение ИК и др. [4].

Повышенный уровень маркеров воспаления сочетается с повышенным риском рестеноза стента и послеоперационных осложнений у больных с ишемической болезнью сердца после реваскуляризации миокарда в условиях ИК. В частности, выявленная связь уровней С-реактивного белка и N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида с частотой и тяжестью послеоперационных осложнений указывает на целесообразность оптимизации условий ИК с целью уменьшения выраженности системного воспалительного ответа. Синдром капиллярной утечки (СКУ), являющийся одним из проявлений системного воспалительного ответа, впервые был описан еще в 1960 г. и с тех пор активно изучается. Считается, что определенную роль в развитии СКУ играет эндотелиальная дисфункция. Повышение капиллярной проницаемости при ИК является одной из основных причин нарушения баланса жидкости при кардиохирургических вмешательствах. Объем интерстициальной жидкости при операции в условиях ИК увеличивается, что способствует развитию осложнений в послеоперационном периоде. Капиллярная проницаемость, оцененная с помощью определения уровня микроальбуминурии, может быть предиктором позднего повреждения органов [5—7].

В настоящее время одним из перспективных направлений влияния на метаболические процессы в миокарде и организме в целом является использование препаратов янтарной кислоты, в частности меглюмина натрия сукцината (МНС). Механизм его действия связан с влиянием на транспорт медиаторных аминокислот, каталитическим действием на утилизацию кислорода в цикле Кребса, активацией аэробного метаболизма, восстановлением редокс-статуса митохондрий, а также повышением утилизации жирных кислот, кетоновых тел, глюкозы и лактата [8]. В ряде работ установлено, что янтарная кислота нормализует содержание гистамина и серотонина, прежде всего в мозге, существенно не влияя на артериальное давление и показатели работы сердца, восстанавливает активность ключевого фермента митохондриальной цепи — цитохромоксидазы. В условиях гипоксии продукция эндогенного сукцината и скорость его окисления возрастают, а в случае декомпенсации эндогенной продукции янтарной кислоты наступают торможение цикла трикарбоновых кислот и активация анаэробного гликолиза. Восстановление процессов энергообмена становится зависимым от сукцината, в том числе и от его экзогенного поступления. При этом экзогенно введенный сукцинат вызывает стимуляцию сукцинатоксидазного окисления янтарной кислоты с восстановлением ее потребления в дыхательной цепи митохондрий и возрастанием активности антиоксидантной функции глутатиона. Сукцинат также стимулирует синтез церулоплазмина, который составляет лабильную антиоксидантную систему организма. Совокупность указанных эффектов янтарной кислоты обеспечивает предупреждение реперфузионных повреждений в условиях нарушенного кислородного баланса. Также существует мнение, что МНС способствует снижению воспалительных явлений в организме [8—11].

Описанные выше эффекты МНС обуславливают интерес применения данного вещества в качестве гемодилюента в системе «АИК-пациент» для снижения риска развития различных осложнений после кардиохирургических вмешательств с ИК.

Цель настоящего исследования — оценка влияния МНС в качестве гемодилюента на состояние пациентов при реваскуляризации миокарда в условиях ИК и в раннем послеоперационном периоде.

Ретроспективное когортное исследование выполнено на базе ГБУЗ Тверской области «Областная клиническая больница». В рамках данного дизайна проведен анализ архивной медицинской документации пациентов, которым было выполнено оперативное вмешательство на сердце в условиях ИК.

Критерии включения пациента в исследование:

— возраст ≤75 лет;

— реваскуляризация миокарда в условиях ИК аутовеной либо внутренней грудной артерией через стернотомный доступ;

— класс сердечной недостаточности по NYHA ≤3;

— фракция выброса ≥45%;

— индекс массы тела ≤30 кг/м².

Критерии исключения:

— выполнение иного оперативного вмешательства;

— развитие интеркуррентного заболевания либо осложнений основного заболевания, потребовавших пролонгированного нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) или существенного расширения терапии;

— сопутствующая патология в стадии декомпенсации (хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) II—IV ст., сахарный диабет, хронический вирусный гепатит, инфекция мочевыводящих путей);

— критическое состояние пациента до операции или экстренное вмешательство;

— предшествующие операции на сердце.

Таким образом, для дальнейшего анализа отобрано 14 карт пациентов, 10 из которых получали МНС в качестве гемодилюента в АИК, четверо больных не получали указанный дилюент. Анализируемый период включал до-, пери- и ранний послеоперационный период и был ограничен сутками до и сутками после операции.

Анализу подвергались следующие данные:

— возраст, пол больного, продолжительность ИК, время пережатия аорты, объем перфузии, длительность пребывания в ОРИТ, инотропной поддержки, искусственной вентиляции легких;

— трехкратные общие анализы крови и мочи (до операции, через 12 и 24 ч после нее);

— трехкратный биохимический анализ крови (глюкоза, креатинин, калий, натрий, билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ));

— аспартатаминотрансфераза (АСТ) (пятикратно: до операции, в начале ИК, после окончания ИК, через 12 и 24 ч после операции). Здесь необходимо пояснить, что ввиду значительных различий в показателях (в десятки раз), обусловленных собственно операционной травмой, данные были проанализированы в двух периодах. Первый период включал оценку АСТ до операции, через 12 и 24 ч после нее (цель анализа — оценка исходного статуса и восстановления после операции). Второй период — в начале и при окончании ИК (цель анализа — оценка интраоперационной детоксикации организма);

— коагулограмма (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), международное нормализованное отношение (МНО)) трехкратно (до операции, через 12 и 24 ч после нее);

— газовый состав артериальной крови, кислотно-основное состояние (КОС) (трехкратно во время операции: начало ИК, на 30 и 60 минуте ИК).

Для оценки состояния функций организма и его реакции на операцию в условиях ИК были рассчитаны два интегральных показателя: мера реакции белой крови — лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) — по формуле Кальф-Калифа и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD.

Статистическая обработка полученных данных производилась на базе персонального компьютера в табличном процессоре Excel 2013 и пакете прикладных программ SPSS Statistics 22,0.

С учетом малого размера групп (10 и 4 случая) их сравнение между собой проведено помощью U-критерия Манна—Уитни без предварительной оценки распределения.

При необходимости уточнения динамики в группах ее анализ проводился в режиме общей линейной модели с помощью одномерного дисперсионного анализа (ANOVA). Внутригрупповым фактором был порядковый номер исследования. Апостериорные сравнения проводились с применением критерия Sidak. Перед выполнением ANOVA проводилась проверка нулевой гипотезы с помощью критерия Mauchly, что дисперсии разностей между всеми возможными уровнями пар значений приблизительно равны (условие сферичности). При несоблюдении данного условия к критическому уровню значимости применялась коррекция по Greenhouse—Geisser либо Huynh—Feldt в зависимости от значения критерия оценки сферичности Epsilon (<0,75 и ≥0,75 соответственно).

Описание данных и их дисперсии имело вид Me (Q25; Q75), где Me — медиана, Q25 и Q75 — 25% и 75% квартили соответственно.

Для сравнения качественных признаков групп использовался точный критерий Фишера. Ввиду отсутствия значимых различий по указанному типу данных их описание не требовалось.

Для корреляционного анализа использовался ρ-критерий Спирмена.

Критический уровень значимости, при котором отвергалась нулевая гипотеза об отсутствии различий (корреляции) между изучаемыми группами, составил p=0,05.

По исходному статусу (половой и возрастной состав, данные общего анализа крови, мочи, электролитов, продолжительность ИК, время пережатия аорты, объем перфузии) группы признаны сопоставимыми (p>0,05). В начале операции pH и напряжение кислорода крови в группе, не получавшей МНС, были значимо выше.

Различия по показателям красной крови (гемоглобин и эритроциты) между группами отсутствовали на протяжении анализируемого периода, в то время как показатели воспалительного ответа на операционную травму в условиях ИК через сутки после операции значимо различались между группами (табл. 1). В группе, не получавшей МНС, ЛИИ (рис. 1) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ, рис. 2) оказались почти в 2 раза выше. Аналогичная картина выявлена в тромбоцитарном звене (рис. 3, табл. 1).

Примечание. Жирным выделены значимые различия между группами.

Как было указано выше, напряжение кислорода артериальной крови в начале операции в группе, не получавшей МНС, значимо отличалось от группы, которая получала МНС в качестве гемодилюента. Сравнение показателя на 30 и 60 минуте работы аппарата ИК показало его значимое снижение (почти в 2 раза) в группе без МНС и отсутствие значимой динамики в группе МНС (рис. 4, табл. 2). Значимых различий по концентрации углекислого газа между группами и ее внутригрупповой динамике не выявлено. По показателям КОС межгрупповых и внутригрупповых различий также не выявлено.

Примечание. Жирным выделены значимые различия между группами, курсивом выделены значимые различия между этапами вмешательства.

Другим интраоперационным показателем, имеющим статистически значимые межгрупповые различия, является АСТ в начале ИК и при отключении АИК (рис. 5, табл. 3). В конце ИК в группе с МНС показатель оказался на 38,5% ниже, чем в группе без МНС. По другим показателям биохимического состава крови группы значимо не различались в течение анализируемого периода.

Примечание. Жирным выделены значимые различия между группами.

Группы значимо не различались по времени нахождения в ОРИТ, продолжительности ИВЛ, инотропной поддержки и инсулинотерапии. При этом пациенты первой группы находились в условиях реанимации в среднем на 30% меньше. Однако, судя по результатам корреляционного анализа (ρ=–0,544; p=0,044), это обусловлено скорее продолжительностью ИВЛ в первой группе, чем применением МНС во время операции, потому что длительность ИВЛ в первой группе оказалась в 2 раза больше по сравнению со второй.

Таким образом, по результатам проведенного анализа в группе, которая получала МНС в качестве гемодилюента, наблюдается более устойчивый гомеостаз, что подтверждается более быстрым снижением воспалительного ответа на операционную травму и условия ИК, восстановлением популяции тромбоцитов через сутки после операции. Отсутствие значимого снижения концентрации кислорода в артериальной крови в течение операции свидетельствует о большей устойчивости к гипоксии. Меньшая концентрация АСТ крови в конце ИК по сравнению с группой без МНС может указывать на снижение явлений цитолиза. Данных за влияние МНС на время нахождения пациента в отделении реанимации, продолжительность ИВЛ, инотропной поддержки, функцию почек, интраоперационную динамику КОС, углеводный обмен и синдром капиллярной утечки в данном исследовании не получено.

Из этого следует, что использование МНС для гемодилюции в АИК способствует стабилизации интраоперационного состояния пациента и снижает выраженность воспалительного ответа в раннем послеоперационном периоде.

1. Применение меглюмина натрия сукцината в качестве гемодилюента при реваскуляризации миокарда в условиях ИК способствует стабилизации интраоперационного состояния пациента, что сопровождается увеличением устойчивости организма к гипоксии и снижением цитолиза.
2. К положительным эффектам гемодилюции меглюмина натрия сукцинатом в аппарате ИК можно также отнести улучшение состояния пациента в раннем послеоперационном периоде, которое выражается в уменьшении воспалительного ответа и восстановлении популяции тромбоцитов. Ввиду этого можно говорить о снижении рисков стенозов шунтов и геморрагических осложнений соответственно.
3. Для подтверждения полученных результатов и поиска точек положительного действия меглюмина натрия сукцината на организм пациента при кардиохирургических вмешательствах в условиях ИК рекомендуется проведение более крупного проспективного контролируемого исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.