Магний является важным химическим элементом, естественным образом присутствующим в организме человека. Он играет важную роль в качестве кофактора примерно в 325 ферментативных реакциях, таких как производство аденозинтрифосфата (АТФ), синтез нуклеотидов и глюкозы, регуляция процессов перекисного окисления липидов [1]. Mg2+ является вторым по важности внутриклеточным катионом после калия (K+) и имеет фундаментальное значение для сокращения мышц, проведения нервного импульса и остеогенеза.
В литературе сообщается о роли Mg2+ как важного регулятора сердечно-сосудистых процессов, участвующего в поддержании электрического, метаболического и сосудистого гомеостаза. Кроме того, Mg2+ модулирует воспалительные и окислительные процессы, которые, как известно, являются триггерами атерогенеза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Гипомагниемия сопровождается повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа, метаболического синдрома, артериальной гипертензии, эндотелиальной дисфункции и ССЗ. Важным проявлением функциональной активности магния является его участие в регуляции сердечного ритма.
Mg2+ участвует в регуляции активности некоторых ионных каналов, включая трансмембранные переносчики натрия, калия и кальция [3, 4]. Магний оказывает антиаритмическое действие, модулируя длительность потенциала действия и возбудимость миокарда, замедляет атриовентрикулярную проводимость, увеличивает интервал PR и длительность QRS [5]. Mg2+ увеличивает рефрактерный период предсердий и желудочков со снижением аритмогенного эффекта при повышенном автоматизме и механизме re-entry [6, 7]. Напротив, дефицит магния коррелирует с увеличением продолжительности электрической систолы желудочков (интервал QT), что сопровождается риском желудочковых аритмий, в частности желудочковой тахикардии типа пируэт. Благодаря ингибирующему влиянию на Т- и L-типы кальциевых каналов [8] магний оказывает рестриктивное влияние в отношении триггерной активности, предотвращает спазм коронарных артерий и повышение системного артериального давления. Кроме того, Mg2+ играет важную роль в К+-Na+-обмене и в профилактике избыточной экскреции калия. Гипомагниемия нарушает эти процессы, а также способствует увеличению внутриклеточных концентраций натрия и кальция. Таким образом, гипомагниемия влияет на физиологическую активность миоцитов в целом и кардиомиоцитов и гладкомышечные клетки сосудов в частности [9]. Исходя из анализа роли магния в регуляции возбудимости и проводимости, можно заключить, что патогенетические механизмы различных видов аритмий напрямую ассоциированы в том числе с магний-дефицитными состояниями. Согласно данным литературы [18], ряд исследователей подчеркивают увеличение риска летального исхода при ИБС, внезапной сердечной смерти и аритмогенного риска при гипомагниемии.
Ишемия миокарда сопровождается внутриклеточной перегрузкой кальцием, которая оказывает пагубное влияние на функцию миокарда. Являясь естественным антагонистом кальция, магний способен снижать степень кальциевой нагрузки во время ишемии миокарда и ограничивать размер инфаркта, спазм коронарной артерии, уменьшать постинфарктное окислительное повреждение [10] и улучшать эндотелий-зависимую вазодилатацию [11]. Кардиопротективный эффект магния также включает стимулирование метаболических процессов в миокарде, снижение сосудистого сопротивления и уменьшение агрегации тромбоцитов.
Известно, что сопутствующий дефицит магния усугубляет течение гипокалиемии [12, 13]. Предполагается, что дефицит магния нарушает функцию Na-K-АТФазы со снижением захвата калия клетками и его повышенной экскрецией с мочой [14, 15]. R. Baehler и соавт. [16] показали, что введение магния снижает почечную экскрецию калия и повышает его уровень в сыворотке крови. Соответственно коррекция гипомагниемии является целесообразной для эффективного лечения и профилактики осложнений гипокалиемии. Стоит отметить, что в настоящее время у больных с сердечно-сосудистой патологией в составе комплексной терапии широко применяются калийсберегающие диуретики. Исходя из вышеописанного механизма калий-магниевого взаимодействия, именно дотация магния при его дефиците может способствовать нормализации уровня калия без риска гиперкалиемии и необходимости контроля уровня калия в крови.
Необходимо отметить, что развитию гипомагниемии способствует прием различных препаратов, широко применяющихся больными с сердечно-сосудистой патологией. Эти средства могут затруднять внутриклеточное поступление магния (например, β-адреноблокаторы) или усиливать его экскрецию (петлевые и тиазидные диуретики). Кроме того, катехоламины характеризуются способностью снижать содержание магния в крови. Предположительный механизм заключается в активации липолиза под действием катехоламинов и образовании большого количества свободных жирных кислот и их магниевых солей. Последние нерастворимы в воде и приводят к внутриклеточной секвестрации магния.
Обсервационные и экспериментальные исследования показали, что магний может оказывать положительное влияние на сердечно-сосудистую систему путем усиления эндотелий-зависимой вазодилатации, улучшения липидного обмена, уменьшения воспаления и ингибирования функции тромбоцитов [17]. Магний необходим для нормального электрофизиологического функционирования сердца в качестве ключевого электролита, участвующего в регуляции потока катионов через мембрану кардиомиоцитов путем прямого связывающего и аллостерического воздействия на калиевые и кальциевые каналы [4]. Низкий уровень магния в сыворотке крови (менее 0,65 ммоль/л) является известным фактором риска внезапной сердечной смерти [18]. Согласно результатам исследования Nurses’ Health Study [47] с участием 86 323 здоровых на момент включения в исследование женщин, потребление недостаточного количества магния повышало относительный риск внезапной сердечной смерти у женщин на 37%.
В метаанализе L. Del Gobbo и соавт. [19] показана достоверная корреляция снижения плазменной концентрации и алиментарного поступления магния с риском ССЗ. Повышение плазменной концентрации магния на каждые 0,2 ммоль/л снижало риск ССЗ на 30% с тенденцией к снижению риска ИБС и ее фатальных осложнений. Кроме того, отмечено снижение риска фатальных осложнений ИБС при ежедневном потреблении магния в количестве 250 мг. Напротив, ограничение потребления магния с пищей на 50% и более (101—130 мг) индуцировало предсердные аритмии и наджелудочковую экстрасистолию. Эти данные подтверждаются другими обсервационными исследованиями, в которых показано, что магний улучшает сосудистый тонус и эндотелиальную функцию, стабилизирует углеводный обмен [17, 20] и снижает риск инсульта [21, 22].
Препараты магния как антиаритмические средства характеризуются сочетанием свойств антиаритмиков I (мембраностабилизирующие) и IV (антагонисты кальция) классов. Принимая участие в процессе деполяризации клетки, магний непосредственно влияет на поддержание ее электрического равновесия, при недостатке магния клетка становится сверхвозбудимой [40—42].
Профилактика и лечение аритмий являются наиболее общепринятыми показаниями к применению Mg2+ в клинической практике. S. Salaminia и соавт. [23] провели метаанализ 22 рандомизированных клинических исследований, в которых подчеркивалась роль магния в снижении частоты аритмий, включая снижение частоты желудочковых аритмий на 32% и наджелудочковых нарушений ритма на 42% [23]. Этот эффект был подтвержден данными других метаанализов [24—26].
По данным Фремингемского исследования [27], проводившегося в течение 20 лет, 12% всех случаев естественной смертности приходится на внезапную смерть. В 70% случаев причиной внезапной сердечной смерти являются фатальные нарушения ритма (аритмогенная смерть) вследствие патологически измененного внутриклеточного электролитного баланса («дефицит магния — калия»). В том же исследовании было показано увеличение частоты фибрилляции предсердий (ФП) при снижении плазменной концентрации магния (увеличение риска ФП на 50%) даже у людей без сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, была продемонстрирована корреляция длительной гипомагниемии с высокой частотой возникновения желудочковых экстрасистол, тахикардии, фибрилляции желудочков. Помимо известной корреляции с ЖТ типа «пируэт», C. Raghu и соавт. [28] продемонстрировали эффективность адъювантного назначения магния вместе с тромболитической терапией у больных с острым инфарктом миокарда для профилактики желудочковых аритмий и снижения краткосрочной смертности. Согласно ряду авторов [29], корреляция между сывороточной концентрацией магния и риском развития ФП не является линейной, но отмечается пороговой уровень магния (нижний квартиль), при котором фиксируется высокий риск развития ФП.
Низкая концентрация магния сопровождается дестабилизацией цитолеммы, в то время как высокие концентрации магния обладают мембраностабилизирующими (антиаритмическими) свойствами. Рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование MAGICA дало основания рассматривать препараты магния как общепринятый европейский стандарт при лечении аритмий на фоне приема сердечных гликозидов, диуретиков, антиаритмиков. Антиаритмический эффект препаратов магния проявлялся спустя 3 нед от начала лечения и позволял снизить число желудочковых экстрасистол на 12%, а общее число экстрасистол — на 60—70% [30]. В результате европейское общество кардиологов включило препараты магния в рекомендации по профилактике и лечению некоторых видов аритмий, включая фибрилляцию предсердий, суправентрикулярную и желудочковую экстрасистолию [31].
Авторы исследования PROMISE показали достоверно большую частоту желудочковой экстрасистолии и высокую летальность у больных с гипомагниемией в сравнении с пациентами с нормо- и гипермагниемией. Ряд авторов подтвердили протективные свойства магния в отношении ингибирования симпатических влияний на сердце [32, 33]. В связи с этим особенное значение в причинах магниевого дефицита отводится стрессам. Хорошо известно, что адреналин и норадреналин способствуют выведению магния из клеток. Соответственно этому механизму состояние острого и хронического стресса ведет к истощению внутриклеточного пула магния и его экскреторным потерям [34].
Учитывая вышесказанное, роль магния в функционировании органов сердечно-сосудистой системы трудно переоценить. Первые препараты магния в своем составе имели неорганические соли (сульфат и оксид), из которых магния усваивалось не более 5%. С появлением органических солей (цитрат, лактат) всасываемость в кишечнике стала значительно выше (до 50%). Следующей ступенью стали соли с аминокислотами (глицинат, оротат, аспарагинат). Каждая соль магния обладает собственным метаболическим свойством. Аспарагинат является предшественником оротата в пиримидиновом цикле синтеза нуклеотидов. У магниевой соли молочной кислоты отмечено нежелательное свойство в виде увеличения риска лактатацидоза и снижения pH. Цитрат магния характеризуется низкой способностью проникновения в кардиомиоциты, в то время как оротат отличается именно внутриклеточной диссоциацией благодаря значению константы диссоциации. Кроме того, магниевая соль оротовой кислоты слабо растворима в воде, поэтому практически не обладает послабляющим эффектом и хорошо всасывается. С. Moisa и соавт. [48] в экспериментальном исследовании показали целесообразность перорального использования именно оротовой соли магния, учитывая отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и выраженное повышение плазменной концентрации магния после приема препарата.
Таким образом, использование препаратов на основе органических солей магния представляется более эффективным по сравнению с неорганическими солями ввиду более высокой биодоступности и усвояемости. Оротат магния в отличие от неорганических солей более эффективен при коррекции дефицита магния, особенно у больных с острым коронарным синдромом и сердечной недостаточностью, протекающими с нарушениями ритма.
При экспериментальной перегрузке сердца, сопровождающейся гипертрофией миокарда, оротовая кислота способствовала повышению содержания белков, РНК, гликогена, уридиндифосфатглюкозы и общего количества аденилатов в сочетании с улучшением сократительных свойств миокарда [37—39]. Помимо функции транспортера магния (лиганда), оротовая кислота обладает самостоятельными метаболическими эффектами. Оротат увеличивает синтез АТФ, является стимулятором всех видов обмена (углеводного — путем повышения усвоения глюкозы, белкового, жирового — снижает общий холестерин и повышает ЛПВП), нуклеиновых кислот. Наряду с этим оротат повышает сократительную функцию миокарда и является кардиопротектором: ускоряет регенерацию миокарда, увеличивает устойчивость к ишемии и выживаемость больных при инфаркте миокарда, предупреждает развитие застойной сердечной недостаточности. Таким образом, магния оротат сочетает кардиопротективные свойства магния и оротовой кислоты. Кроме того, оротовая кислота стабилизирует обменные процессы в поврежденных кардиомиоцитах за счет увеличения образования пиримидиновых нуклеотидов, тем самым уменьшая потерю магния.
К настоящему времени накоплены экспериментальные и клинические данные, подтверждающие эффективность применения препаратов магния при различных патологических состояниях системы кровообращения. Одним из представителей препаратов магния в виде оротовой соли магния является препарат Магнерот. Последний ввиду наличие оротовой кислоты не только принимает участие в магниевом обмене, но и обладает самостоятельным метаболическим действием [35]. Исключительно внутриклеточная диссоциация оротата магния обеспечивает доставку ионов магния непосредственно в клетку. Оротат магния не усугубляет внутриклеточный ацидоз в отличие от препаратов, содержащих лактат магния. Отчетливый антиаритмический эффект препарата Магнерот обусловливает его преимущественное применение именно при нарушениях ритма. Препарат характеризуется способностью предупреждать и купировать наджелудочковую и желудочковую экстрасистолию, а также другие суправентрикулярные нарушения ритма. Магнерот эффективен в рамках терапии по контролю ритма после купирования приступа фибрилляции предсердий. Одно из наиболее важных и перспективных показаний к назначению Магнерота — нивелирование проаритмических эффектов антиаритмиков I и III классов. Препарат используется как при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, так и при его удлинении вследствие применения антиаритмиков I класса.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n=102) изучалось влияние магния оротата на потребность в антиаритмической терапии наджелудочковых аритмий после аортокоронарного шунтирования [36]. В опытной группе (n=49) использовался магния оротат в дозе 16,2 ммоль/сут в течение 8 нед, контрольная группа получала плацебо. При оценке наджелудочковых аритмий, зарегистрированных с помощью 24-часового мониторирования ЭКГ, в основной группе была выявлена значительно меньшая потребность в антиаритмической терапии по сравнению с контрольной группой. В частности, снижалась необходимость в применении дилтиазема (р<0,007).
Важным аспектом препаратов магния является их существенно бо́льшая безопасность по сравнению с традиционными антиаритмическими средствами. Это свойство имеет большое значение в лечении нарушений ритма у беременных, для оказания помощи при симпатоадреналовых кризах у пациентов с вегетативной дисфункцией [42, 43]. Препараты магния могут применяться в качестве препаратов первой линии у соматически не отягощенных больных при симптоматических аритмиях (например, суправентрикулярной экстрасистолии), ассоциированных с электролитным дисбалансом, а также использоваться в терапии и профилактике аритмий при врожденном и приобретенном синдроме удлиненного интервала QT, дигиталисной интоксикации, остром и хроническом алкогольном поражении сердца, симпатикотонии.
Достаточно убедительные данные были получены в метаанализе 19 рандомизированных исследований с применением препарата Магнерот. Суммарно в группе «случай» (прием препарата Магнерот) было 603 пациента, в группе «контроль» (плацебо) — 587 больных. Продемонстрированы снижение риска появления гипомагниемии (р<0,0001), улучшение переносимости физической нагрузки (р=0,0004), уменьшение проявлений ВСД (р<0,0001), головной боли напряжения (р<0,0001) и головокружений (р=0,0004). Также авторы отметили уменьшение регургитации при пролапсе МК (р=0,0075), снижение риска развития наджелудочковых (р<0,0001) и желудочковых (р=0,019) экстрасистол, пароксизмальной наджелудочковой тахикардии (р=0,0002) и степени повышения АД (р=0,0027) [44].
Достаточно важным аспектом терапии препаратами магния является повышение устойчивости пациентов к стрессам, положительное влияние на психоэмоциональную сферу (улучшение настроения, уменьшение депрессивный проявлений), улучшение памяти и концентрации внимания [45, 46]. Эти эффекты являются весьма значимыми, поскольку тяжелое хроническое или остро возникшее заболевание является значительным стрессом для больного. На фоне приема препарата Магнерот пациенты отмечали ощущение прилива сил, бодрости, урежение приступов сердцебиения и слабости, нормализацию ночного сна, уменьшение раздражительности.
В качестве клинического примера хотели бы привести опыт применения препарата Магнерот.
Пациент С., 48 лет, 10.07.19 обратился с жалобами на ощущения перебоев в работе сердца, сердцебиение, периодическую тошноту, тремор пальцев рук и эпизоды непроизвольных сокращений мышц верхних конечностей. Симптомы беспокоят в течение 2 нед. Хронические заболевания, включая ИБС, сахарный диабет, неврологическую патологию, отрицает. Пациент регулярно занимается спортом, не курит.
Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы обычной окраски, влажные. Легкий тремор пальцев рук. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Гемодинамически стабилен, АД 130/80 мм рт.ст. Аускультативно тоны сердца ясные, частая экстрасистолия.
Клинический и биохимический анализ крови без особенностей. При анализе ионного состава выявлена гипомагниемия до 0,2 мг/дл, гипокалиемия до 3,1 ммоль/л. По данным трансторакальной эхокардиографии: локальная и глобальная сократительная функция ЛЖ не нарушена, диастолическая дисфункция ЛЖ 1-го типа, камеры сердца не расширены, значимой регургитации на клапанах нет. Полость перикарда без особенностей. Холтеровское мониторирование ЭКГ: базовый синусовый ритм с частотой от 52 до 128 уд/мин. 2024 суправентрикулярных экстрасистолы.
Пациенту была назначена терапия препаратом Магнерот по 2 таблетки 3 раза в день в течение 1 нед, затем по 1 таблетке 3 раза в день в течение последующих 3 нед.
При контрольном осмотре через 1,5 мес пациент отмечал улучшение самочувствия с отсутствием перебоев в работе сердца, исчезновением мышечных расстройств и тошноты. Объективно нарушения ритма сердца не регистрировались.
Таким образом, препараты магния играют важную роль в комплексной терапии пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В мировой кардиологической практике препараты магния приобретают все большее значение в качестве терапевтического средства, поскольку они эффективны, практически лишены побочных действий и экономически доступны.
С кардиологической точки зрения магниевая соль оротовой кислоты выглядит наиболее оптимально среди препаратов магния, так как в большей степени оказывает эффект в кардиомиоцитах. С точки зрения доказательной медицины (по данным метаанализа) Магнерот имеет оптимальные показатели эффективности и безопасности и может быть рекомендован для коррекции магний-дефицитных состояний у пациентов с нарушениями ритма.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
Сведения об авторах
Сыркин А.Л. — https://orcid.org/0000-0002-6452-1222
Салагаев Г.И. — https://orcid.org/0000-0002-7210-8366, е-mail; gennadiisalagaev@mail.ru
Сыркина Е.А. — https://orcid.org/0000-0002-8072-4513
Лысенко А.В. — https://orcid.org/0000-0001-7745-8675
Автор, ответственный за переписку: Салагаев Г.И. — е-mail: gennadiisalagaev@mail.ru
КАК ЦИТИРОВАТЬ:
Сыркин А.Л., Салагаев Г.И., Сыркина Е.А., Лысенко А.В. Преимущества оротата магния для коррекции магний-дефицитных состояний у больных с различными формами нарушений ритма сердца. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019;12(4):308-313.