В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC) [1] к категориям пациентов высокого и очень высокого суммарного риска развития смертельных сердечно-сосудистых событий относятся: а) пациенты с САД ≥180 мм рт.ст. и/или ДАД ≥110 мм рт.ст.; б) пациенты с САД ≥160 мм рт.ст. и низким ДАД (≤70 мм рт.ст.); в) больные сахарным диабетом (СД) 2-го типа; г) больные метаболическим синдромом; д) пациенты с тремя факторами риска и более; е) лица с одним или более субклиническим органным повреждением (левожелудочковая гипертрофия, подтвержденная на ЭКГ или ЭхоКГ, утолщение комплекса интима-медиа или атеросклеротическая бляшка по данным ультрасонографии, повышенный уровень сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации или клиренса креатинина, микроальбуминурия или протеинурия); ж) пациенты с уже имеющимся подтвержденным сердечно-сосудистым заболеванием, в том числе с анамнезом перенесенного острого коронарного синдрома (ОКС).

Известно, что в течение первых 9—12 мес, после перенесенного ОКС, у больных сохраняется: а) высокий уровень активности тромбоцитов, выделяющих тромбоксан А₂, что способствует повышенному образованию тромбина [2, 3]; б) инфильтрация атеросклеротических бляшек воспалительными клетками (макрофагами, Т-лимфоцитами), поддерживаемая окисленными липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) [4—6]; в) повышенное разрушение коллагена и других компонентов матрикса (соединительной ткани) в месте разрыва атеросклеротической бляшки, способствующее длительному незаживлению дефекта [7]; г) усиленная констрикторная активность сосуда в области стеноза [8], чем обусловлен наиболее высокий риск повторного ОКС, а также острого инфаркта миокарда (ОИМ) или инсульта именно в этот период времени.

Дополнительное повышение риска ишемических осложнений ассоциировано с пожилым возрастом, привычными интоксикациями, анамнезом ранее перенесенных сосудистых катастроф, а также тяжестью таких составляющих сочетанной патологии, как СД, анемия и хроническая болезнь почек (ХБП).

Учитывая высокую частоту развития повторных острых ишемических событий в первый год после перенесенного ОКС (в среднем по популяции более 10%, а при коморбидности — гипотетически чаще), терапию этого периода должна отличать максимальная нацеленность на предотвращение рецидива ОКС, профилактику реокклюзии инфаркт-связанной артерии, а в случае инвазивной тактики ведения — предупреждение тромбоза стента.

Повышение эффективности вторичной профилактики и улучшение ранней реабилитации пациентов, перенесших ОКС, достигается потенцированием антитромбоцитарных (двойная антитромбоцитарная терапия — ДАТТ), антитромботических (комбинация ДАТТ с пероральными антикоагулянтами), гиполипидемических (высокие дозы статинов), а также антиишемических/антиангинальных (комбинация β-адреноблокаторов с нитратоподобными препаратами и/или препаратами, обладающими метаболическим влиянием на клетку) эффектов.

Среди общепризнанных кардиопротекторов наиболее значимыми аргументами пользы своего назначения (в том числе в условиях коморбидности) обладает триметазидин. Широкомасштабные многоцентровые клинические исследования [9, 10] продемонстрировали его влияние на угнетение β-окисления СЖК внутри митохондрий, что способствует частичному переключению биоэнергетических процессов биосинтеза аденозинтрифосфата (АТФ) с окисления жирных кислот обратно на окисление глюкозы, тем самым рационализируя путь обеспечения энергией кардиомиоцитов при дефиците кислорода.

Общеизвестно, что триметазидин безопасен у подавляющего большинства больных, не влияет на гемодинамику и при этом значимо улучшает переносимость ишемии, способствует уменьшению частоты ангинозных приступов; повышает толерантность к физическим нагрузкам, улучшает сократительную способность миокарда. Имеются данные положительного влияния данного препарата после перенесенного инфаркта миокарда на снижение смертности и предупреждение сердечно-сосудистых осложнений, в том числе повторных ОКС, реваскуляризаций и госпитализаций.

Все перечисленное отразилось на включении триметазидина в международные и отечественные рекомендации по ведению больных: стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) (класс рекомендации IIb, уровень доказательности — В) [11]; хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (класс рекомендации IIb, уровень доказательности — А) [12]; подвергшихся коронарному шунтированию [13]; перенесенным инфарктом миокарда [14]. Можно ли усилить антиишемический эффект триметазидина у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска после перенесенного ОКС?

В качестве вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в список препаратов метаболического действия, применяемых в комплексной терапии ИБС, включен мельдоний [15], обладающий антиангинальным и вазопротекторным эффектами, а также способностью улучшать когнитивные функции.

Согласно официальным инструкциям, к лекарственным препаратам, содержащим в своем составе мельдония дигидрат, он может применяться при стенокардии, инфаркте миокарда, хронической сердечной недостаточности, дисгормональной кардиомиопатии, при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения (инсульты и цереброваскулярная недостаточность), при пониженной работоспособности и физическом перенапряжении (в том числе у спортсменов), в послеоперационный период для ускорения реабилитации, при синдроме абстиненции при хроническом алкоголизме (в комбинации со специфической терапией алкоголизма).

В клинической практике длительное использование мельдония показало, что он обладает выраженным антиишемическим и антиангинальным действием у широкого круга пациентов с ИБС [16].

Мельдоний оказывает кардиопротективное действие как в условиях острой, так и при хронической ишемии [17]. Оптимизируя метаболизм кардиомиоцитов, мельдоний обладает не только антиангинальным действием, но и способствует сохранению жизнеспособности и функциональной активности хронически ишемизированного миокарда. Его прием в комплексном лечении ИБС уменьшает частоту приступов стенокардии в среднем на 55,6%, а потребность в нитроглицерине на 55,1%, достоверно увеличивая толерантность пациентов к физической нагрузке на 28,7% с улучшением качества жизни на 27,8%. [18]. Это может быть отнесено к лицам молодого и пожилого возраста, а также к пациентам, страдающим СД и имеющим болевую и безболевую ишемию [19, 20].

Включение мельдония в период постгоспитальной реабилитации ОИМ ускоряет восстановление физической толерантности и оказывает позитивное влияние на состояние параметров систолодиастолической функции левого желудочка [21]. Мельдоний обладает антитромбоцитарным действием: ингибируя агрегацию и адгезивную активность тромбоцитов, препятствует росту внутрикоронарного тромбоцитарного тромба, ингибирует вход кальция в тромбоциты и подавляет высвобождение серотонина из тромбоцитов, частично принимает участие в ингибировании образования из каскада арахидоновой кислоты тромбоксана А₂, изменяет текучесть мембраны эритроцитов и тромбоцитов [22]. Мельдоний не влияет на параметры гемодинамики, его механизм действия в корне отличается от механизмов, на которые воздействуют антиангинальные препараты с гемодинамическими эффектами. Это позволяет эффективно использовать комбинацию мельдония с другими антиангинальными препаратами и получать синергистические защитные эффекты.

Принимая во внимание результаты проведенных исследований, а также различные точки приложения и механизмы действия основных кардиопротекторов, авторы предполагают рациональность комбинированной кардиопротекции в отношении аддитивности (эффект общего действия терапии равняется сумме воздействий всех взятых препаратов по отдельности) антиишемических и антиангинальных эффектов, а также улучшения качества жизни и прогноза пациентов (в том числе с отягощенным коморбидным фоном) высокого сердечно-сосудистого риска.

Неинтервенционное исследование раннего применения сочетанной кардиопротекции после острого коронарного синдрома (РЕНЕССАНС).

Цель исследования — определить вклад раннего назначения комбинированной кардиопротекции в комплексную терапию перенесенного ОКС в отношении качества жизни и прогноза больных. Задачи исследования — изучить практику рутинного применения кардиопротекторов у больных после перенесенного ОКС, назначенных в рамках комплексной терапии ИБС с целью профилактики приступов стенокардии; оценить эффективность раннего назначения сочетанной кардиопротекции в отношении замедления прогрессирования ИБС, системного атеросклероза, хронической сердечной недостаточности; определить безопасность комбинированной кардиопротекции в амбулаторных условиях.

Авторы наблюдали за 482 больными с верифицированным диагнозом ИБС, не менее 30 и не более 90 дней назад перенесенным ОКС, с подъемом (n=174) или без подъема сегмента ST (n=308) с исходом в нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда; без анамнеза постинфарктной стенокардии и прочих осложнений постинфарктного периода, которым в рамках современных рекомендаций ESC и Российского кардиологического общества (РКО) в стационаре проводили консервативное лечение ОКС с последующим амбулаторным назначением ДАТТ, β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/блокаторов рецепторов к ангиотензину II (БРА) (валсартан) и гиполипидемических средств.

Из 482 больных 319 (66,2%) человек постоянно принимали per os триметазидин в дозе 35 мг 2 раза в день или 70—80 мг 1 раз в сутки. Из этих 319 пациентов 132 (41,4%) пациентам врачи применяли кардиопротекцию в режиме монотерапии, а 187 (58,6%) пациентам в дополнение к триметазидину периодически назначали пероральные и парентеральные вспомогательные селективные кардиопротекторы.

Пациенты группы «А» (82 (62,1%) мужчины и 50 (37,9%) женщин, средний возраст 60,6±3,6 года) были сопоставимы с больными из группы «B» (59 (60,2%) мужчин и 39 (39,8%) женщин, средний возраст 61,3±3,4 года) по возрасту, полу и гендерным характеристикам (p>0,05), а также спектру, давности и тяжести имеющихся заболеваний. В связи с основной и сопутствующей патологией все пациенты получали комплексную медикаментозную терапию, которая также была сопоставима в основной и контрольной группах (p>0,05). Среднее количество международных непатентованных наименований (МНН), принимаемых одним больным, в группе «А» составило 7,3, а в группе «В» — 8,2 (p<0,05). Учитывая сопоставимость гендерных и клинических параметров пациентов, включенных в группы «А» и «В», а также наличие в группе комбинированной кардиопротекции когорт больных, которые на фоне триметазидина периодически принимали мельдоний (n=98; 52,4%), производные янтарной кислоты (сукцинаты) (n=74; 39,5%) или убихинон (n=15; 8,1%), для дальнейшего сравнения были сформированы несколько сопоставимых по численности подгрупп.

Дальнейшее наблюдение авторы проводили за 269 больными: подгруппа «А» (n=97) — монотерапия триметазидином, подгруппа «В» (n=98) — комбинация триметазидина с мельдонием и подгруппа «С» (n=74) — комбинация триметазидина с ЭМГПС. Исключение из наблюдения пациентов, принимающих убихинон, было связано с малочисленностью когорты больных, которым назначен данный препарат, а также тот факт, что, по данным медицинской документации, амбулаторная терапия дополнительными кардиопротекторами, назначенными перорально, соблюдается больными нерегулярно, при том что максимальная приверженность к лечению отмечается у пациентов, получающих данные препараты парентерально в виде курсового (7 дней 3—4 раза в год) приема в дневных стационарах и отделениях восстановительной терапии лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ). Наиболее часто назначаемыми парентеральными препаратами являются мельдоний в дозе 500 мг/сут (в том числе идринол, сотекс), а также этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) различных торговых наименований в дозе 500—750 мг/сут, при этом выбор препарата врачом зачастую производится случайным образом. Схематичное изображение дизайна неинтервенционного исследования приведено на рис. 1.

Оценку клинических случаев смерти от всех причин; рецидива ОКС; вызова скорой медицинской помощи; экстренной и плановой госпитализации по поводу декомпенсации кардиоваскулярной патологии; а также число приступов стенокардии и ее эквивалентов в неделю; частоту сердечных сокращений (ЧСС); САД и ДАД; наличие признаков сердечной недостаточности; потребность в нитратах параметров проводили исходно, а также через 3 мес (90 дней), 6 мес (180), 9 мес (270) и 12 мес (360) после подписания информированного согласия. Скрининговые процедуры подразумевали общеклинический осмотр больного, сбор жалоб и анамнеза, выявление ИБС и ОКС, перенесенного в течение последних 2 мес, а также получение письменного информированного согласия пациента на участие в настоящем наблюдательном исследовании, включающего указание на минимальную нагрузку на больного. Сбор информации о нежелательных явлениях начинался с момента подписания пациентом информированного согласия.

Статистическую обработку результатов осуществляли в программах Microsoft Excel и Statistica (version 6.0) с применением следующих статистических методик: вычисление среднего значения, вычисление стандартного отклонения, расчет достоверности и критерия Стьюдента, построение диаграмм и гистограмм. Различия между группами считали достоверно значимыми при p<0,05.

За 360 дней амбулаторного наблюдения в сравниваемых группах претерпело изменение большинство мониторируемых параметров.

Ни в одной из наблюдаемых групп/подгрупп случаев смерти зафиксировано не было.

Из 269 наблюдаемых у 45 человек выявлены случаи возобновления стенокардии в течение 1-го года после перенесенного ОКС. У 17 (17,5%) из 97 пациентов в подгруппе кардиопротекции в режиме монотерапии триметазидином (подгруппа «А»), у 8 (8,2%) из 98 пациентов в подгруппе комбинированной кардиопротекции триметазидином и мельдонием (подгруппа «В») и у 12 (16,2%) из 74 пациентов в группе комбинированной кардиопротекции триметазидином и ЭМГПС (подгруппа «С»). Динамика возобновления стенокардии в зависимости от проводимой терапии представлена на рис. 2.

Как следует из рис. 2, наименьший темп возобновления стенокардии в течение 1-го года после перенесенного ОКС был отмечен у пациентов, принимающих комбинацию триметазидина с мельдонием. Таким образом, комбинация триметазидина и мельдония в комплексной терапии ИБС к концу первого года приема на 9,3% эффективнее монотерапии триметазидином (p<0,05) и на 8,0% эффективнее комбинации триметазидина и ЭМГПС (p<0,05) в отношении возобновления стенокардии в постинфарктном периоде.

У 45 пациентов со стенокардией в 1-й год после ОКС различались частота ангинозных приступов и динамика их прироста (рис. 3).

Так, примерно через год после перенесенного ОКС, в подгруппе пациентов, получающих монотерапию триметазидином, среднее количество ангинозных приступов и их эквивалентов (одышка, резкая утомляемость при небольшой нагрузке) составило 3,2 эпизода в неделю, в подгруппе комбинации триметазидина с мельдонием — 1,7 эпизода в неделю, а в подгруппе комбинации триметазидина с ЭМГПС — 2,6 эпизода в неделю. Таким образом, комбинация триметазидина и мельдония в комплексной терапии ИБС к концу 1-го года приема на 46,9% эффективнее монотерапии триметазидином (p<0,05) и на 34,6% эффективнее комбинации триметазидина и ЭМГПС (p<0,05) в отношении числа приступов стенокардии и ее эквивалентов в неделю.

У 45 пациентов с постинфарктной стенокардией различалась потребность в нитратах, выражаемая в количестве таблеток короткодействующего нитроглицерина в неделю (рис. 4).

Так, спустя год после перенесенного ОКС, в подгруппе пациентов, получающих монотерапию триметазидином, потребность в органических нитратах составила 4,7 таблетки в неделю, в подгруппе комбинации триметазидина с мельдонием — 3,1 таблетки в неделю, а в подгруппе комбинации триметазидина и ЭМГПС — 3,9 таблетки в неделю. Таким образом, комбинация триметазидина и мельдония в комплексной терапии ИБС к концу 1-го года приема на 34,1% эффективнее монотерапии триметазидином (p<0,05) и на 17,1% эффективнее комбинации триметазидина и ЭМГПС (p<0,05) в отношении среднего количества нитроглицерина, принимаемого в неделю по поводу постинфарктной стенокардии и ее эквивалентов, что может быть связано как с более редкими эпизодами загрудинных болей в подгруппах «В» и «С», так и с их меньшей продолжительностью, чем в подгруппе «А».

Из 269 наблюдаемых 130 человек хотя бы 1 раз за весь период наблюдения жаловались на эпизоды перебоев в работе сердца, которые у 71 (54,6%) человека были расценены их лечащими врачами как аритмия, не влияющая на прогноз (синусовая тахикардия/брадикардия, а также единичные экстрасистолы), а у 59 (45,4%) — как аритмия, ухудшающая прогноз (пароксизм фибрилляции предсердий).

Аритмия, ухудшающая прогноз за 360 дней наблюдения, случилась 23 раза в подгруппе монотерапии триметазидином, 18 раз в подгруппе комбинации триметазидина и мельдония и 18 раз в подгруппе комбинации триметазидина и ЭМГПС (рис. 5).

Таким образом, комбинация триметазидина и мельдония в комплексной терапии ИБС к концу 1-го года приема на 21,7% эффективнее монотерапии триметазидином (p<0,05) и эквивалентна комбинации триметазидина и ЭМГПС (p>0,05) в отношении профилактики развития пароксизмов фибрилляции предсердий в постинфарктном периоде.

За все время наблюдения у 8 (8,3%) из 97 пациентов в подгруппе монотерапии триметазидином, у 5 (5,1%) из 98 пациентов в подгруппе комбинации триметазидина и мельдония и у 5 (6,8%) из 74 пациентов в подгруппе комбинации триметазидина и ЭМГПС были зафиксированы симптомы прогрессирования хронической сердечной недостаточности (одышка, отеки, увеличение размеров печени).

Комбинация триметазидина и мельдония в комплексной терапии ИБС к концу 1-го года приема на 3,2% эффективнее монотерапии триметазидином (p>0,05) и на 1,7% эффективнее комбинации триметазидина и ЭМГПС (p>0,05) в отношении профилактики прогрессирования ХСН в постинфарктном периоде.

У 269 пациентов за весь период амбулаторного наблюдения было зафиксировано 42 случая вызова скорой медицинской помощи (СМП). Распределение частоты вызовов СМП и госпитализации в течение года наблюдения в зависимости от принадлежности к подгруппе терапии представлено в табл. 1, а градация основных поводов для госпитализации — в табл. 2.

Как видно из данных, представленных в табл. 1 и 2, общее число вызовов СМП в подгруппе «В» (комбинированная терапия триметазидином и мельдонием) было на 7,4% меньше (p<0,05), чем в подгруппе «А» (монотерапия триметазидином) и на 6,4% меньше (p<0,05), чем в подгруппе «С» (комбинация триметазидина с ЭМГПС). Число вызовов СМП по поводу декомпенсации кардиоваскулярной патологии в подгруппе «В» было на 4,2% меньше (p>0,05), чем в подгруппе «А» и на 4,7% меньше (p>0,05), чем в подгруппе «С».

Общее число госпитализаций в подгруппе «В» было на 4,2% меньше (p>0,05), чем в подгруппе «А» и на 6,0% меньше (p<0,05), чем в подгруппе «С». Число госпитализаций по поводу декомпенсации кардиоваскулярной патологии в подгруппе «В» было на 6,2% меньше (p<0,05), чем в подгруппе «А» и на 5,4% меньше (p<0,05), чем в подгруппе «С».

Таким образом, комплексная терапия триметазидином и мельдонием (подгруппа «В») у пациентов в течение 1-го года после перенесенного ОКС более эффективна в отношении уменьшения числа вызовов СМП, общего числа госпитализаций и числа госпитализаций по поводу декомпенсации кардиоваскулярной патологии.

Также следует отметить, что из 6 случаев повторного ОКС в течение 1-го года после перенесенного ОКС, на подгруппу «А» (монотерапия триметазидином) пришлось 3 случая ОКСбпST, на подгруппу «В» (комбинация триметазидина и мельдония) — 1 случай ОКСбпST, а на подгруппу «С» (комбинация триметазидина и ЭМГПС) — 1 случай ОКСспST и 1 случай ОКСбпST.

Таким образом, общее число повторных ОКСспST в подгруппах «А» и «В» было сопоставимо и на 1,4% меньше (p>0,05), чем в подгруппе «С», а общее число повторных ОКСбпST в подгруппе «В» было на 2,0% меньше (p>0,05), чем в подгруппе «А» и на 0,3% меньше (p>0,05), чем в подгруппе «С».

У коморбидных пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, перенесших острый коронарный синдром (как ОКСспST, так и ОКСбпST), раннее добавление к триметазидину вспомогательных кардиопротекторов с их последующим курсовым прием (предпочтительнее мельдония) (в том числе идринол, сотекс) или производных янтарной кислоты) в дополнение к комплексной терапии ишемической болезни сердца безопасно в отношении гемодинамических параметров (САД, ДАД, ЧСС) и способствует:

— улучшению прогноза больных, потенцированию снижения частоты рецидива коронарных событий и госпитализаций по поводу декомпенсации кардиоваскулярной патологии в первый год после перенесенной коронарной «катастрофы»;

— улучшению качества жизни больных, облегчению клинического течения ИБС, снижению частоты развития эпизодов стенокардии и ее эквивалентов, снижению потребности в органических нитратах;

— повышению результативности медицинской реабилитации, профилактике хронической сердечной недостаточности и уменьшению частоты осложнений (в том числе аритмий) в постинфарктном периоде.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.