Список сокращений

АД — артериальное давление

ДАД — диастолическое артериальное давление

ДЛА — давление в легочной артерии

ДЗЛА — давление заклинивания легочной артерии

ДПП — давление правого предсердия

ЛСС — легочное сосудистое сопротивление

РКИ — рандомизированные клинические исследования

ОКС — острый коронарный симптом

ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление

ОСН — острая сердечная недостаточность

САД — систолическое артериальное давление

СИ — сердечный индекс

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

СН — сердечная недостаточность

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

BNP — мозговой натрийуретический пептид

NT — proBNP- концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида

ТНФ-α — туморнекротизирующего фактора-α

sMDRD — модифицированная формула MDRD

VEGF — факторы роста эндотелия сосудов

bFGF — основной фактор роста фибробластов.

Сердечная недостаточность (СН) является синдромом, возникающим, главным образом, в результате снижения диастолической и/или систолической функции левого желудочка (ЛЖ), и может быть вызвана рядом заболеваний, прежде всего ишемической болезнью сердца (ИБС). Частота встречаемости ХСН в возрасте старше 70 лет составляет 10% [31]. Течение хронической СН (ХСН) сопровождается обострениями, которые также называют острой декомпенсацией СН (ОДСН) или декомпенсацией ХСН, и являющиеся основной причиной госпитализации у пациентов старше 65 лет от кардиоваскулярных причин. Выживаемость пациентов с ОСН в течение 1 года после госпитализации составляет 10—20% [21, 28]. Установлено, что до момента смерти пациент с ХСН переносит 3—4 обострения—госпитализации.

Важно отметить, что проблема острой декомпенсации СН в последнее время стала актуальной не только в кардиологии, но и в других областях медицины. Так, необходимость прерывания курса химиотерапии в онкологии или изменения сроков оперативного вмешательства в трансплантологии из-за декомпенсации СН оказывает неблагоприятное влияние на лечение и прогноз у этих пациентов. Для таких категорий больных важна не только быстрая стабилизация при развитии ОДСН, но и потенциальная защита органов-мишеней: сердца, печени и почек. Таким образом, поиск лекарственных препаратов для лечения ОДСН, способных не только стабилизировать пациента, но и обладающими органопротективными свойствами, является актуальным не только в кардиологии, но и в других областях медицины.

В отличие от успехов лечения ХСН с применением β-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), прогресс в лечении ОСН в течение последних 30 лет был минимальным [1]. Лечение ОДСН до последнего времени заключалось в ограничении натрия, применении диуретиков, артериальных вазодилататоров (нитратов) и в некоторых случаях — инотропных средств. Хотя прием диуретиков приводит к положительной динамике симптомов, недостаточно данных о том, что они снижают смертность/летальность пациентов [14]. Кроме того, во время нахождения в стационаре на их фоне обострение симптомов СН определялось у 25% пациентов [25, 27]. В последнее время показано, что ОДСН является состоянием, при котором не только снижается насосная функция сердца и определяется застой жидкости в большом (БКК) и малом кругах кровообращения (МКК), но и является сочетанием кардиальных, ренальных, сосудистых, нейрогормональных, воспалительных, ишемических и фибротических патофизиологических механизмов [5, 8]. Было показано, что декомпенсация СН может приводить к прогрессированию заболевания за счет увеличения процесса воспаления и нейрогуморальной активации, апоптоза, поражения органов-мишеней и, в конечном счете, к смерти [7, 16]. В частности, в последнее время был доказан вклад сосудистой (эндотелиальной) дисфункции и вазоспазма в патофизиологию ОСН [27]. Это привело к поиску новых путей терапии, которые могли бы предотвратить данные факторы и улучшить исходы заболевания в кратко- и долгосрочном периодах. Установлено, что у пациентов с сохраненной фракцией выброса (ФВ) и/или артериальной гипертензией (АГ) артериально-венозная вазодилатация будет более предпочтительна, чем использование только диуретиков [17]. В частности, в исследовании 1007 пациентов, которые поступали в стационар с ОСН, на 27% имели меньшую внутригоспитальную смертность пациенты, принимавшие наряду с диуретиками вазодилататоры по сравнению с теми, кто получал только диуретики [24].

Однако до сих пор в исследованиях, которые ставили своей целью доказать безопасность и эффективность новых вазодилататоров (милринон, несиритид, левосимендан, ролофиллин, тезозентан), у пациентов с ОСН преимуществ в отношении предотвращения сердечно-сосудистой смертности, по крайней мере в отдаленном периоде, показано не было [9, 27, 32].

Поэтому появление препарата серелаксин (рекомбинантный аналог человеческого гормона релаксина-2), реально улучшающего показатели сердечно-сосудистой смертности, вызвало колоссальный интерес. Релаксин-2 — натуральный инсулинсхожий белок, который вырабатывается желтым телом яичника (см. рис. 1), имеет длительную историю, и еще в 1926 г. был определен в сыворотке крови беременных женщин [15, 18]. У беременных концентрация серелаксина возрастает в I семестре и помогает адаптации матери к растущему плоду и увеличенной потребности в усилении почечного кровотока, которая заключается в увеличении сердечного выброса на 20%, снижении периферического сосудистого сопротивления на 30%, увеличении сосудистого комплаенса на 30% и тока в ренальных артериях на 45% [19]. Поэтому были высказаны предположения, что антифибротические, противовоспалительные, антиишемические свойства серелаксина будут «противостоять» соответствующим патологическим механизмам и при ОСН.

Одним из самых важных медиаторов тонуса сосудов является прогормон эндотелин-1 (ЭТ-1), который синтезируется сосудистыми эндотелиальными клетками и функционирует путем взаимодействия со специфическими рецепторами к ЭТ-А и ЭТ-В. Рецепторы к ЭТ-А находятся на мембране клеток гладкой мускулатуры сосудов и запускают вазоконстрикцию, а ЭТ-В — релаксацию. Нормальный тонус сосудов определяется балансом стимуляции ЭТ-А и ЭТ-В-рецепторов [34]. При ХСН происходит нарушение экспрессии эндотелиновых рецепторов с увеличением плотности рецепторов ЭТ-А и со снижением — ЭТ-В [2]. Поэтому увеличенный уровень эндотелина вызывает артериальную и венозную вазоконстрикцию и усиливает симптомы заболевания [29].

Основные эффекты серелаксина опосредуются модуляцией системного и ренального сосудистого тонуса и другими механизмами (рис. 2), но влияние на эндотелий сосудов занимает важнейшую роль. Он связывается с рецепторами LGR7 или LGR8 для активации G-белка на мышечном слое эндотелия [17], а также в почечных сосудах и в тубулярном аппарате почек [4], что в свою очередь приводит к активации ЭТ-В-рецепторов на эндотелиальных клетках, сдвигая баланс сосудистого тонуса в сторону вазодилатации [13]. Как известно, эффекты эндотелина во многом опосредуются через известный вазодилататор оксид азота. Кроме того, показано, что серелаксин может ингибировать эффекты ангиотензина II, вызывая тем самым известный каскад позитивных эффектов на эндотелий. В изолированных сосудах in vitro экспозиция серелаксина также вызвала вазодилатацию, что свидетельствует о том, что рецепторы к нему преимущественно находятся в стенке сосудов.

Основное действие серелаксина — артериальная и венозная вазодилатация, было показано в клинических исследованиях, однако имеются и более «глубокие» механизмы воздействия. В частности, известно, что воспаление играет важную роль в патогенезе ХСН и ОСН, и наличие его маркеров в сыворотке крови может свидетельствовать о худшем прогнозе [5, 30]. Исследования на животных показали, что серелаксин обладает противовоспалительными свойствами и защитными эффектами при реперфузионном повреждении миокарда [20, 33]. В частности, он ингибирует выброс гистамина в тучных клетках [3], хемотаксис нейтрофилов в поврежденные органы и высвобождение туморнекротизирующего фактора-α (ТНФ-α) и интерлейкинов (IL)-1 и -6. Релаксин при инфузии в течение 2 дней у крыс показал снижение системного сосудистого комплаенса и соответствующее увеличение сердечного выброса и снижение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) [6]. У мышей с кнок-аутом гена-релаксина показано усиление фиброзирования сосудов, а его назначение в течение 2 нед снизило уровень фиброза [20]. Также у мышей с искусственно вызванной АГ серелаксин снизил концентрацию коллагена в ЛЖ, возможно, за счет увеличения матриксных металлопротеиназ [22]. Влияние серелаксина на ангиогенез показано при экспериментальном инфаркте миокарда (ИМ) и хронической ишемии миокарда крыс, которое опосредуется через факторы роста эндотелия сосудов (VEGF) [23]. Инфузия серелаксина в периинфарктную зону миоцитов и фибробластов увеличила концентрацию генов и соответствующего белка основного фактора роста фибробластов (bFGF) на 7- и 21-й день от начала ИМ у крыс.

В одноцентровом открытом исследовании 16 пациентов с ХСН вне обострения с ФВ ЛЖ менее 35% с разными дозировками препарата 4 пациента (группа А) получали инфузию серелаксина по 8 ч с дозировками 10, 30 и 100 мкг/кг/сут; 6 пациентов (группа В) — 240/480/960 мкг/кг/сут по 8 ч и соответственно 6 оставшихся — 960 мкг/кг/сут на протяжении 24 ч [11, 12]. Препарат показал вазодилатирующий эффект — повысился сердечный индекс, снизилось давление заклинивания легочной артерии, ОПСС и такой маркер, как мозговой натрийуретический пептид (BNP). Эффекты длились на протяжении 8 ч после инфузии, гипотензии отмечено не было.

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании в параллельных группах II фазы Pre-RELAX-AHF [35] серелаксин назначали пациентам с ОСН при нормальном или повышенном АД, с одышкой, застойными явлениями в МКК, повышением NT-proBNP, нарушением функции почек легкой/умеренной степени тяжести и отсутствием гипотензии. Основная идея заключалась в определении равновесной дозы препарата в отношении безопасность/эффективность. Пациенты получали инфузию 10, 30, 100, 250 мкг/кг/сут серелаксина или плацебо на протяжении 48 ч. До начала инфузии пациентам уже был введен фуросемид или эквивалентный диуретик в дозе 40 мг и более, исключались парентеральные вазодилататоры и инотропные препараты. В группе, получавшей серелаксин 30 мкг/кг/сут, выраженность одышки уменьшилась в течение 12 ч по сравнению с плацебо примерно на 23% (p=0,044). Продолжительность госпитализации составляла 10,2 дня в группе серелаксина и 12 дней — в группе плацебо. Через 60 дней сердечно-сосудистая смертность или регоспитализация в связи с СН или ПН снизилась в группе серелаксина с дозой 30 мкг/кг/сут по сравнению с плацебо (2,6% против 17,2%; p=0,053). Таким образом, из использованных в исследовании Pre-RELAX-AHF режимов дозирования доза серелаксина 30 мкг/кг/сут показала наибольший позитивный эффект на конечные точки: на уменьшение одышки, смертность через 60 дней или регоспитализацию и кардиоваскулярную смертность на 60-й день. Получив позитивные данные в отношении серелаксина в Pre-RELAX-AHF, в проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах III фазы RELAX-AHF у 1161 пациента с ОСН было проведено сравнение двух режимов терапии: инфузии серелаксина в дозировке 30 мкг/кг/сут в течение 48 ч в сочетании со стандартной терапией и инфузии плацебо в сочетании со стандартной терапией, при рандомизации в соотношении 1:1 [36]. Критерии включения и исключения соответствовали исследованию Pre-RELAX-AHF. Первичной конечной точкой было уменьшение одышки к 5-му дню, а вторичными — кардиоваскулярная смертность или регоспитализация в связи с СН или ПН в пределах 60 дней от начала инфузии. Если систолическое артериальное давление (САД) снижалось во время введения препарата на 40 мм рт.ст., то скорость введения снижалась в 2 раза. Если САД становилось менее 100 мм рт.ст., то инфузия препарата прекращалась. Отмечено снижение одышки по сравнению с плацебо, начиная с 6 ч от начала введения препарата и до 5-го дня (рис. 3). Несмотря на то что частота регоспитализаций была одинаковой к 60-му дню, общая продолжительность госпитализации в исследуемой группе была на 0,9 дня меньше (p=0,04), как и продолжительность госпитализации в отделение неотложной терапии — на 0,3 дня меньше (p=0,03). Статистически значимое снижение кардиоваскулярной смертности, как и снижение смертности от всех причин, было установлено на 180-й день (p=0,02) (рис. 4). Смертность на 30-й день также была меньше, но не достигла достоверного различия.

Необходимо также остановиться на исследовании, в котором акцент сделан на анализе внутрисердечной гемодинамики при применении серелаксина. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании III фазы у пациентов с ОСН оценивали гемодинамические эффекты серелаксина в дозировке 30 мг/кг/сут при 20-часовой инфузии и последующем 4-часовом мониторинге при сравнении с плацебо [37]. При поступлении в стационар больных с ОСН, которые уже получили фуросемид в дозе 40—120 мг или другой диуретик в эквивалентной дозе, проводилась катетеризация правых отделов сердца и критериями включения в исследование были: ДЗЛА 18 мм рт.ст. и более, САД 115 мм рт.ст. и более и скорость клубочковой фильтрации рСКФ по формуле sMDRD 30 мкг/мин/1,73 м² и более. Основные критерии исключения: значимые неврологические события, порок сердца, ОКС, ОСН, вызванная жизнеугрожающей аритмией, миокардит, гипертрофическая обструктивная, рестриктивная или констриктивная кардиомиопатия.

Через 1 ч от момента катетеризации проводилась рандомизация для инфузии серелаксина или плацебо в соотношении 1:1 (34 пациента на терапии серелаксином и 37 — плацебо). Гемодинамические параметры измеряли через 30 мин, 2, 4, 6, 8, 20, 21, 22 и 24 ч после начала инфузии. Первичными конечными точками были пиковые изменения ДЗЛА и СИ между базовым уровнем и во время введения в течение первых 8 ч инфузии, а вторичными — оценка в течение 24 ч от начала инфузии: давление в правом желудочке, САД, ДАД и среднее давление в легочной артерии, ОПСС, ЛСС. Другими точками были изменение объема мочи (мл/ч) и клиренс креатинина, а также NT-proBNP.

В результате серелаксин в течение первых 8 ч значительнее снизил ДЗЛА по сравнению с плацебо (р=0,004) (рис. 5). Данный эффект проявился через 30 мин после начала инфузии и достиг достоверной разницы от плацебо через 2 ч, сохранившись до конца инфузии. Серелаксин не оказывал влияния на СИ. В то же время серелаксин в отличие от плацебо уменьшил систолическое и диастолическое легочное АД, причем разница с плацебо стала достоверной через 30 мин от начала и оставалась на таком же уровне в течение всего периода инфузии, наибольшего различия достигнув через 4 ч (p=0,0001). Серелаксин также оказывал влияние на ЛСС (рис. 6).

Если рассматривать влияние серелаксина на функцию почек, то в группе активной терапии клиренс креатинина увеличился на 20%, в то время как плацебо снизило этот параметр на 24% (рис. 7).

Кроме положительного влияния на гемодинамические параметры, препарат серелаксин продемонстрировал значимое уменьшение концентрации NT-proBNP. При этом инфузия переносилась достаточно хорошо, и побочные эффекты практически не определялись.

Несмотря на успехи в лечении ХСН в течение длительного времени, лечение ОСН оставалось без внимания. В последнее время одним из важнейших патофизиологических механизмов при ОСН признана вазоконстрикция [8, 27]. Вазодилататоры, которые разрабатывались при данном синдроме (милринон, несиритид, левосимендан, ролофиллин, тезозентан), хотя и улучшали симптоматику, но не влияли (или повышали) на сердечно-сосудистую смертность и частоту регоспитализаций. Поэтому первые данные об эффективности серелаксина по влиянию на данные параметры вызвали огромный интерес в медицинском сообществе. Серелаксин — белок из группы инсулина, который вырабатывается в организме беременных женщин и способствует адаптации сердечно- сосудистой системы к повышенной нагрузке. В лабораторных и клинических исследованиях показано, что препарат обладает рядом положительных эффектов при ХСН и ОСН свойств: усиливает ангиогенез, имеет свойства артериальной и венозной вазодилатации, снижает преднагрузку (ДЗЛА) и постнагрузку (ОПСС), улучшает системный сосудистый комплаенс, в особенности в почечных артериях, и уменьшает процессы воспаления, фиброз и апоптоз клеток. Поскольку серелаксин не является для человеческого организма чужеродным белком, то при его использовании наблюдалось небольшое количество побочных эффектов, в частности отсутствовали аллергические реакции, характерные для других белковых препаратов (рис. 8).

В рандомизированном контролируемом исследовании P. Ponikowski и соавт. [37] (71 пациент) был сделан акцент на изучении внутрисердечных гемодинамических эффектов препарата. Также было показано, что эффект серелаксина наступает достаточно быстро (уже через 30  мин), достигает максимума через 4—8 ч, длится в течение всех 20 ч инфузии и по сравнению с плацебо характеризуется снижением ДЗЛА, ДПП и ДЛА с соответствующим снижением ОПСС и ЛСС. При этом не отмечается влияния на СИ, что важно в отношении предотвращения гипотензии, коллапсов и гипоперфузии внутренних органов, в частности, почек. По сравнению с плацебо, отмечен существенный рост клиренса креатинина в группе серелаксина.

В исследовании II фазы Pre-RELAX-AHF, помимо уменьшения одышки, частоты регоспитализации и других конечных точек, впервые показано уменьшение общей смертности через 180 дней после инфузии в течение 48 ч серелаксина и определена оптимальная доза препарата — 30 мкг/кг/сут [35]. Логическим продолжением Pre-RELAX-AHF стало исследование III фазы RELAX-AHF. Данное исследование продемонстрировало снижение кардиоваскулярной и общей смертности к 180-му дню на 37% [36].

Существуют данные о том, что ухудшение выделительной функции почек коррелирует с ухудшением прогноза пациентов [10], и поэтому в настоящее время превалирует гипотеза о том, что такое снижение смертности в отдаленном периоде после эпизода ОСН при использовании серелаксина достигается преимущественно за счет профилактики повреждения почек и развития ПН, которая в свою очередь прямо коррелирует со степенью дожития.

Важно отметить, что препарат был зарегистрирован в России первым среди развитых/развивающихся стран. FDA определило серелаксин как «революционный, прорывной (breakthrough)» препарат для лечения ОСН, дав ему статус быстрой регистрации (fast track), однако отложило регистрацию препарата до результатов новых РКИ, результаты которых будут озвучены, очевидно, в ближайшее время. Ждать осталось недолго …

Таким образом, серелаксин является совершенно новым препаратом с оригинальным механизмом действия, показаниями для которого являются ОСН в сочетании со стандартной терапией. При лечении серелаксином наблюдается снижение давления в правых отделах и вазорелаксация, улучшение симптомов заболевания и, самое главное, увеличение выживаемости через 6 мес после инфузии препарата. Проводимые в данное время исследования помогут уточнить место серелаксина в клинической практике.

Конфликт интересов отсутствует.