Эпизод резистентности к диуретикам при госпитализации как фактор риска неблагоприятного долгосрочного прогноза при хронической сердечной недостаточности

Острая декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ОДСН) является одной из ведущих причин госпитализаций в стационары терапевтического профиля и характеризуется неблагоприятным прогнозом. Внедрение в клиническую практику лекарственных средств с доказанной эффективностью, а также имплантируемых устройств в виде кардиоресинхронизирующей терапии (КРТ) и кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД), произошедшее за последние десятилетия, позволило достичь успехов в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН). Несмотря на перечисленное, эпизод ОДСН значительно ухудшает течение болезни, что проявляется высокой частотой повторных госпитализаций и смертностью [1]. Определение факторов риска неблагоприятных исходов после выписки на стационарном этапе лечения могло бы улучшить тактику ведения пациентов, перенесших ОДСН [2].

Цель исследования — определить годовой прогноз и факторы риска повторных госпитализаций и смерти после завершения стационарного лечения ОДСН.

Представленная работа является продолжением открытого рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) применения дапаглифлозина у пациентов с ОДСН, проведенного на базе кардиологического отделения больницы скорой помощи г. Москвы в период с декабря 2020 г. по апрель 2022 г. Диагноз ОДСН ставили на основании актуальных клинических рекомендаций [3]. Пациентов рандомизировали в 1-е сутки госпитализации в одну из двух групп — основную и сравнения. Группе сравнения назначали стандартную терапию ОДСН, основу которой составляло внутривенное введение фуросемида [3]. В основной группе дополнительно назначали дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут. Подробное описание дизайна и основные результаты исследования были опубликованы ранее [4, 5]. Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (выписка № 33—20). Все пациенты изучали и подписывали добровольное согласие.

По дизайну представленная в статье работа — ретроспективное исследование «случай-контроль», целью которого была оценка прогноза пациентов, госпитализированных с ОДСН, в течение 1 года после выписки из стационара.

Критерии включения: госпитализация по поводу ОДСН; возраст ≥18 лет.

Критерии невключения: кардиогенный шок (систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст. в течение более чем 30 мин, среднее артериальное давление <65 мм рт.ст. в течение более чем 30 мин или необходимость в вазопрессорах для поддержания систолического артериального давления ≥90 мм рт.ст.; признаки критической гипоперфузии органов — измененный психический статус, холодные кожные покровы, снижение темпа диуреза <30 мл/ч, уровень лактата крови >2 ммоль/л); наличие тяжелой соматической патологии (в том числе неоперированных злокачественных новообразований или новообразований в стадии рецидива, печеночной недостаточности (класса C по Чайлд—Пью), почечной недостаточности (СКФ <30 мл/мин/1,73 м² по формуле CKD-EPI)); сахарный диабет 1-го типа (СД1); механическая поддержка кровообращения, неинвазивная (НИВЛ) и инвазивная (ИВЛ) вентиляция легких; внутривенное введение инотропных препаратов и вазодилататоров; мочевая инфекция; ишемическая болезнь сердца (если с момента острого инфаркта миокарда (ОИМ) прошло менее 1 мес); миокардиальная недостаточность как компонент полиорганной недостаточности, значимые клапанные пороки сердца; беременность и грудное вскармливание.

Критерии исключения: смерть за период госпитализации; невозможность проведения телефонного опроса через 1 год после выписки.

Через 1 год после выписки проводили телефонный опрос пациентов или их родственников, при котором выясняли случаи повторных госпитализаций и смертей. Пациентов, с которыми не удалось связаться посредством телефонного опроса, исключали из исследования. Дизайн исследования представлен на рисунке.

Дизайн исследования.

Анализировали влияние на прогноз следующих показателей:

— возраст и пол пациентов;

— данные анамнеза (наличие мерцательной аритмии, ИМ давностью более 1 мес, СД 2-го типа (СД2));

— лабораторные и инструментальные данные при поступлении (гипонатриемия (концентрация натрия в крови <135 ммоль/л [6]), концентрация натрия в крови при поступлении, анемия (концентрация гемоглобина крови <130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин)), данные трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ), исходные значения расчетной СКФ (рСКФ);

— данные периода госпитализации — развитие острого почечного повреждения (ОПП) (повышение креатинина крови ≥26,4 мкмоль/л в течение 48 ч (KDIGO) [7]), дозы фуросемида перед выпиской и средние дозы фуросемида за весь период госпитализации;

— развитие резистентности к диуретикам на любом этапе госпитализации (необходимость увеличения суточной дозы фуросемида более чем в 2 раза по сравнению с исходной или же необходимость добавления другого класса диуретических препаратов [8] при условии, что исходной считали суточную дозу фуросемида за 1-е сутки);

— назначение препаратов из групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/блокаторов рецепторов ангиотензина II (иАПФ/БРА), бета-адреноблокаторов (ББ), антагонистов минералокортикоидных рецепторов (МРА) и дапаглифлозина;

— влияние сопутствующих заболеваний на исходы оценивали с использованием индекса коморбидности [9].

Первичная конечная точка (ПКТ): смерть или госпитализация по любому поводу в течение 1 года после выписки из стационара.

Вторичные конечные точки: смерть в течение 1 года после выписки; госпитализация по любой причине в течение 1 года после выписки.

Статистический анализ проводили с помощью пакета компьютерных программ SPSS Statistics v.20, v.23. Для оценки распределения количественных признаков использовали критерии Шапиро—Уилка и Колмогорова—Смирнова. Поскольку характер распределения признаков отличался от нормального, для представления непрерывных данных использовали медиану (Me) и интерквартильный размах с указанием нижнего и верхнего квартилей [Q₁; Q₃]. Для описания качественных показателей использовали частоты и проценты (%). Для определения факторов, связанных со смертью, повторными выписками и комбинированной ПКТ, выполняли однофакторный и многофакторный Cox-регрессионный анализ методом логистической регрессии с пошаговым включением признаков. Различия в показателях считали значимыми при p<0,05. В многофакторную регрессионную модель включали переменные, показавшие на этапе однофакторного регрессионного анализа значимую связь с исходом (p<0,05).

Из 425 пациентов, госпитализированных в стационар скорой помощи в период с декабря 2020 г. по апрель 2022 г., критериям включения соответствовали 303 больных. Средний возраст составил 74±12 лет. Выборка включала 165 (54,4 %) мужчин. Средняя фракция выброса левого желудочка (ФВ) ЛЖ составила 45±14%. У 35% пациентов в анамнезе был СД2. Медиана концентрации N-терминального промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) составила 6627 [4121; 10239] пг/мл, средняя рСКФ — 51±19 мл/мин, длительность госпитализации — 5,5 [5,1; 6,7] сут, внутрибольничная смертность — 6,5% (19 пациентов). За период госпитализации ОПП развилось у 79 (26,1%) пациентов, резистентность к диуретикам — у 61 (20,1%).

В табл. 1 суммированы исходные характеристики пациентов, включенных в исследование, и пациентов, с которыми удалось установить связь посредством телефонного опроса.

Таблица1. Характеристики пациентов

Посредством телефонного опроса удалось связаться со 172 (60,6%) из 284 выписанных пациентов. Пациенты, до которых не удалось дозвониться, были исключены из исследования. Годовая смертность составила 41,9% (n=72), частота повторных госпитализаций по любому поводу — 58,8% (n=101). ПКТ встречалась у 124 (72,1%) пациентов.

По результатам однофакторного регрессионного анализа, статистически значимое влияние на смертность в течение года оказывали анемия при поступлении в стационар и резистентность к диуретикам. Назначение иАПФ/БРА и дапаглифлозина было связано с снижением годовой смертности. Анемия, средние дозы фуросемида за период госпитализации, резистентность к диуретикам и значение индекса коморбидности были связаны с повторными госпитализациями в течение года. На частоту встречаемости комбинированной ПКТ оказывали влияние анемия при поступлении в стационар и резистентность к диуретикам (табл. 2).

Таблица 2. Предикторы событий по данным однофакторного Cox-регрессионного анализа

При многофакторном регрессионном анализе из всех переменных, показавших значимую связь с исходом (p<0,05) на этапе однофакторного анализа, статистически значимое влияние сохраняла только резистентность к диуретикам (табл. 3).

Таблица 3. Предикторы событий по данным многофакторного Cox-регрессионного анализа

В представленной работе нами было показано влияние на прогноз после госпитализации по поводу ОДСН таких факторов, как анемия при поступлении в стационар, значения индекса коморбидности, средние дозы фуросемида за весь период госпитализации, эпизод резистентности к диуретикам и назначение препаратов из базисной терапии ХСН (иАПФ/БРА и дапаглифлозина). При этом именно резистентность к диуретикам являлась независимым предиктором неблагоприятного прогноза по данным многофакторного регрессионного анализа.

Анемия часто сопутствует ХСН и вносит значимый вклад в коморбидность. По данным метаанализа H. Groenveld и соавт. [10], включившего 150 000 пациентов с ХСН, смертность в течение 6 мес наблюдения составила 47% среди пациентов с анемией и 30% — без анемии. В многоцентровом РКИ AFFIRM-AHF было показано, что даже латентный дефицит железа у данной популяции влечет за собой увеличение количества госпитализаций по поводу ХСН, тем самым ухудшая прогноз [11]. С учетом перечисленного влияние анемии на частоту неблагоприятных событий в нашем исследовании было вполне ожидаемым.

Вклад других сопутствующих заболеваний оценивался нами с помощью индекса коморбидности [9], показавшего связь с повторными госпитализациями по результатам однофакторного регрессионного анализа. О подобных результатах сообщалось и ранее. Так, в исследовании J. Braunstein и соавт. [12] сопутствующие некардиологические заболевания и значения индекса коморбидности являлись независимыми предикторами повторных госпитализаций, как связанных с ухудшением ХСН, так и по любым причинам. Такое влияние на течение ХСН может быть связано с одинаковыми звеньями патогенеза основного и ряда коморбидных заболеваний (например, хронический системный воспалительный процесс, нейрогуморальная активация), взаимодействующих друг с другом по принципу взаимного отягощения, наличием некоторых общих факторов риска и ухудшением качества жизни [13]. С другой стороны, свой вклад в неблагоприятный прогноз может вносить снижение приверженности лечению у коморбидных пациентов [14].

Величина средних доз фуросемида за период стационарного лечения в представленном исследовании оказалась связанной с повторными госпитализациями и смертями в течение года после выписки. Похожие наблюдения и ранее освещались в литературе [15]. Было предположено, что, во-первых, высокие дозы петлевых диуретиков связаны с более выраженными нарушениями гемодинамики и застойными явлениями, во-вторых, в подобных условиях замедляется титрация базисных препаратов (например, иАПФ/БРА), что может вести к отступлению от клинических рекомендаций.

Назначение иАПФ/БРА и дапаглифлозина в нашем исследовании было связно со снижением смертности в течение 1 года после выписки по результатам однофакторного регрессионного анализа. При этом необходимо подчеркнуть, что у 47,1% пациентов ФВ ЛЖ была ≥50%. В настоящее время данные о влиянии иАПФ/БРА на прогноз при ХСН с сохранной ФВ ЛЖ противоречивы, этот класс препаратов в большинстве случаев назначают с целью лечения сопутствующих заболеваний [3]. Инициация и возобновление терапии иАПФ/БРА при ОДСН являются необходимыми при наличии показаний, однако часто им препятствуют опасения таких осложнений, как ухудшение функции почек, артериальная гипотензия и развитие гиперкалиемии. В одном из исследований применение иАПФ/БРА во время стационарного лечения ОДСН было связано со снижением количества госпитализаций по поводу ХСН в течение 6 мес после выписки, но не смертности, однако данный эффект распространялся на пациентов с ФВ ЛЖ ≥50% [16]. Возможно, влияние на смертность в наших результатах связано с небольшой выборкой и некоторыми специфическими особенностями популяции набранных пациентов, указанными далее в ограничениях статьи. С другой стороны, полученные противоречия могут быть предметом изучения в более крупных РКИ.

Характерно, что риск гиперкалиемии у пациентов с ОДСН снижался при совместном назначении иАПФ/БРА и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ2) [17]. Нами было ранее показано, что применение дапаглифлозина связано с разрешением гипонатриемии при ОДСН [5]. Также нами было продемонстрировано, что применение дапаглифлозина связано с меньшими средними дозами петлевых диуретиков за весь период госпитализации и снижением частоты возникновения резистентности к диуретикам [4]. Перечисленное теоретически может улучшать долгосрочный прогноз при ОДСН. По данным метаанализа, объединившего результаты трех РКИ с иНГЛТ2 у пациентов с ОДСН (EMPULSE, EMPA-RESPONSE-WHF и SOLOIST-WHF), применение иНГЛТ2 связано со снижением риска смерти от всех причин на 27% [18]. В ретроспективном анализе исследования EMPEROR-Preserved авторами было показано, что эмпаглифлозин снижает частоту комбинированной конечной точки, включающей смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации по поводу ОДСН, у пациентов с ФВ ЛЖ ≥40%, независимо от факторов риска неблагоприятного прогноза, определенных с помощью Cox-анализа [19]. Дополнительную значимость вносит и то, что в нашем исследовании изначально пациенты рандомизированы в одну из групп (дапаглифлозина или сравнения) и основные клинико-функциональные характеристики в указанных группах не различались, как нами было подробно описано в ранее опубликованных работах [4, 5]. Решения же о назначении препаратов из других групп и их дозировках принимались лечащим врачом на основании исходных показателей и динамики состояния пациента, из чего можно сделать вывод, что эффект дапаглифлозина был наименее зависим от применения рекомендуемой базисной комбинированной терапии и тяжести состояния пациентов. Наконец, согласно современным рекомендациям, базисная терапия с доказанной эффективностью, включающая иАПФ/БРА и иНГЛТ2, должна быть назначена всем пациентам с ОДСН до выписки из стационара, если нет противопоказаний [3].

Изучению прогностического значения резистентности к диуретикам ранее было посвящено множество исследований [20]. Интересно, что общепризнанным неблагоприятным влиянием на прогноз является именно снижение эффективности диуретической терапии, а не развитие ОПП (определяемой на основании динамики креатинина крови) как одного из компонентов кардиоренального синдрома. Эту доктрину подтверждают и наши результаты. По данным литературы, развитие ОПП за период госпитализации по поводу ОДСН встречается в ¹/₃ случаев, однако не всегда связано с худшим прогнозом. Патогенез ОПП при ОДСН сложен, а клиническое значение зависит от конкретной клинической ситуации. Так, развитие ОПП может быть следствием успешного разрешения застойных явлений, а не непосредственно почечного повреждения, и, таким образом, при отсутствии снижения эффективности диуретиков никак не связано с худшим прогнозом [21]. С другой стороны, было показано неблагоприятное влияние на прогноз персистенции застойных явлений до дня выписки и снижения эффективности диуретический терапии, в частности развития резистентности к диуретикам.

В нашем исследовании все перечисленные выше факторы, в отличие от резистентности к диуретикам, утратили статистическую значимость при проведении многофакторного регрессионного анализа. Этому может быть несколько объяснений.

Во-первых, на эффективность петлевых диуретиков могут влиять такие сопутствующие состояния, как хроническая болезнь почек (ХБП) за счет снижения количества функционирующих нефронов. Дополнительным механизмом развития резистентности к диуретикам при ХБП является рост азота мочевины, конкурирующего с петлевыми диуретиками в проксимальном отделе нефрона за систему транспорта анионов, в результате чего меньшее количество препарата достигает восходящего колена петли Генле [22]. В нашем исследовании более чем у ¹/₂ пациентов рСКФ была <45 мл/мин/1,73 м² при поступлении, что, возможно, внесло свой вклад в развитие резистентности. Вместе с тем в одном исследовании было показано, что на выживаемость пациентов после выписки влияет именно резистентность, а не средние дозы петлевых диуретиков за период госпитализации и значение рСКФ при поступлении [23]. Также пациенты с резистентностью с большей вероятностью принимали диуретики на амбулаторном этапе, предшествовавшем госпитализации. Известно, что при состояниях, связанных с необходимостью регулярного приема диуретиков, эффективность последних постепенно снижается за счет таких механизмов, как увеличение реабсорбции натрия в дистальных отделах нефрона, что влечет за собой необходимость применения более высоких доз или добавления новых групп препаратов [24]. Резистентность чаще встречается среди пациентов с СД2, низким систолическим артериальным давлением, высокими показателями азота мочевины крови и длительным предшествующим периодом приема диуретиков [25]. Перечисленное можно трактовать как вклад коморбидности в развитие резистентности к диуретикам. Несмотря на это, в нашем исследовании коморбидность сама по себе не оказывала статистически значимого влияния на неблагоприятные исходы по результатам многофакторного регрессионного анализа.

Во-вторых, одной из причин развития резистентности к диуретикам может выступать снижение почечной перфузии при тяжелых нарушениях гемодинамики за счет влияния на фармакокинетику препаратов [22].

Наконец, объяснение неблагоприятного влияния резистентности может крыться в ее определении [8, 26], одним из критериев которого является добавление к петлевым диуретикам другого класса диуретических препаратов. В качестве дополнительного класса при недостаточном диуретическом ответе часто применяют тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Такая комбинация, с одной стороны, может способствовать преодолению резистентности. Однако необходимо отметить, что применение тиазидных диуретиков само по себе может быть связано с ухудшением почечной функции и электролитными нарушениями в виде гипонатриемии, гипокалиемии и гипомагниемии, что также может отразиться на прогнозе пациентов [27].

К ограничениям проведенного исследования можно отнести одноцентровый характер и ретроспективный дизайн. Нам неизвестно количество госпитализаций и смертей среди пациентов, с которыми не удалось связаться с помощью телефонной связи. Небольшое число пациентов ограничивает мощность исследования. Неизвестно, какие группы препаратов принимали пациенты на момент опроса и какова была их приверженность лечению. Поскольку в исследование не включали пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, а также больных с СКФ <30 мл/мин, требующих внутривенного применения инотропных и сосудорасширяющих препаратов, результаты не могут быть применены к общей популяции пациентов с ОДСН. Так как одним из факторов, влияющих на прогноз после выписки, являлась анемия, среди ограничений необходимо отметить отсутствие данных о значениях ферритина крови. У нас нет сведений о причинах госпитализаций и смертей пациентов в течение года. Следует подчеркнуть отсутствие в назначениях ингибиторов ангиотензиновых рецепторов и неприлизина и небольшой процент пациентов с ИКД и КРТ. Продолжительность госпитализации была сокращена из-за пандемии COVID-19. Наконец, у нас нет данных о лабораторных изменениях и клиническом состоянии пациентов в течение 1 года после выписки.

Возникновение резистентности к диуретикам при лечении ОДСН можно рассматривать как независимый предиктор неблагоприятного прогноза. Для подтверждения полученных результатов необходимо проведение проспективных исследований на более широкой выборке пациентов.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта правительства Москвы (2412-25/22).

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.