Результаты многочисленных исследований демонстрируют, что сердечная недостаточность (СН) является состоянием, сопряженным с прогрессирующим снижением способности кардиомиоцитов (КМЦ) к синтезу энергетических субстратов в виде аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и креатинфосфата [13, 15]. При этом наличие фоновых заболеваний, способствующих первичному нарушению энергетического метаболизма КМЦ, может приводить к дополнительному усугублению энергодефицита сердечной мышцы при С.Н. Классическим вариантом такого состояния, сопряженного с выраженными нарушениями внутриклеточного энергообмена, является сахарный диабет (СД) [4].

Одним из ведущих патогенетических факторов, наиболее часто обусловливающих развитие СН и его тяжелое быстропрогрессирующее течение у страдающих СД больных, считается нарушение субстратного энергетического метаболизма КМЦ [16, 21, 23]. Его ключевым элементом является повышение в окислительном метаболизме удельного веса утилизации свободных жирных кислот при снижении потребления углеводных субстратов [19]. Помимо этого, в диабетическом миокарде имеет место избыточное накопление неутилизированных свободных жирных кислот и их дериватов, что оказывает самостоятельное повреждающее действие на КМЦ [20, 22]. В связи с этим пациенты с СН, страдающие СД, составляют когорту, для которой наиболее целесообразно использовать препараты, восстанавливающие нормальный энергетический метаболизм КМЦ. Таким препаратом, в частности, является Тиотриазолин, способный повлиять на субстратный энергетический метаболизм КМЦ. В основе его действия лежит уменьшение выраженности угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, усиление компенсаторной активации анаэробного гликолиза, что в итоге дает увеличение внутриклеточного количества АТФ за счет сохранения окислительной продукции энергии на трикарбоновом участке и активацию дикарбонового участка энергосинтетической цепи [2, 7]. Кроме того, препарат обладает выраженным антиоксидантным действием, которое реализуется как за счет стимуляции антиоксидантных ферментных систем, так и за счет прямой инактивации активных форм кислорода [2]. Существует достаточно много исследований, продемонстрировавших клиническую эффективность Тиотриазолина при различных вариантах сердечно-сосудистой патологии [3, 6, 8, 11].

Цель работы — исследование влияния Тиотриазолина на структурно-функциональные параметры сердца и клиническое течение хронической СН у больных с СД 2-го типа.

В исследование включены 74 больных (47 мужчин и 27 женщин; средний возраст 56,4±1,3 года), его длительность составила от 4 до 14 лет (в среднем 8,1±0,7 года) с СН II или III функционального класса (ФК) в сочетании с СД 2-го типа. Все больные имели постинфарктный кардиосклероз (перенесенный инфаркт миокарда с зубцом Q давностью от 2 до 5 лет). Пациенты получали базисную терапию СН в виде β-адреноблокаторов (92%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или сартанов (93%), антагонистов минералокортикоидных рецепторов (51%), диуретиков (84%), а также антиагреганты (93%), статины (92%) и при необходимости другие препараты. Для лечения СД 58 (78%) пациентам назначали метформин, 6 (8%) — препараты сульфонилмочевины, 4 (5%) — комбинацию метформина с препаратами сульфонилмочевины, 6 (11%) — комбинацию инсулина с метформином. Средний уровень гликозилированного гемоглобина на момент включения в исследование составил 7,8±0,3%.

В контрольную группу входили 20 пациентов без признаков сердечно-сосудистой патологии и СД по возрастно-половому составу.

В исследование не включали больных, страдающих эндокринными (помимо СД), онкологическими, воспалительными, инфекционными заболеваниями, некоронарогенными заболеваниями сердца, а также с гемодинамически значимыми пороками сердца, хроническими гемодинамически значимыми нарушениями сердечного ритма и проводимости, стенокардией напряжения выше II ФК (либо безболевой ишемией миокарда соответствующей выраженности).

Всем больным проводились стандартное общеклиническое и лабораторное обследование, электрокардиография (аппарат Cardimax FX-326U, «Fukuda Denshi CO. LTD.», Япония), эхо- и допплерокардиографические исследования с использованием ультразвуковых систем SIM 5000 Plus («Biomedica», Италия) и Philips HDI 4000 (Голландия). Измеряли конечные диастолический (КДР) и систолический (КСР) размеры левого желудочка (ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) в диастолу, относительную толщину стенок (ОТС) ЛЖ, переднезадний размер левого предсердия (ЛП), индекс массы миокарда (ИММ) ЛЖ [12, 14, 17]. Для оценки систолической функции ЛЖ определяли его объем: ударный (УО) и конечный диастолический (КДО) и конечный систолический (КСО), а также фракцию выброса (ФВ) ЛЖ [5, 12]. КСО и КДО ЛЖ рассчитывали по формуле Л. Тейхольца (L. Teichholz и соавт., 1970), расчет которой дан в [10, 14]. Состояние диастолической функции ЛЖ оценивали по показателям максимальной скорости раннего (Е) и позднего (А) диастолического наполнения ЛЖ, их соотношению (Е/А), времени изоволюмического расслабления (IVRT) ЛЖ [1, 18]. Для определения функционального класса СН и объективизации его динамики использовали клинические критерии и показатели теста, базирующегося на определении расстояния, которое пациент после предварительного ознакомления с его условиями может пройти за 6 мин [9].

Исследование проводилось за 1 день до начала приема Тиотриазолина (плацебо), затем через 30 дней и через 3 мес.

От всех пациентов было получено согласие на участие в исследовании.

Результаты исследования статистически обрабатывались с использованием пакета программ Statistica 6.0 («StatSoft, Inc.», США). Данные представлены в виде M±m. Достоверность различий между показателями оценивали с помощью непараметрического U-критерия Манна—Уитни (Mann—Whitney test). Различия считали достоверными при р<0,05.

На момент включения в исследование средний функциональный класс СН в группе обследованных больных составил 2,6±0,2. Как видно из данных, представленных в табл. 1, больные с СН и СД достоверно отличались от пациентов контрольной группы по большинству показателей, характеризующих структурное и функциональное состояния сердечной мышцы, в частности, достоверно большим размером полостей ЛП и ЛЖ, меньшей ФВ ЛЖ и более высоким ИММ Л.Ж. При этом средняя и относительная толщина стенок ЛЖ у них достоверно не отличалась от аналогичных показателей в контрольной группе. У всех обследованных пациентов выявлялось нарушение диастолической функции ЛЖ, что выражалось в снижении соотношения Е/А и удлинении IVRT (замедленный релаксационный тип диастолической дисфункции). Нарушение систолической функции ЛЖ, определявшееся как снижение ФВ ЛЖ менее 45%, имело место у 42 (57%) пациентов, дилатация полостей ЛЖ, ЛП и правого желудочка (ПЖ) — соответственно у 54 (73%), 57 (77%) и 11 (15%). Увеличение ИММ ЛЖ было выявлено у 68 (92%) больных. При этом ОТС у всех пациентов была менее 0,45, что является свидетельством ремоделирования ЛЖ по типу эксцентрической гипертрофии.

После проведения базисного обследования больные были разделены на две группы по 36 и 38 человек, сопоставимые по возрасту, половому составу, основным характеристикам СН и С.Д. Пациенты 1-й группы (23 мужчины и 13 женщин; средний возраст 57,2±1,8 года) получали стандартную базисную терапию плюс плацебо. Во 2-й группе (24 мужчины и 14 женщин; средний возраст 55,8±2,1 года) помимо стандартной базисной терапии получали Тиотриазолин по 200 мг 3 раза в день перорально в течение 30 дней. Обе группы не различались между собой по частоте таких факторов сердечно-сосудистого риска, как артериальная гипертензия, курение, нарушения липидного обмена, избыточная масса тела, отягощенный семейный сердечно-сосудистый анамнез. Между группами также не было различий по частоте назначения основных сердечно-сосудистых и антидиабетических препаратов. Уровень гликозилированного гемоглобина в 1-й и 2-й группах составлял соответственно 7,6±0,4 и 7,9±0,4% (p>0,05). Обе группы также достоверно не различались между собой по основным исследовавшимся структурным и функциональным характеристикам сердца, в том числе по частоте наличия систолической дисфункции ЛЖ (см. табл. 1).

При проведении повторного исследования через 1 мес было обнаружено, что среди пациентов, получавших только базисную терапию СН, показатели структурно-функционального состояния сердца достоверно не отличались от исходных. В группе же пациентов, принимавших дополнительно в течение 30 дней Тиотриазолин, было отмечено достоверное улучшение показателей, характеризующих как систолическую, так и диастолическую функцию ЛЖ, именно достоверное повышение ФВ ЛЖ (см. рисунок) и соотношения Е/А (0,86±0,06 и 0,98±0,05 соответственно в 1-й и 2-й группах; p<0,05) и уменьшение IVRT (114,17±4,32 и 103,5±4,32 мс соответственно в 1-й и 2-й группах; p<0,05). Что касается структурных показателей, то ни один из них статистически достоверно не изменился.

По данным эхокардиографии (ЭхоКГ), проведенной через 3 мес после начала исследования, в 1-й группе (базисная терапия + плацебо) имелось небольшое, но тем не менее достоверное увеличение размера полости ЛЖ (5,94±0,07 см; p<0,05) и ИММ ЛЖ (158,15±5,74 г/м²; p<0,05) по сравнению с исходными данными. Показатели функционального состояния ЛЖ оставались на исходном уровне. Во 2-й группе (базисная терапия + Тиотриазолин) все изучавшиеся показатели оставались на уровне 1-го месяца.

Данные характеризующие динамику клинического течения СН в группах обследованных больных представлены в табл. 2.

Исходно обе группы достоверно не различались ни по среднему ФК СН, ни по средней дистанции 6-минутного теста с ходьбой. Через 1 мес у пациентов 2-й группы отмечено достаточно четкое достоверное снижение ФК СН и увеличение дистанции, проходимой при проведении теста с ходьбой. Через 3 мес средний ФК СН в данной группе оставался на уровне 1-го месяца, а проходимая за 6 мин дистанция увеличилась дополнительно по сравнению с 1-м месяцем. В 1-й группе исходно, через 1 и 3 мес средний ФК СН оставался на одном уровне. При этом отмечено незначительное снижение средней дистанции 6-минутного теста с ходьбой через 3 мес по сравнению с исходным показателем.

При погрупповом анализе частоты изменений рассматриваемых показателей в сторону ухудшения либо улучшения было выявлено, что снижение ФК СН по сравнению с его повышением, равно как и увеличение проходимой дистанции при проведении теста с ходьбой по сравнению с ее уменьшением, имели место во 2-й группе существенно чаще, чем в 1-й. Данные различия не достигали уровня статистической достоверности, что вполне объяснимо малым для сравнения относительных величин количеством наблюдений. Тем не менее выявленная тенденция заслуживает проверки на более представительных группах пациентов.

Как известно, в основе действия Тиотриазолина лежит снижение выраженности торможения окислительных процессов в цикле Кребса за счет сохранения окислительной продукции энергии на трикарбоновом участке и активации дикарбонового участка в сочетании с усилением компенсаторной активации анаэробного гликолиза, что приводит к увеличению внутриклеточного пула АТФ [7]. Препарат нормализует утилизацию запасов глюкозы и гликогена в клетке, увеличивает уровень пирувата, малата, изоцитрата и сукцината с торможением гиперпродукции лактата, что результирует в повышение внутриклеточного уровня АТФ на фоне увеличенного запаса АДФ и снижения уровня АМФ. Кроме того, в условиях ишемии Тиотриазолин стимулирует продукцию энергии за счет активации малатаспартатного шунта, повышая утилизацию восстановленных пиридиннуклеотидов, тормозя при этом образование активных форм кислорода в реакции энергосинтеза [2].

Полученные в данном исследовании результаты показывают, что добавление модулятора внутриклеточного энергетического метаболизма Тиотриазолина к базисной терапии СН у больных СД способствует улучшению функционального состояния миокарда с повышением как систолической, так и диастолической функций ЛЖ, препятствует прогрессированию дилатации ЛЖ, способствует уменьшению выраженности клинических проявлений СН и повышению толерантности к физической нагрузке.

Учитывая характер изменений внутриклеточного энергообмена при СД и то, что хроническая СН является состоянием, сопровождающимся энергодефицитом КМЦ, можно констатировать, что больные с СН ишемического генеза, страдающие СД, являются той категорией пациентов, у которой использование Тиотриазолина представляется наиболее целесообразным именно с точки зрения его воздействия на энергетический метаболизм КМЦ. В настоящем исследовании с учетом относительно небольшого количества пациентов не ставилась задача оценки влияния исследуемого препарата на такие жесткие конечные точки, как смертность, частота сердечно-сосудистых событий и госпитализаций. Тем не менее полученные результаты указывают на целесообразность проведения таких крупных многоцентровых проспективных исследований.