Проблема жизнеугрожающих желудочковых аритмий и тесно связанный с ней вопрос профилактики внезапной сердечной смерти (ВСС) остаются темой для активных дискуссий. Предметом обсуждения становятся как методы лечения, так и подходы к определению риска развития фатальных аритмий у конкретного пациента с целью своевременной профилактики аритмической смерти. Традиционно большое внимание привлекают попытки использования электрокардиографических (или неинвазивных электрофизиологических) показателей для выявления больных с высоким риском ВСС. В последние годы появился целый ряд новых электрокардиографических методик, продемонстрировавших свою эффективность в стратификации риска ВСС прежде всего у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) [5, 28]. Наибольший интерес, с нашей точки зрения, представляют турбулентность ритма сердца (ТРС), мощность замедления сердечного ритма — «deceleration capacity» (DC), микровольтная альтернация зубца Т (mTWA). Первые два показателя отражают состояние вегетативной регуляции сердечной деятельности, а mTWA — «электрическую нестабильность миокарда». Несмотря на наличие достаточно серьезной доказательной базы, демонстрирующей эффективность использования указанных предикторов в стратификации риска ВСС, возможность их определения с помощью многих систем холтеровского мониторирования (ХМ), практическое применение неинвазивных электрофизиологических предикторов врачами на настоящий момент весьма ограничено [2]. Очевидно, одной из причин этого является нерешенность ряда методических аспектов применения ТРС, DC и mTWA у конкретного пациента, в частности достоверность получаемых показателей в условиях медикаментозной терапии. Особенно важно понимать влияние на указанные предикторы антиаритмических препаратов, которые в настоящий момент получает больной. Вместе с тем работы, посвященные изучению влияния антиаритмических препаратов на ТРС, DC и mTWA, немногочисленны, а их результаты зачастую противоречивы.

Цель исследования — изучение влияния антиаритмических препаратов с различными механизмами действия на показатели ТРС, DC и mTWA.

Исследование состояло из ряда самостоятельных разделов, каждый из которых имел свой дизайн. Подобный подход обусловлен, во-первых, наличием «целевой аудитории» для того или иного антиаритмического препарата; во-вторых, особенностями фармакокинетики антиаритмиков.

1. Влияние β-адреноблокаторов на значения ТРС, DC и mTWA изучили в группе из 62 больных (средний возраст 64,1±10,5 года), перенесших ИМ в сроки от 2 мес до 36 лет назад (в среднем 27 мес). В связи с тем что β-адреноблокаторы являются препаратами, «обязательными» к приему лицами, страдающими ишемической болезнью сердца, динамику параметров исследуемых предикторов изучали путем временной отмены препарата на 2—3 сут (в зависимости от периода полувыведения конкретного препарата). Поэтому данный раздел исследования проводили в условиях стационара, и в него включали лишь пациентов, чье клиническое состояние позволяло осуществить данную процедуру (отсутствие приступов стенокардии покоя и малых напряжений). Дизайн исследования был одобрен местным этическим комитетом. Использованные β-адреноблокаторы и их дозы представлены в табл. 1.

2. Влияние амиодарона на изучаемые предикторы оценили у 19 пациентов (средний возраст 66±8,1 года) с постинфарктным кардиосклерозом, у которых при ХМ зарегистрировали частую желудочковую экстрасистолию (ЖЭ) и/или неустойчивую желудочковую тахикардию (ЖТ), служившие показанием к назначению данного препарата. Проводили определение электрокардиографических предикторов до назначения амиодарона и после периода насыщения (в среднем через 3—4 нед). Доза насыщения составляла 600—800 мг/сут, поддерживающая доза — 200 мг/сут.

3. У 50 пациентов (средний возраст 65,3±8,0 года), страдавших ИБС (у 60% в анамнезе имелось указание на перенесенный ИМ) и желудочковыми нарушениями ритма сердца (частая ЖЭ и/или неустойчивая ЖТ), устойчивыми к обычной антиаритмической терапии, изучали влияние на ТРС и mTWA препарата полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) омакора в дозе 1 г/сут. Препарат назначали дополнительно к β-адреноблокаторам (у 88% пациентов) и/или амиодарону (у 40% больных), которые больные принимали до включения в исследование, а оценка динамики параметров изучаемых предикторов проводили через 3 и 6 мес от начала приема омакора.

4. В качестве антиаритмического препарата IС класса по классификации Vaughan—Williams выбрали этацизин (диэтиламинопропионилэтоксикарбониламинофенотиазин). Его влияние на ТРС, DC и mTWA оценили у 33 больных (средний возраст 49,2±17,9 года) с желудочковой (у 20 (60,6%) пациентов) и суправентрикулярной — у 3 (9,1%) больных с экстрасистолией или с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий — у 10 (30,3%). Назначение препарата проводили после исключения структурной патологии сердца [4]. У 12 (36%) больных диагностирована гипертоническая болезнь, у 8 (24%) в качестве причины аритмий предполагался перенесенный миокардит, у остальных 40% больных нарушения ритма расценены как идиопатические. Стартовая доза этацизина составила 75 мг. Оценка его влияния на показатели изучаемых предикторов происходила на 2-й день достижения целевой дозы 150 мг у 73% пациентов, 100 мг — у 27%.

Таким образом, суммарно во всех разделах исследования участвовали 164 пациента. Всем больным проводили повторные ХМ исходно (на «чистом фоне») и на фоне приема указанных препаратов (при изучении влияния β-адреноблокаторов последовательность действий была обратной). Вся остальная терапия, которую больные получали по поводу основного заболевания, на время исследования оставалась неизменной.

Общие для всех разделов критерии исключения из исследования: наличие постоянной формы фибрилляции или трепетания предсердий, имплантированные антиаритмические устройства, атриовентрикулярная блокада 2—3-й степени; сопутствующее онкологическое заболевание; тиреотоксикоз; выраженная анемия (гемоглобин менее 90 г/л); прием ивабрадина или сердечных гликозидов.

При проведении ХМ оценивали следующие показатели:

1. mTWA рассчитывали с помощью программного обеспечения Cardioday Getemed по методу модифицированной скользящей средней [22] в двух холтеровских отведениях. Помимо абсолютного максимального значения в течение суток (mTWAmax), в большинстве случаев определяемого программой автоматически, с целью стандартизации условий измерения мы оценивали значение mTWA при частоте сердечных сокращений (ЧСС) 100 уд/мин (mTWA100) и значение mTWA в 05.00 часов (mTWA5:00). Из анализа исключали участки записи с высоким уровнем шума, если таковые автоматически не отбраковывались при программной обработке результатов ХМ, а в случае равных значений mTWA на нескольких участках записи для дальнейшего анализа отбирался показатель с минимальным уровнем шума. Анализ проводили с использованием факторов актуализации (ФА) (число усредняемых комплексов QRS) 1/8 и 1/32 [2].

2. Для ТРС определяли показатели turbulence onset (ТО) (начало турбулентности — величина учащения синусового ритма после ЖЭ) и turbulence slopе (TS) (наклон турбулентности — интенсивность замедления синусового ритма после его учащения в постэкстрасистолическом периоде). За патологические значения принимали ТО ≥0%, TS ≤2,5 мс/RR [7]. При отсутствии ЖЭ, пригодных для анализа за время ХМ, ТРС считали нормальной [7, 8].

3. DC рассчитывали с помощью автоматического программного метода, основанного на определении разницы соседних RR интервалов. В данной методике полученная в результате ХМ запись ЭКГ подвергается поэтапной компьютерной обработке:

1) определение опорных точек. Для расчета DC из всей записи выделяются интервалы RR, которые длиннее, чем предыдущий интервал;

2) определение сегментов вокруг опорных точек для последующего анализа. Выбираются сегменты одинаковой длины согласно самой низкой частоте;

3) фазовое выпрямление. Сегменты выравниваются по опорным точкам с использованием техники усреднения фазового выпрямленного сигнала. Данная методика обеспечивает отдельное описание изменений, связанных с ускорением и с замедлением сердечного ритма. Это является основным преимуществом по сравнению со стандартными подходами, используемыми для измерения ВСР;

4) усреднение сигнала в выровненных сегментах и определение средних значений всех RR интервалов для всех опорных точек;

5) количественное определение DC. Технически данный метод расчета представляет собой вейвлет-анализ (определение формы импульса). Центральное отклонение кривой характеризует среднюю способность сердца замедлять ритм при каждом последующем сокращении (рис. 1).

Авторы методики полагают, что DC отражает степень влияния парасимпатической вегетативной нервной системы на сердце. Значение DC более 4,5 мс соответствует низкому риску ВСС; от 2,6 до 4,5 мс — среднему риску; менее или равно 2,5 мс — высокому риску [6].

Статистический анализ осуществляли с использованием программного пакета SPSS версии 17.0. Для нормального распределения данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение, в иных случаях указана медиана [25-й; 75-й перцентили]. Значимость различий оценивали с помощью критерия Уилкоксона. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Временная отмена β-адреноблокаторов не приводила к статистически значимым изменениям как показателей ТРС, так и mTWA, но средние значения DC статистически значимо возрастали (табл. 2).

Амиодарон не влиял на показатели ТРС, но вызывал увеличение средних значений DC. Также на фоне приема препарата статистически значимо возрастали показатели mTWA: mTWAmax, mTWA100, mTWA5:00 в первом мониторном отведении при ФА 1/8 (см. табл. 2).

У пациентов, принимавших омакор, выявили улучшение средних значений ТО и TS уже за первые 3 мес терапии, а через 6 мес отмечено дополнительное снижение ТО и увеличение TS. Доля пациентов с нарушением ТО существенно снизилась уже через 3 мес лечения, но особенно значимым уменьшение числа пациентов с патологическим значением ТО стало к концу наблюдения, сократившись с 60 до 4%. Доля пациентов с нарушением ТРС второго типа (т.е. одновременное нарушение и ТО, и TS) статистически значимо снизилась к 6 мес наблюдения, а уменьшение числа больных с патологическими значениями TS было на границе статистической значимости — p=0,054 (табл. 3).

За первые 3 мес терапии у пациентов, принимавших омакор, статистически значимой динамики ни одного из показателей mTWA не отмечали. Однако через полгода выявили статистически значимое повышение значения mTWA5:00 в первом мониторном отведении при ФА 1/8 и 1/32, а также mTWA100 при ФА 1/32 (см. табл. 3). Во втором мониторном отведении аналогичные изменения были статистически незначимы, но носили характер тенденции (p<0,1). Таким образом, на фоне приема омакора отмечено ухудшение некоторых показателей mTWA. Значимая динамика выявлена лишь при достаточно длительном (6 мес) приеме препарата.

Среди пациентов без структурной патологии сердца оценить ТСР исходно удалось у 31 больного, а на фоне приема этацизина ЖЭ, подходящие для анализа ТСР, зарегистрированы лишь у 26 человек. Значимого изменения средних значений ТО и TS, а также частоты нарушений ТСР на фоне приема препарата, не произошло (табл. 4). Выявлено статистически значимое увеличение средней величины DC (см. табл. 4), а также уменьшение числа пациентов со значением показателя в зоне высокого риска (рис. 2). Вместе с тем в данной группе пациентов исходно обращает на себя внимание наличие достаточно большого числа отрицательных значений DC (27% больных). Подобные значения оказались характерными для пациентов с большим числом (более 10—12 тыс) ЖЭ за сутки. На фоне лечения частота выявления отрицательных значений DC уменьшилась до 9,1%. Таким образом, вероятно, улучшение показателей DC в данном случае может отражать не вегетативные эффекты этацизина, а просто его хороший антиаритмический эффект, который выражался в существенном уменьшении числа ЖЭ. В литературе описания и трактовок феномена «отрицательной DC» мы не встретили.

На фоне приема этацизина mTWA в общей группе пациентов без структурной патологии сердца (n=33) изменилась незначимо. Лишь при АФ 1/8 для mTWA5:00 в первом и втором отведениях, а также для mTWA100 в первом отведении, выявили тенденцию к снижению (см. табл. 4). Вместе с тем субанализ, проведенный в подгруппе больных с ЖЭ (n=20), показал, что на фоне приема этацизина mTWA5:00, измеренная при ФА 1/8, достоверно снизилась в первом с 18 (10; 45) до 10 (7; 16) мкВ; p=0,004) и втором c 12 (8; 23) до 9 (5; 16); p=0,049) мониторных отведениях. При этом именно mTWA5:00 исходно продемонстрировала прямую корреляцию с числом ЖЭ за сутки (rs=0,428, p=0,016). Таким образом, если у больных с наджелудочковыми аритмиями этацизин оказал нейтральное действие на mTWA, то у пациентов с ЖЭ статистически значимо снижал этот показатель.

Сравнивая полученные результаты с литературными данными, необходимо отметить, что авторы статьи принципиально старались рассмотреть динамику показателей неинвазивных электрокардиографических предикторов на фоне приема препаратов с совершенно разными механизмами действия: антиаритмических препаратов IC, II и III классов по классификации Vaughan Williams, а также препарата ПНЖК, антиаритмическая активность которого дискутируется, однако благоприятный эффект в профилактике ВСС у больных, перенесших ИМ, продемонстрирован в крупных исследованиях [20]. Второй особенностью работы явилась оценка динамики показателей в различных группах пациентов. При этом исходили из сложившейся кардиологической практики, базирующейся на современных рекомендациях по использованию тех или иных антиаритмических препаратов при различной нозологии. Так, ведение пациентов с ИБС в настоящее время фактически немыслимо без применения β-адреноблокаторов; антиаритмический эффект ПНЖК твердо доказан лишь при ишемии и реперфузии [18]; нишей для использования амиодарона чаще всего становятся пациенты со структурной патологией сердца, а антиаритмические препараты IC класса в подобной ситуации противопоказаны, но являются препаратом первого выбора у больных без органических изменений сердца [9]. Кроме того, β-адреноблокаторы, амиодарон и препараты ПНЖК рекомендованы для профилактики ВСС у больных, перенесших ИМ [5], поэтому изучение их влияния на электрокардиографические предикторы этого исхода представляет непосредственный интерес, а этацизин при рассмотрении этого аспекта представляется некой «группой сравнения».

В литературе имеются противоречивые сведения о влиянии лекарственных препаратов на показатели ТРС и mTWA, а динамика DC на фоне антиаритмической терапии ранее практически не изучалась. Так, β-адреноблокаторы по результатам одних исследований не влияют на показатели ТСР [17] и mTWA [11, 12, 30], по другим сообщениям — снижают mTWA [10, 16], TS, но не влияют на значения TO [21, 27]. В представленном исследовании временная отмена β-адреноблокаторов не приводила к статистически значимым изменениям показателей ТРС и mTWA. A. Bauer и G. Schmidt [7] указывают на возможность оценки ТРС без отмены β-адреноблокаторов. Наши данные позволяют подтвердить это предположение. То же можно сказать и в отношении mTWA: для оценки этого показателя у конкретного пациента нет необходимости отмены β-адреноблокаторов. Впрочем, в предыдущих исследованиях отмечалось, что при длительном приеме (в течение 6—12 мес) у пациентов, перенесших ИМ, β-адреноблокаторы способны снижать mTWA [10, 16], что, очевидно, является благоприятной тенденцией. Влияние препаратов этого класса на DC ранее не изучалось, однако полученные нами данные представляются весьма логичными: увеличение DC, отмеченное при приеме β-адреноблокаторов, свидетельствует об относительном повышении парасимпатического тонуса. Аналогичные сдвиги, выявленные у пациентов на фоне приема амиодарона, могут быть объяснены сходным образом, поскольку, как известно, амиодарону присуща и β-адреноблокирующая активность.

Вместе с тем очевидно, что сама методика определения DC, объяснение происхождения этого показателя, и, вероятно, программное обеспечение, еще нуждаются в дополнительном изучении и доработке. Так, авторами метода указывалось, что предложенный алгоритм обработки данных позволяет исключить нестационарные процессы, к которым мы можем в полной мере отнести ЖЭ [6]. В то же время при очень частой ЖЭ с длительными периодами аллоритмий графическое отражение DC имеет весьма характерный вид, значительно отличающийся от обычного изображения (рис. 3). Вероятно, программе не в полной мере удается «отфильтровать» предэктопические интервалы и постэкстрасистолические паузы. Поэтому при выявлении отрицательных значений DC у пациентов с частой ЖЭ суждение об отнесении их к группе высокого риска должно выноситься достаточно осторожно, учитывая особенности методики. Другим фактом, обращающим на себя внимание, является повышение DC на фоне приема β-адреноблокирующих агентов. Авторами отмечалось, что основным преимуществом использования DC в оценке вегетативной регуляции сердца, в отличие от традиционной вариабельности синусового ритма, является возможность раздельного определения активности парасимпатического (с помощью DC) и симпатического (за который отвечает другой показатель, именуемый acceleration capacity) звеньев. Наши данные («блокада симпатического звена приводит к повышению парасимпатической активности») свидетельствуют, что эта «раздельность» оценки компонентов вегетативной нервной системы является весьма относительной.

Ранее была выдвинута гипотеза о том, что амиодарон не должен оказывать влияния на параметры ТРС [16]. Наши результаты подтверждают это предположение и согласуются с данными W. Grimm и соавт. [13, 14], которые не выявили связи значений ТРС с приемом амиодарона у больных с дилатационной кардиомиопатией. Данные о влиянии амиодарона на значения mTWA противоречивы. Указывается как на возможное увеличение, так и на уменьшение амплитуды mTWA при его назначении [12, 16, 23]. Результаты нашего исследования демонстрируют статистически значимое увеличение mTWA при назначении амиодарона, что, вероятно, связано с возрастанием дисперсии реполяризации кардиомиоцитов под влиянием препарата.

Интересно отметить, что и другой препарат с доказанной эффективностью в отношении профилактики ВСС — омакор — также продемонстрировал статистически значимое повышение некоторых показателей mTWA при длительном приеме (что может рассматриваться как неблагоприятный эффект). Таким образом, данный парадокс нуждается в дополнительном изучении, поскольку ранее опубликованные данные свидетельствуют о снижении mTWA на фоне терапии ПНЖК [1, 26]. Пока же можно рекомендовать учитывать прием амиодарона или длительный (более 3 мес) прием омакора при оценке mTWA с помощью ХМ во избежание ложноположительных результатов в стратификации риска ВСС. С другой стороны, возможно, что положительные эффекты препаратов (подавление ЖЭ, благоприятное воздействие на вегетативный статус и др.) нивелируют неблагоприятную тенденцию в отношении mTWA. Например, в нашем исследовании (аналогично результатам единичных отечественных и зарубежных источников [1, 17]) прием омакора благоприятно отразился на показателях ТРС, снизив частоту выявления патологических значений. Усиление эффекта с течением времени заставляет предположить, что в основе наблюдаемых изменений, вероятнее всего, лежит действие не свободного пула ПНЖК, а их влияние в качестве составного компонента биомембран кардиомиоцитов.

Сведения о динамике ТРС, DC и mTWA при назначении блокаторов натриевых каналов в литературе практически отсутствуют. Можно отметить лишь единичные экспериментальные и клинические данные, касающиеся влияния на mTWA флекаинида, дизопирамида и новокаинамида [15, 29] в остром тесте, а также блокатора медленного натриевого тока ранолазина [24, 25]. В нашем исследовании этацизин, применяемый в средних терапевтических дозах у больных с желудочковыми аритмиями при отсутствии структурной патологии сердца, вызывал статистически значимое снижение mTWA, оцениваемой в ранние предутренние часы. Именно данный показатель обнаружил положительную корреляционную связь с числом ЖЭ за сутки. Таким образом, снижение mTWA5:00 может отражать положительную динамику в лечении аритмии. Механизмы влияния этацизина на mTWA не ясны. Значение блокады быстрых натриевых каналов представляется сомнительным. Более логичным кажется объяснение выявленных закономерностей блокадой кальциевых каналов, либо равномерным снижением скорости проведения в желудочковых волокнах. Поскольку для этацизина характерны холинолитические свойства [3], при оценке динамики ТРС и DC мы были вправе ожидать снижение величины DC и TS. Вместе с тем препарат не оказал существенного влияния на показатели ТРС и улучшил значения DC. Как уже упоминалось, в трактовке этих результатов необходимо учитывать не только вегетативные эффекты препарата, но и его мощное антиаритмическое действие: в нашем исследовании оценить ТРС на фоне приема этацизина удалось лишь у 79% больных вследствие высокой эффективности антиаритмического препарата и практически полного устранения ЖЭ, необходимой для оценки ТРС. В целом можно заключить, что у пациентов без структурной патологии влияние этацизина на новые неинвазивные электрофизиологические предикторы было весьма благоприятным.

Дополнительными перспективами использования изучаемых показателей помимо их применения для стратификации риска ВСС могли бы стать попытки прогнозирования с их помощью как антиаритмической эффективности препаратов, так и проаритмий. Это, безусловно, требует проведения новых исследований.

β-Адреноблокаторы достоверно не влияют на показатели ТРС и mTWA, в связи с чем возможна адекватная оценка предикторов без отмены этих препаратов. Показатели ТРС при назначении амиодарона или этацизина статистически значимо не изменяются, а на фоне терапии омакором улучшаются. Амиодарон и омакор (при приеме дольше трех месяцев) приводят к увеличению mTWA, в связи с чем необходимо учитывать прием этих препаратов во избежание ложноположительных результатов. Значения mТWA5:00 у лиц без структурной патологии сердца коррелируют с количеством ЖЭ за сутки. У пациентов с частой ЖЭ этацизин статистически значимо уменьшает mTWA5:00. β-Адреноблокаторы, амиодарон и этацизин улучшают DC, однако у пациентов с частой ЖЭ значение данного показателя нуждается в уточнении.