Вопрос выбора оптимальных фармакологических препаратов для стабилизации гемостаза, уменьшения кровопотери и снижения объемов гемотрансфузий после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения (ИК) по-прежнему остается актуальным. Основной задачей при использовании таких лекарственных средств является снижение летальности и послеоперационных осложнений, связанных с повышенной кровоточивостью [30]. До 2008 г. с этой целью успешно применялся апротинин (трасилол, «Байер», Германия) в различных дозировках. Основные возможные осложнения, связанные с его использованием, - это тромбоз коронарных шунтов, почечная недостаточность и анафилактические реакции. В публикациях, посвященных безопасности апротинина, отмечалась противоречивость результатов, а также отсутствовали конкретные доказательства против его введения.

В международном мультицентровом исследовании IMAGE изучалось влияние апротинина на функцию аортокоронарных шунтов и частоту возникновения инфаркта миокарда после операций реваскуляризации миокарда в условиях ИК [6]. На основании анализа полученных результатов было сделано заключение, что при использовании апротинина риск ранней окклюзии венозных шунтов повышается только при наличии у пациента других факторов риска тромбоэмболических осложнений. Апротинин не оказывал влияния на увеличение частоты развития инфарктов миокарда или летальных исходов. По результатам Кокрановского метаанализа, апротинин не увеличивал частоту развития инфарктов миокарда, инсультов, тромбозов глубоких вен, эмболии легочной артерии, а также тромбозов сосудов печеночного трансплантата [18]. Сообщается и о снижении случаев возникновения периоперационного инсульта при хирургических вмешательствах в условиях ИК [15].

Вместе с тем в исследовании, включавшем 4374 пациента после операций реваскуляризации миокарда, выполненных в 69 клиниках 16 стран мира, показано, что использование апротинина ассоциировалось со статистически значимым увеличением риска инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (относительный риск 1,42), инсульта или энцефалопатии (относительный риск 2,15) [24]. При этом возрастание опасности развития данных осложнений при сочетанных операциях не было статистически значимым.

Ранее нами было показано, что использование апротинина в дозе до 6,0 млн ЕИК во время операций аортокоронарного шунтирования не приводило к увеличению частоты возникновения тромбозов аутовенозных шунтов, так как состояние гемостаза не достигало такого уровня, при котором может возникнуть тромбоз [1]. Более того, апротинин защищал миокард от ишемии благодаря ингибированию выброса лизосомальных ферментов и сохранению биохимической целостности клетки.

При сравнении влияния плацебо и больших доз апротинина на почечные гемодинамику и функцию при кардиохирургических операциях А. Schweizer и соавт. [35] не выявили никаких отрицательных эффектов апротинина. Однако другие исследователи показали, что при использовании апротинина повышается уровень тубулярных маркеров почечной дисфункции. В противовес обнадеживающим результатам метаанализов [18] в обзорной статье D. Mangano и соавт. [24] было продемонстрировано, что использование апротинина ассоциировалось с повышенным риском развития почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа как у пациентов с первичной реваскуляризацией миокарда (относительный риск 2,34), так и при комплексных кардиохирургических вмешательствах (относительный риск 2,59).

Результаты экспериментальных работ, продемонстрировавших нефропротективный эффект апротинина [23], согласуются с данными, полученными нами ранее [4].

A. Sedrakyan и соавт. [36] провели метаанализ 35 исследований применения апротинина при операциях аортокоронарного шунтирования у 3879 больных. Авторы пришли к заключению, что использование апротинина не ассоциировалось с повышением или снижением риска развития почечной недостаточности (относительный риск 1,01; 95% ДИ 0,55-1,83).

Мы изучили изменения функции почек у 212 кардиохирургических больных, которые были разделены на группы: в 1-й группе (длительность ИК 89,8±10,0 мин, температура 31,9±1,1 °С) пациенты получали &egr;-аминокапроновую кислоту в дозе 20 г, во 2-й (длительность ИК 105,8±13,6 мин, температура 31,8±1,2 °С) - апротинин в дозе 25 тыс. ЕИК/кг массы тела (общая доза 2-4 млн ЕИК), в 3-й (длительность ИК 134,4±22,0 мин, температура 30,0±1,3 °С) - апротинин в дозе 76 тыс. ЕИК/кг массы тела (общая доза 6 млн ЕИК), в 4-й (операции без ИК) - апротинин в дозе 25 тыс. ЕИК/кг массы тела (общая доза 2 млн ЕИК). Почечная дисфункция в раннем послеоперационном периоде в 1-й группе выявлялась в 27,0%, во 2-й - в 17,0%, в 3-й - в 11,1% случаев. В 4-й группе нарушения функции почек регистрировались у 8,9% больных. На основании полученных данных был сделан вывод, что на развитие ренальной дисфункции в большей степени влияло само ИК, независимо от температурного режима, а интраоперационное использование апротинина в дозах от 2 до 6 млн ЕИК не сопровождалось увеличением частоты возникновения почечной дисфункции в раннем послеоперационном периоде [5].

Дальнейшие наши исследования [2] позволили сделать вывод, что апротинин в дозах 2,0 млн ЕИК преимущественно оказывает кратковременный негативный эффект на почечный клубочек, тогда как использование аналогов лизина в большей степени оказывает повреждающее и длительное воздействие на почечные канальцы.

Анализируя публикации за 40-летний период применения апротинина в хирургической практике, W. Beierlein и соавт. [8] обнаружили сообщения только о 124 случаях анафилактических реакций на введение препарата. По данным авторов, риск гиперчувствительных реакций на апротинин при повторном его введении составляет 2,8%, поэтому использовать препарат рекомендуется не раньше чем через 6 мес после его предыдущего применения.

За период 1992-2007 гг. в ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» РАМН более чем у 7000 человек, оперированных на сердце и аорте в условиях ИК, использовали апротинин в дозе 2-6 млн ЕИК. У 24% пациентов в анамнезе имелись указания на поливалентную аллергию. Однако реакция на его введение отмечалась лишь у одного больного, причем аллергический анамнез до операции у него отсутствовал. Нежелательный эффект действия апротинина проявился лишь покраснением кожных покровов, нарушений гемодинамики и дыхания не было. После прекращения инфузии препарата, введения гормонов и антигистаминных средств состояние больного нормализовалось [3].

После публикации результатов мультицентрового слепого рандомизированного исследования BART (Blood conservation using Antifibrinolytics: a Randomized Trial in a cardiac surgery population), в котором было показано, что, хотя апротинин по сравнению с аналогами лизина был более эффективен в снижении объема послеоперационной кровопотери (ОР 0,79), но при его использовании отмечалась более высокая смертность в период 30 дней после операции (ОР 1,53), компания «Байер» прекратила продажи препарата на мировых фармацевтических рынках [13].

Таким образом, в арсенале гемостатических агентов, способных уменьшить кровоточивость и потребность в гемотрансфузиях у кардиохирургических больных, остались лишь аналоги лизина - &egr;-аминокапроновая кислота (eАКК) и ее изомер-трансформа - транексамовая кислота (ТК).

Оценка частоты послеоперационных кровотечений, реторакотомий, гемотрансфузий и использования рекомбинантного активированного фактора VII при переходе на аналоги лизина показала ее значительное увеличение по сравнению с использованием апротинина [39, 40]. Более того, после отказа от применения апротинина в пользу аналогов лизина относительный риск послеоперационных осложнений, таких как летальный исход и почечная дисфункция, остался без изменений, тогда как потребность в интраоперационных гемотрансфузиях возросла [11]. Этот последний факт может нивелировать стоимостное преимущество аналогов лизина перед апротинином, особенно в случаях введения рекомбинантного активированного фактора VII.

При вторичном фибринолизе, который может развиваться при операциях с ИК, eАКК теоретически способна вызывать развитие тромбозов [33]. В 1997 г. T. Slaughter и соавт. [37] высказали предположение, что это может быть обусловлено направленностью действия eАКК на подав­ление фибринолитической активности, но при этом никак не влияет на генерацию тромбина. Подтверждением этой версии служит работа M. Fanashawe и соавт. [12], в которой приводятся описания двух случаев фатальных тромбозов аорты после использования eАКК.

При метаанализе возможных нежелательных явлений при использовании eАКК у кардиохирургических больных на основании 138 рандомизированных контролируемых исследований выявили, что препарат не увеличивает летальность, а также риск развития инсультов, инфарктов миокарда или почечной дисфункции [9]. Аналогичные данные приведены в ряде работ и по применению различных доз ТК [10, 21, 31]. Однако E. Ovrum и соавт. [29] считают нецелесообразным рутинное применение ТК при операциях реваскуляризации миокарда, так как препарат циркулирует в крови в течение еще 1 нед, и это может создавать опасность тромбозов мелких сосудов и инфаркта миокарда. Авторы обосновывают это своим собственным опытом, когда при сравнении частоты развития инфарктов миокарда оказалось, что в группе с использованием ТК она была выше. Косвенным подтверждением факта тромбообразования в системе микроциркуляции являлся выявленный нами лактатацидоз, который на фоне введения ТК регистрировался в 2 раза чаще, чем при применении eАКК [3].

В последние несколько лет появилось большое число публикаций, ставящих под сомнение безопасность применения ТК в кардиохирургии, в основном связаную с ее негативным влиянием на центральную нервную систему. F. Montes и соавт. [27] сообщают, что у 3,5% пациентов, оперированных в условиях ИК с использованием ТК, отмечались эпилептиформные припадки. Риск развития данного осложнения возрастал при уровне сывороточного креатинина выше 1,29 мг%. Также в этой группе больных отмечалась и более высокая летальность - 14,3% против 3,6%. Сходные данные о взаимосвязи применения ТК и развития припадков приводят J. Murkin и соавт. [28]. По данным K. Martin и соавт. [26], у кардиохирургических пациентов послеоперационная почечная дисфункция регистрировалась в большем проценте наблюдений при использовании АКК (30,1 и 20% соответственно), а при применении ТК эпилептиформные припадки отмечались в 2 раза чаще, чем при введении eАКК (7,6 и 3,3% соответственно). На основании результатов экспериментальной работы R. Furtmüller и соавт. [16] было высказано предположение, что такого рода негативные эффекты, вероятнее всего, обусловлены связыванием ТК с рецепторами γ-аминомасляной кислоты.

M. Sander и соавт. [34] указывают, что больные после хирургической коррекции патологии клапанного аппарата сердца имеют повышенный риск развития неврологических осложнений на фоне введения ТК. Эти же авторы акцентируют, что основной причиной летальных исходов у пациентов, получавших ТК, служила тромбоэмболия. По нашему мнению, длительное (до 3 сут) и выраженное ингибирование фибринолиза, наблюдаемое при использовании ТК, может создавать тромбогенную опасность, особенно у пациентов с врожденной или приобретенной недостаточностью эндогенных антикоагулянтов, распространенным атеросклерозом, артериальными или венозными тромбозами в анамнезе, на фоне лабораторных признаков ДВС-синдрома [3].

Следует отметить, что при применении апротинина частота эпилептиформных припадков составляла 1,2% [25]. Более того, в экспериментальной работе N. Ishibashi и соавт. [20] было продемонстрировано защитное действие апротинина на мозговую микроциркуляцию.

Сравнивая влияние ТК и апротинина на функциональное состояние почек у больных, оперированных на «открытом» сердце, M. Sander и соавт. [34] выявили, что острое почечное повреждение развивалось статистически значимо чаще (в 13,7 и 8,5% наблюдений соответственно) и послеоперационный уровень креатинина был статистически значимо выше при использовании этого аналога лизина. В свою очередь B. Fiechter и соавт. [14] отметили, что у 4 пациентов с исходной почечной дисфункцией через 1 ч после окончания введения ТК ее концентрация в плазме сохранялась повышенной и это сопровождалось статистически значимым увеличением концентрации креатинина в крови.

Суммируя результаты своего исследования по сравнению эффективности и безопасности применения ТК и апротинина у кардиохирургических больных, M. Sander и соавт. [34] пришли к выводу, который поставил под сомнение целесообразность рутинного использования ТК в кардиохирургии: ТК, по результатам исследования, оказывала недостаточное гемостатическое действие, а уровень летальности был в 2 раза выше, чем при введении апротинина. По мнению K. Karkouti и соавт. [22], у кардио­хирургических больных высокого риска при применении апротинина соотношение «риск-польза» было лучше, чем при использовании ТК.

В 2010 г. B. Spiess [38] повторно проанализировал данные BART и выявил существенные недостатки как в проведении самого исследования, так и в интерпретации его результатов. Независимый пересмотр данных BART, выполненный W. Beattie и K. Karkouti [7], показал, что использование апротинина не ассоциировалось с повышенной летальностью, особенно у пациентов с высоким риском геморрагических осложнений (экстренная операция, длительное ИК). Анализ исследования BART с использованием Байесовского подхода также продемонстрировал отсутствие различий в смертности при применении апротинина и ТК [17]. N. Howell и соавт. [19] выполнили метаанализ 28 исследований (в том числе и BART) по сравнению безопасности и эффективности апротинина и аналогов лизина и не обнаружили различий в послеоперационной летальности при использовании этих препаратов, а частота рестернотомий по поводу кровотечений была ниже при применении апротинина.

Логическим завершением всех исследований, реабилитирующих апротинин, явилось заключение Комитета СНМР Европейского медицинского агентства, в котором рекомендуется отменить введенную в 2008 г. во всех странах Европейского союза приостановку маркетингового разрешения на апротининсодержащие препараты [32]. Это решение Комитет СНМР принял после двух последовательных (февраль и июнь 2012 г.) анализов соотношения «риск-польза» при применении апротинина и аналогов лизина, проведенных на основании данных BART, а также ряда других работ, выполненных начиная с 2007 г. Пересмотр результатов BART выявил ряд методических недостатков, которые подвергают сомнению его выводы. Более того, данные метаанализа других исследований, кроме BART, не подтвердили тот факт, что использование апротинина связано с более высоким риском летального исхода, чем у аналогов лизина. Комитет СНМР пришел к заключению, что у кардиохирургических больных польза от апротинина перевешивает риск, связанный с его применением.

Решение Европейского медицинского агентства позволяет надеяться, что в скором времени апротинин вновь появится и на российском фармацевтическом рынке.