Коронарное шунтирование (КШ) — один из наиболее эффективных методов лечения больных ишемической болезнью сердца [21]. Операция КШ с использованием искусственного кровообращения (ИК) ассоциируется с ишемическим и реперфузионным повреждением, вызывая комплексный воспалительный ответ, который вовлекает не только сердце, но также мозг, легкие, почки и желудочно-кишечный тракт [19]. Несмотря на значительный прогресс коронарной хирургии, после операции продолжают регистрироваться значимые неврологические осложнения [9, 28, 34]. За последние несколько десятилетий усовершенствование техники проведения операции, анестезиологического пособия и использования ИК, а также лучшее понимание патофизиологии повреждения нервной системы позволили выполнять операции большему числу пациентов пожилого возраста и более высокого риска [9]. Инсульт встречается гораздо реже, чем более легкие виды церебрального повреждения (например, когнитивная дисфункция) [28], однако он остается значимым осложнением операции на сердце, которое может привести к инвалидности [34]. На лечение больных с инсультом, развившимся после КШ, в мире ежегодно тратится от 2 до 4 млрд долларов США [21].

В настоящее время церебральные осложнения после операции КШ принято делить на два типа [27]. К I типу относятся нефатальный инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, ступор, кома, а также смерть вследствие инсульта или гипоксической энцефалопатии; ко II типу — ухудшение интеллектуальной функции, спутанность сознания, возбуждение, дезориентация, нарушения памяти или неметаболические судорожные припадки без признаков фокального повреждения мозга. Важно, что смертность в группе больных с тяжелыми церебральными осложнениями обычно в 8—10 раз выше, чем в группе больных без признаков повреждения центральной нервной системы (ЦНС).

Ведущими механизмами повреждения ЦНС у больных, перенесших КШ в условиях ИК, являются макро- или микроэмболия сосудов головного мозга, снижение церебральной перфузии, контактная активация клеток крови в ходе ИК и различные метаболические нарушения [17, 34]. К прогностическим факторам неврологических осложнений I типа относятся атеросклеротическое поражение проксимальных отделов аорты, недавно перенесенный инсульт, применение внутриаортальной баллонной контрпульсации, наличие в анамнезе сахарного диабета или артериальной гипертензии, а также нестабильная стенокардия, пожилой возраст и периоперационная гипотензия. Прогностическими факторами церебральных осложнений II типа являются нарушения ритма сердца (особенно фибрилляция предсердий), артериальная гипертензия, ранее выполненное КШ, атеросклероз периферических артерий, застойная сердечная недостаточность и злоупотребление алкоголем. В раннем послеоперационном периоде частота развития осложнений I типа у больных ИБС с гемодинамически значимыми стенозами сонных артерий достигает 30% [13]. Так, в одном из исследований [1] доказано, что поражения брахицефальных артерий (≥60%) и артерий нижних конечностей, инсульт в анамнезе, наличие сахарного диабета 2-го типа статистически значимо увеличивают риск госпитальных неврологических осложнений I типа. Гемодинамически незначимые поражения сонных артерий (≤50%) не избавляют пациента от возникновения периоперационного ишемического инсульта, в то время как гемодинамически значимые каротидные стенозы несут значительный риск транзиторной ишемии головного мозга или грубой дисциркуляторной энцефалопатии. В том же исследовании [1] доказано, что различные методики КШ не имеют статистически значимых различий по частоте возникновения данных осложнений, хотя операции «на работающем сердце» имеют тенденцию к меньшей частоте их возникновения.

Иммунная система и ЦНС взаимодействуют двунаправлено. Защита организма от инфекций и восстановление после повреждения тканей подразумевают не только активацию иммунной системы, но и комплексный нейроэндокринный ответ, который координирует ЦНС, а несколько провоспалительных цитокинов функционируют как сигнальные молекулы в процессе взаимодействия иммунная система—мозг [40].

Существуют данные о том, что процесс субклинического воспаления — один из факторов неблагоприятного прогноза, способный инициировать нестабильность существующих гемодинамически незначимых коронарных и некоронарных атеросклеротических бляшек и приводящий к развитию сердечно-сосудистых осложнений [35]. Так, согласно воспалительной теории атеросклероза, провоспалительный цитокин интерлейкин-6 (ИЛ-6) способен как усиливать процессы локального воспаления в атеросклеротической бляшке, так и индуцировать системные эффекты, проявляющиеся в активации макрофагов в бляшках, расположенных в других участках коронарного русла или в других сосудистых областях. Данный факт может объяснить вероятность развития после перенесенного эпизода атеротромбоза острого сосудистого осложнения как в коронарных, так и в других сосудистых бассейнах в отсутствие гемодинамически значимой атеросклеротической бляшки [5]. В настоящее время установлено множество фактов, подтверждающих важную роль ИЛ-6 и С-реактивного белка (CРБ), определяемого высокочувствительным методом (вч-СРБ), в патогенезе атеросклероза [2—4, 7, 38]. Измерение уровней вч-СРБ позволяет оценить степень риска развития острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта и внезапной сердечной смерти даже у лиц без сердечно-сосудистых заболеваний. Известно, что повышенный предоперационный уровень вч-СРБ связан с риском ранних и отсроченных осложнений после операции КШ. В одном из исследований [29] оценена прогностическая роль предоперационного уровня вч-СРБ в отношении отдаленных исходов у пациентов, подвергшихся КШ.

Полученные в ряде исследований [6, 16, 20] результаты также соответствуют представлению о том, что воспаление играет важную роль в этиологии инсульта в общей популяции. Данные о том, что полиморфизм гена ИЛ-6 способствует развитию периоперационного инсульта, позволяют предположить, что механизмы активации воспалительного ответа могут являться важными факторами, способствующими развитию либо модулирующими течение инсульта после операции на сердце. Такое представление соответствует современным знаниям об ИЛ-6 как о маркере, способствующем развитию и опосредующем активный воспалительный ответ [25]. Однонуклеотидная замена в регионе промотора гена ИЛ-6 (174G/C) регулирует его экспрессию и, как следствие, опосредует усиление продукции ИЛ-6 и запуск активного воспалительного ответа [16]. При этом показано, что основные генетические маркеры наследственных тромбофилических состояний, значимо ассоциирующиеся с инсультом при некардиальных хирургических вмешательствах [12, 22], не были связаны с инсультом по результатам исследования [16], таким образом, позволяя предположить, что воспалительный ответ может играть более значимую роль, чем тромботические причины инсульта при операции на сердце.

Этими же авторами [16] продемонстрирована новая значимая связь, независимая от возраста, между инсультом и генотипом человека. Результаты данного исследования показывают, что одновременное наличие, по крайней мере, одного минорного аллеля в каждом из двух локусов (CRP: 3’UTR 1846C/T; IL6:–174G/C) является фактором риска развития инсульта, увеличивая этот риск более чем в 3 раза.

Полиморфизм гена ИЛ-6, ответственный за воспаление, был ранее описан не в связи с кардиохирургией. Генотип CC полиморфизма области промотора –174 G/C считается независимым фактором риска развития лакунарного инсульта [31]. Помимо увеличения распространенности инсульта наличие того же самого генотипа способствует усилению тяжести инсульта через 3 мес после его возникновения. Особенно интересными можно считать данные о том, что взаимодействие между генотипами по IL6 (–174G/C) и CRP (3’UTR 1846C/T) является важной детерминантой риска развития инсульта после операции на сердце. С этой точки зрения эпистаз, или взаимодействие между генами, приобретает особый интерес в генетической эпидемиологии [14]. В связи с этим генетические варианты, модулирующие уровни ИЛ-6 и экспрессию вч-СРБ, могут являться частью генотипа, фенотипически проявляющегося в гипервоспалительной реакции, что наблюдается у некоторых пациентов, подвергшихся операции на сердце.

Считается, что после операции на сердце полиморфизм гена ИЛ-6 влияет на плазменные уровни и функциональную активность ИЛ-6 и ассоциируется с другими периоперационными осложнениями воспалительного характера [10, 15]. При этом ранее взаимосвязь полиморфизмов ИЛ-6 и периоперационных неврологических исходов не была описана.

Р-селектин (CD62Р) — мембранный гликопротеин, который быстро мобилизуется к поверхности активированных тромбоцитов и эндотелиальных клеток, где способствует взаимодействию тромбоцитов и эндотелиальных клеток с лейкоцитами. Кроме того, экспрессия Р-селектина на активированных тромбоцитах имеет, по всей видимости, большое значение для образования крупных стабильных тромбоцитарных агрегатов и усиления привлечения лейкоцитов [23] и может «настраивать» («праймировать») моноциты на тканевый фактор и активацию цитокинов [39]. В условиях ИК активация тромбоцитов, измеренная по экспрессии CD62Р, достигает своего пика через 2—4 ч после ИК и возвращается к исходному уровню через 18 ч после ИК [33]. Через повышенную экспрессию CD62Р на поверхности тромбоцитов ИК приводит к образованию комплексов моноцитов и тромбоцитов и в меньшей степени конъюгатов нейтрофилов и тромбоцитов [32].

Когнитивная дисфункция остается частым осложнением после операции на сердце и встречается приблизительно у 36% пациентов через 6 нед после операции. В одном из исследований [26] на основании расширенного тестирования когнитивной функции у 513 пациентов до и после операции КШ выявлена потенциальная генетическая основа когнитивного дефицита. В дополнение к ранее описанным факторам риска (возраст, уровень образования и исходная когнитивная функция) замечено, что риск развития послеоперационного когнитивного дефицита был значительно ниже у пациентов, имеющих не менее одной копии аллелей полиморфизма CRP 1059G/C или SELP (Р-селектина) 1087G/A с совокупным эффектом между локусами. Кроме того, представлены предварительные данные о том, что периоперационные уровни вч-СРБ в сыворотке крови и активация тромбоцитов снижаются у пациентов, гетерозиготных или гомозиготных по обоим локусам; это является своего рода биологическим обоснованием наблюдаемых аллельных взаимосвязей. Так, при проведении анализа (логистической регрессии) распространенности гаплотипов и генотипов среди белых американцев показано, что возраст, исходная когнитивная функция и уровень образования, а также однонуклеотидные замены в локусах 1059G/C и 1087G/A, CRP и SELP соответственно значимо ассоциировались с послеоперационным когнитивным дефицитом. Наличие минорного аллеля CRP 1059G/C и SELP 1087G/A оказывало защитный эффект; распространенность когнитивного дефицита составила 16,7% среди носителей минорных аллелей в обоих локусах по сравнению с 42,9% среди пациентов, гомозиготных по основному аллелю. Кроме того, снижение абсолютного риска при наблюдаемой распространенности послеоперационного когнитивного дефицита составило 20,6% для носителей аллеля CRP 1059C и 15,2% для носителей аллеля 1087 А SELP. Полиморфизмы гена CRP и SELP не были связаны с исходной когнитивной функцией.

Наблюдалась значимая взаимосвязь уровней вч-СРБ в сыворотке крови и генотипа CRP 1059G/C (p=0,011). Сывороточные уровни вч-СРБ были значительно ниже через 24 ч у пациентов, гомозиготных или гетерозиготных по минорному аллелю, в отличие от пациентов, гомозиготных (G/G) по основному аллелю (p<0,001). Точно такая же значимая взаимосвязь отмечена при исследовании влияния генотипа SELP 1087G/A на долю P-селектин-позитивных тромбоцитов. Активация тромбоцитов была значительно ниже (p=0,043) после снятия зажима с аорты у пациентов, гомозиготных или гетерозиготных по минорному аллелю, по сравнению с пациентами, гомозиготными (G/G) по основному аллелю.

Считается, что ген, кодирующий SELP, высоко полиморфен [18]. Полиморфизм гена SELP 1087 G/A является несинонимической заменой нуклеотида в кодирующей последовательности мРНК и приводит к изменению аминокислоты (S290N) в консенсусном повторяющемся домене (sushi); показано, что этот экстраклеточный домен играет важную роль в связывании Р-селектина с его лигандом на лейкоцитах [30, 36]. В исследовании с участием 582 пациентов с инфарктом миокарда и 680 испытуемых группы контроля, сопоставимых по возрасту, D. Tregouet и соавт. [37] нашли, что риск развития инфаркта миокарда, ассоциирующийся с полиморфизмом гена SELP 1087 G/A, был снижен, но различался в зависимости от особенностей гаплотипа. В представленном исследовании с участием кардиохирургических пациентов показано, что вариант 1087 G/A ассоциируется с послеоперационным когнитивным дефицитом при анализе как генотипа, так и гаплотипа, и предоставлены предварительные данные в пользу ассоциации этого варианта с пониженным уровнем активации тромбоцитов во время ИК. Несмотря на то что в нескольких исследованиях выявлялись взаимосвязи полиморфизмов гена SELP и уровня растворимого Р-селектина [8, 11], что в большинстве случаев обусловлено наследственностью [24], впервые представлена взаимосвязь генотипа и экспрессии Р-селектина на циркулирующих тромбоцитах. Тем не менее на основании этих предварительных данных нельзя исключить, что 1087 G/A обусловливает изменение стабильности связанного с мембраной Р-селектина или дифференцированное связывание антител, используемых для поточной цитометрии, т.е. требуется дальнейшее функциональное изучение этого полиморфизма [26].

Таким образом, при помощи проспективного когортного исследования установлено, что 2 полиморфизма гена-кандидата с аддитивными эффектами ассоциируются со снижением распространенности когнитивного дефицита после операции на сердце. С функциональной точки зрения полиморфизмы генов CRP и SELP ассоциировались со снижением уровня вч-СРБ в сыворотке крови и активации тромбоцитов, соответственно, повышая вероятность того, что методы лечения, нацеленные на снижение периоперационного воспалительного ответа, могут оказывать положительный эффект. Кроме того, результаты использования операции на сердце в качестве модели неврологического повреждения позволяют получить представление о биологических факторах, модулирующих когнитивную функцию человека, и дополнительные доказательства наличия генетической основы когнитивного дефицита, что должно привести к более точной идентификации пациентов из группы риска [26].

Более глубокое представление о генетических факторах риска развития инсульта при операции на сердце должно способствовать улучшению процесса информирования пациентов об их индивидуальном риске. Поскольку комбинация минорных аллелей локусов CRP (3’UTR 1846C/T) и ИЛ-6 (–174G/C) встречается у многих пациентов [16], полученные результаты имеют высокую значимость. Так, соответствующий предоперационный скрининг мог бы привести к разработке дополнительных периоперационных мер, способствующих снижению риска (например, отказа от пережатия аорты). Кроме того, при появлении новых нейропротективных тактик и/или специализированных препаратов можно более рационально использовать эти дорогостоящие методы лечения у пациентов с наибольшим риском. Важно, что идентификация этой уникальной комбинации генотипа подчеркивает тот значимый эффект, который воспаление потенциально оказывает при инсульте, связанном с операцией на сердце. Выявление специфических механизмов, при помощи которых реализуются эффекты данной комбинации генотипа, будет важно для определения мишеней, воздействуя на которые можно модулировать периоперационный воспалительный ответ и улучшить прогноз после операции на сердце [16].