Коронарное стентирование — современный метод лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Эффективное восстановление коронарного кровотока, стабилизация состояния пациентов при улучшении показателей функциональных тестов, высокая скорость выполнения при низкой травматичности основательно закрепили лидерские позиции настоящего вида интервенционных технологий в кардиохирургии XXI века [4]. Неудовлетворительные отдаленные результаты ангиопластики связаны, главным образом, с развитием повторного сужения дилатированной артерии — рестеноза. По мнению ряда авторов [19, 22], рестеноз в настоящее время является основным лимитирующим фактором долговременной эффективности чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) со стентированием. Частота рестенозов, обсуждаемая в литературе, варьирует от 17 до 60%. Неоднозначные данные мировой литературы об отдаленных результатах и прогностической значимости коронарного стентирования побуждают повысить внимание к вопросу лабораторно-биохимической диагностики, позволяющей проследить характер послеоперационного течения ИБС и развитие возможных сосудистых осложнений.

Цель исследования — провести сравнительный анализ биохимических параметров крови в зависимости от степени выраженности коронарного стеноза у пациентов с ИБС и проспективно оценить динамику исследуемых показателей в группе пациентов с гемодинамически значимым стенозом коронарных артерий (ГЗКС) после транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики (ТБКА) со стентированием.

В исследование включены 47 пациентов мужского и женского пола с ИБС, которым выполнена селективная коронарография (КГ). В основу распределения пациентов на группы положен качественный параметр — гемодинамически значимое поражение коронарных артерий — КА (стеноз 75% и более просвета сосуда по данным селективной КГ). Выделены две группы: 1-я (контрольная группа) — 16 пациентов без ГЗКС и 2-я (основная) — 31 больной с ГЗКС, которому выполнена ТБКА со стентированием (использованы стенты с лекарственным покрытием).

Критериями исключения явились наличие в анамнезе в течение последних 6 мес острого нарушения мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности IV функционального класса (по NYHA), декомпенсация сахарного диабета, наличие онкологических заболеваний.

Форму ИБС и сопутствующую патологию диагностировали в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов. У пациентов обеих групп ИБС была равноценно представлена в виде стабильной стенокардии напряжения II и III функционального класса. Больные 1-й и 2-й групп статистически значимо не различались по возрасту (60,1±10,7 и 57,9±9,6 года соответственно), половому составу (мужчин 79,7 и 75,6%), индексу массы тела (31,3±5,6 и 30,1±4,7 кг/м²), длительности ИБС (3,97±3,7 и 4,8±4,1 года), перенесенному инфаркту миокарда в анамнезе (50 и 45%), уровню дислипидемии (100 и 97,6%), длительности артериальной гипертензии (11,7±10,4 и 9,5±7,2 года), наличию сахарного диабета 2-го типа (12,5 и 10%), длительности курения (15,7±8,3 и 12,4±7,3 года), числу выкуриваемых сигарет в день (15,0±13,3 и 18,9±9,4).

Объем диагностических мероприятий включал клиническое обследование, лабораторную биохимическую диагностику и инструментальные оценки состояния коронарного кровообращения — электрокардиографию в 12 общепринятых отведениях и селективную КГ, которую выполняли из феморального доступа по стандартной методике М. Judkins (1967 г.) с помощью ангиографических комплексов Diagnost ARC A, Poly diagnost C, Integris Allura («Phillips», Голландия).

Биохимический состав параметров липидного обмена определяли в сыворотке крови на автоматическом анализаторе Cobas Integra 400 plus (Швейцария). Определяли уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности — энзиматическим калориметрическим методом; концентрации аполипопротеинов А-I (Апо А-I), аполипопротеинов В (Апо В), липопротеинов а (Лп (а)) — методом иммунотурбидиметрии с помощью аналитических наборов Roche Diagnostics Gmb (Германия).

В качестве биохимических маркеров воспаления определяли концентрацию С-реактивного белка (вч-CРБ) — иммунотурбидиметрическим высокочувствительным методом, с использованием аналитических наборов C-reactive protein hs («BioSystem», Испания), на полуавтоматическом анализаторе открытого типа Clima MC-15 (Испания); интерлейкин-1β (ИЛ-1β), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), α-фактор некроза опухоли (α-ФНО) и гомоцистеин — методом твердофазного хемилюминесцентного иммуноферментного анализа на аналитических наборах: IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, homocystein, на анализаторе IMMULITE 1000 («Siemens Diagnostics», США), матриксную металлопротеиназу (MMP-9) и ингибитор активности матриксной металлопротеиназы (TIMP-1) — на наборах фирмы «Bender MedSystems and Bioscience company».

Расчетным путем определены холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) = ТГ/2,2; индекс атерогенности (ИА) = ОХС – ЛПВП/ЛПВП; коэффициент атерогенности = Апо В/Апо А-I.

Оценка показателей функциональной активности эндотелия в сыворотке крови включала определение уровня нитритов на биохимическом анализаторе Humalyzer 2000 Human (Германия) и эндотелина-1 (ЭТ-1) — на иммуноферментном полуавтоматическом анализаторе Dynatech (Германия).

Забор крови осуществляли из периферической вены натощак исходно (перед КГ/ТБКА) и через 12±2,4 мес после ТБКА.

Все пациенты до поступления в стационар находились на стандартной терапии: нитраты пролонгированного действия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторы, дезагреганты, блокаторы кальциевых каналов, диуретики и статины. Все пациенты с СД 2-го типа получали сахароснижающие таблетированные препараты.

Рекомендованная двухкомпонентная антиагрегантная терапия после ТБКА, которая проводилась в течение последующего года, включала кардиомагнил 75 мг/сут и клопидогрель по установленной схеме — первая «нагрузочная» доза 300 мг, последующая — 75 мг/сут.

Отдаленные результаты были оценены через 12±2,4 мес.

При статистической обработке данных для оценки нормальности распределения признаков применяли критерий Колмогорова—Смирнова. Для тестирования межгрупповых различий по количественным переменным нормального распределения использовали критерий t Стьюдента, по качественным переменным и количественным величинам, не являющихся нормальными, — непараметрический критерий Манна—Уитни. Для парных измерений использовали критерий Вилкоксона. Оценку взаимосвязи признаков проводили с использованием коэффициентов ранговой корреляции Пирсона и Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Характеристика параметров липидного состава крови у пациентов с ГЗКС и без такового на исходном этапе исследования (перед КГ/ТБКА) продемонстрировала ряд различий (табл. 1).

Уровни Лп (а) в группе пациентов без ГЗКС находилось в целевом диапазоне; с наличием ГЗКС составил 39,0±24,9 мг/дл. Такой уровень Лп (а) определял этих пациентов как относящихся к группе высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений, так как структурное сходство с плазминогеном позволяет рассматривать Лп (а) как конкурентный антагонист последнего, что ассоциируется с повышенным риском возникновения тромбоза КА [13]. В метаанализе крупных исследований показано, что уровень Лп (а) выше 30 мг/дл сопряжен с увеличением в 1,4—1,7 раза частоты развития сердечно-сосудистых осложнений, независимо от уровня ОХС [11]. Согласно ретроспективным исследованиям, повышенные уровни Лп (а) связаны с прогрессированием атероматозных бляшек в КА, ранее не имевших стенозов [18].

На исходном этапе в обеих группах уровни ЛПВП, Апо В, Апо А-I, Апо В/Апо А-I находились в пределах референсных значений. Уровни ТГ (2,7±1,8 и 2,5±1,4 ммоль/л) и ЛПОНП (1,2±0,8 и 1,2±0,7 ммоль/л) были исходно высокими, что соответствует данным литературы [14] о возможности наличия коронарного атеросклероза у пациентов без ГЗКС по результатам КГ. Статистически значимых различий представленных параметров между группами исходно не выявлено.

Сравнительный анализ уровней маркеров воспаления, показателей функциональной активности эндотелия не зарегистрировал статистически значимых различий у пациентов с ГЗКС и без такового, однако выявил исходно высокие уровни α-ФНО (10,75±3,5 и 9,96±2,1 пг/мл) и ЭТ-1 (1,82±0,7 и 1,64±0,6 фмоль/л), при этом уровень нитритов соответствовал норме.

В обеих группах исходно зарегистрировано повышение концентрации вч-СРБ (3,91±3,6 и 5,17±4,9 мг/дл), что согласуется с существующим мнением о наличии взаимосвязи уровня вч-СРБ и выраженности коронарного стеноза [20]. В современных представлениях о неоднозначной роли провоспалительных маркеров неоднократно показано, что вч-СРБ может иметь самостоятельное патогенетическое значение в процессах атерогенеза, дестабилизации атеросклеротической бляшки и последующего тромбообразования, а не только отражать тяжесть системного воспаления [10, 25, 27]. Доказано, что концентрация вч-СРБ, превышающая 3 мг/л, является неблагоприятным прогностическим признаком, связанным с высоким риском развития сосудистых осложнений у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [11, 16, 21].

В литературе широко представлены данные клинических и эпидемиологических исследований о роли гипергомоцистеинемии как маркера высокого риска атеросклеротического поражения КА [28]. При оценке уровня гомоцистеина в нашей работе не зарегистрировано как исходно высоких значений, так и различий в сравниваемых группах.

Уровни ММP-9 (145,52±88,9 и 166,81±69,2 нг/мл) и TIMP-1 (83,30±11,2 и 81,35±11,5 нг/мл) в группах статистически значимо не различались. Клиническое значение циркулирующих в кровотоке металлопротеиназ и ингибиторов их активности у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями изучено мало. Согласно данным литературы [17], уровень ММР-9 тем выше, чем больше объем атеросклеротического поражения коронарного русла. Косвенным подтверждением этого может служить выявленная в нашей работе тенденция к повышению уровня ММР-9 в группе больных с ГЗКС. Кроме того, известно, что повышенный уровень ММР-9 имеет прогностическое значение в отношении развития рестенозов.

Проведенная оценка корреляций между исследуемыми параметрами во 2-й группе пациентов выявила наличие прямых корреляций средней силы между гемодинамической значимостью стенотического поражения коронарного русла и высокими уровнями атерогенных липидов (для ГЗКС/Лп (а) r=0,4 при р=0,047; для ГЗКС/ИА r=0,3 при р=0,02; для ГЗКС/ОХС r=0,4 при р=0,002; для ГЗКС/ЛПНП r=0,47 при р<0,001), что подтверждает определяющее влияние нарушений липидного обмена в прогрессировании и развитии осложнений коронарного атеросклероза и отражено в ряде клинических исследований [1, 24].

Анализ взаимосвязей выявил наличие статистически значимых положительных корреляций между уровнем ЭТ-1 и вч-СРБ (r=0,35; p=0,01); ЭТ-1 и α-ФНО (r=0,41; p=0,003), что служит подтверждением наличия связи между воспалением, индикаторами которого являются концентрация вч-СРБ и уровень α-ФНО, и тромбообразования, объективным критерием которого служит высокий уровень протромбогенного ЭТ-1 [26].

Аналогичная взаимосвязь содержания ЭТ-1 и Лп (а) (r=0,43; p=0,02) подтверждает теорию о способности дезорганизованной эндотелиновой системы усиливать атероматозные изменения интимы сосудов [9].

Представленная прямая статистически значимая взаимосвязь высоких уровней α-ФНО и Лп (а) (r=0,4; p=0,001), α-ФНО и ИЛ-6 (r=0,4; p=0,04) аналогична результатам ряда исследований, подтверждающих, что этому цитокину принадлежит ведущая роль в увеличении степени активности воспаления при атерогенезе [15, 23].

Проведенный анализ лабораторных показателей во 2-й группе пациентов с ГЗКС при проспективном наблюдении продемонстрировал динамику, представленную в табл. 2.

Оценка маркеров воспалительного ответа в динамике выявила статистически значимое увеличение исходно высокой концентрации вч-СРБ до 14,78±6,2 мг/л и снижение уровня TIMP-1 до 71,43±11,01 нг/мл, что свидетельствует об активации системы воспаления и может подтверждать наличие пролонгированного воспалительного ответа, взаимосвязанного с коронарным стентированием. Однако реакция α-ФНО продемонстрировала нормализацию значений (p<0,001), и уровень провоспалительного маркера ИЛ-8 снизился спустя год после вмешательства (р= 0,037).

По данным проспективного обследования, у пациентов сохранилась дезорганизация эндотелиновой системы, что представлено высоким уровнем ЭТ-1 (1,61±0,6 фмоль/л против 1,60±0,8 фмоль/л; р>0,05).

Полученные результаты подтверждают и дополняют данные клинических исследований, демонстрирующих, что коронарное стентирование может приводить к усугублению общих воспалительных процессов, определяя волнообразный и пролонгированный характер воспалительного ответа. Повышение концентрации вч-СРБ в 2,8 раза и сохранение дисфункции эндотелия у пациентов с ГЗКС после ЧКВ могут указывать на высокий риск возникновения повторных неблагоприятных коронарных осложнений и требуют дополнительного изучения проблемы.

Патогенетическая роль хронического системного воспаления в развитии атеросклероза и его осложнений подтверждается высокой прогностической значимостью содержания в сыворотке крови маркеров воспаления, вызывающих формирование атеросклеротической бляшки в КА и способствующих образованию первичного тромба. Степень активности системного воспаления у пациентов с ИБС можно рассматривать как наиболее важную характеристику процессов, приводящих к деструктивным изменениям атеросклеротической бляшки. Травмирование сосуда после ТБКА вызывает развитие местного воспаления как дополнительной реакции на повреждение сосуда, сопровождаясь гиперплазией неоинтимы, изменением структуры сосудов, повышением секреции цитокинов и миграции моноцитов (R. Ross, 1993), способствующих усугублению общих воспалительных процессов и определяя пролонгированный характер воспалительного ответа [2, 6].

Выявление гемодинамически значимых изменений коронарного русла может иметь большое значение для поиска новых биохимических факторов риска сосудистого воспаления, обусловливающих возникновение послеоперационных осложнений в КА. В литературе все больше внимания стало уделяться новым биохимическим факторам воспалительной реакции, таким как плазменный белок А, ассоциированный с беременностью (РАРР-А), sCD40-лиганд, плацентарный фактор роста (PLGF), матриксные металлопротеиназы, ингибиторы активности матриксных металлопротеиназ и др. [3, 7, 8] Кроме того, по результатам многофакторных анализов, включающих все классические факторы риска возникновения ИБС, по данным крупных эпидемиологических исследований, результатам проспективных исследований, уровень С-реактивного белка, гомоцистеина, аполипопротеинов (Лп (а), апо В), ЭТ-1 и цитокинов в сыворотке крови остаются общепризнанными факторами риска развития атеросклероза, возникновения и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, а также их осложнений.

Учитывая, что хронический воспалительный процесс является одним из пусковых механизмов рестеноза КА, дальнейшее изучение и выявление новых лабораторных маркеров воспаления и дисфункции эндотелия необходимы для стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений и разработки новых подходов к лечению больных ИБС в до- и послеоперационном периоде. Проведение оптимального и своевременного комплекса биохимических лабораторных исследований позволит снизить число сосудистых осложнений после ЧКВ, сократить расходы на лечение сосудистых осложнений и улучшить качество жизни пациентов.

1. У больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения наличие гемодинамически значимого стеноза КА ассоциировано с повышением уровня атерогенных фракций липидов крови, уровнем Лп (а), активацией системы воспаления и дезорганизацией функциональной активности эндотелиновой системы, индикаторами которой явились исходно высокие уровни вч-СРБ, α-ФНО и ЭТ-1.

2. Установленные взаимосвязи протромбогенного ЭТ-1, вч-СРБ и α-ФНО подтверждают наличие ассоциации процессов воспаления и тромбообразования при ИБС.

3. В отдаленные сроки после ТБКА со стентированием на фоне стандартной медикаментозной терапии зарегистрировано снижение уровня атерогенных (ОХС, ИА, ТГ, ЛПОНП) и повышение уровня антиатерогенных (ЛПВП, Апо А-I) показателей липидного состава крови. Повышение концентрации вч-СРБ при сохранении дисфункции эндотелиновой системы (высокий уровень ЭТ-1) обусловливает необходимость динамического наблюдения за пациентами после ТБКА не только в ранние, но и поздние сроки с целью предупреждения рестенозов КА.