Кардиохирургические вмешательства в условиях искусственного кровообращения (ИК) всегда сопровождаются хирургической травмой, ишемией—реперфузией органов, искусственной вентиляцией легких. В результате в организме запускается каскад физиологических процессов, способных привести к значительной дисфункции органов и неблагоприятному исходу операции.

Восстановление кровотока после ишемии органов приводит к повышению доставки кислорода, что способствует активации макрофагов и выработке супероксид-радикалов. Это приводит к образованию активных форм кислорода (АФК) и активизации оксидантного стресса (ОС). АФК являются ключевыми инициаторами реперфузионного повреждения, которое приводит к повреждению эндотелия и выработке провоспалительных цитокинов [28], перекисному окислению липидов, внутриклеточному накоплению кальция, апоптозу [31].

Несмотря на постоянное совершенствование методов защиты органов во время ИК, периоперационная дисфункция миокарда остается главной причиной летальности после кардиохирургических вмешательств [4]. Одним из методов кардио- и органопротекции является ишемическое прекондиционирование [2]. Точные молекулярные механизмы феномена до конца не изучены. Однако есть данные об участии в этой работе рецепторов белка G, протеинкиназы C, митоген-активированной протеинкиназы, АТФ-зависимых калиевых каналов, белков теплового шока, аденозина, ионов металлов, АФК и азота, окисленных и биологически активных липидов, цитокинов, катехоламинов, NO-синтазы [12, 13].

Установлено, что подпороговая ишемия зоны, значительно отдаленной от органа, нуждающегося в защите, оказывает защитное воздействие на орган-мишень, сопоставимое по силе с классическим ишемическим прекондиционированием [25]. Данное явление получило название дистантного ишемического прекондиционирования (ДИП). Положительные эффекты ДИП у людей подтверждены в нескольких клинических исследованиях [8].

Несмотря на то что связь ОС с ишемическим и реперфузионным повреждением миокарда показана на большом экспериментальном материале [1, 27], данные о влиянии ДИП на маркеры ОС у кардиохирургических больных в литературе отсутствуют.

Цель настоящего исследования — оценить влияние ДИП на развитие ОС и степень повреждения миокарда у пациентов при операциях реваскуляризации миокарда в условиях ИК.

В исследование включены 88 пациентов с ишемической болезнью сердца, которым выполнялась операция реваскуляризации миокарда в условиях ИК. Все пациенты были рандомизированы на две группы — с использованием (1-я основная группа (n=44) или без использования (2-я контрольная группа — n=44) методики ДИП.

Критериями исключения были возраст моложе 30 лет или старше 80 лет, женский пол, сниженная сократительная способность сердца (фракция выброса левого желудочка менее 50%), нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда в предыдущие 6 мес, нарушения ритма сердца в анамнезе, патология легких и дыхательных путей, эндокринная патология (сахарный диабет, нарушение толерантности к углеводам, ожирение), дисфункция почек (скорость клубочковой фильтрации менее 90 мл/мин), острые нарушения мозгового кровообращения или транзиторные ишемические атаки в анамнезе.

Учитывая, что более 90% пациентов, которым выполняется реваскуляризация миокарда в нашей клинике, составляют мужчины, мы исключили из исследования женщин с целью создания максимально однородных групп. Кроме того, принимая во внимание, что многие лекарственные препараты сами способны оказывать прекондиционирующее влияние на миокард или, наоборот, блокировать этот эффект [7, 23], в ходе операции и после нее мы не использовали глюкокортикостероиды, ганглиоблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, апротинин.

Хирургическое вмешательство проводили у всех пациентов в первой половине дня с применением стандартного анестезиологического протокола. После вводной анестезии и стабилизации гемодинамики выполняли катетеризацию магистральных вен (подключичная, яремная), устанавливали катетер Свана—Ганца. Затем в группе с использованием ДИП 3 раза проводили раздувание манжеты для измерения неинвазивного артериального давления (до 200 мм рт.ст.) на плече в течение 5 мин с последующей реперфузией также в течение 5 мин.

Кровь для исследования брали исходно, непосредственно после остановки ИК, после перевода в палату послеоперационного наблюдения, через 6 ч после прекращения ИК, в 1-е и 2-е сутки после операции. Содержание тропонина I в сыворотке крови определяли на иммунохемилюминесцентном анализаторе Architect i2000SR («Abbott», США). Оксидативный статус (концентрация пероксидов): измерение проводили в ЭДТА-стабилизированной плазме колориметрическим методом согласно инструкции к тест-системе OXYSTAT («Biomedica», Словакия). Продукты окисления белков: измерение проводили в ЭДТА-стабилизированной плазме колориметрическим методом согласно инструкции к тест-системе AOPP Kit («Immundiagnostik», Германия). Антиоксидантный статус: измерение проводили в ЭДТА-стабилизированной плазме колориметрическим методом согласно инструкции к тест-системе ImAnOx (TAS/TAC) Kit, («Immundiagnostik», Германия).

В послеоперационном периоде оценивали потребность в инотропной поддержке, частоту развития дисфункции почек, аритмии, дыхательной недостаточности, продолжительность искусственной вентиляции легких, длительность нахождения в палате интенсивной терапии и продолжительность пребывания в стационаре (время нахождения в клинике со дня выполнения операции).

Статистический анализ данных выполняли с применением языка статистического программирования R [26]. Количественные характеристики исследовали с применением дисперсионного анализа. Для анализа результатов повторных измерений использованы смешанные регрессионные модели с фиксированными (групповая принадлежность) и случайными (этап измерения, пациент) эффектами. Все регрессионные модели были скорректированы с учетом возраста и длительности окклюзии аорты во время ИК. Уровень значимости для последующих попарных сравнений (post-hoc analysis) был корректирован с учетом количества сравнений по методу Тюки. Характер распределения регрессионных остатков (residual analysis) оценивали с применением графических методов (гистограммы, квантильные графики). В случае видимого отклонения распределения остатков от нормального или нарушения условия гомоскедастичности выполнялся анализ логарифмически трансформированных данных с повторным контролем соблюдения условий дисперсионного анализа. В этом случае описательные статистики представлены в виде геометрического среднего (95% доверительный интервал). Качественные признаки исследовали с применением критерия Пирсона χ² или точного теста Фишера. Бинарную логистическую регрессию применяли для анализа влияния потенциальных прогностических факторов на вероятность продленного пребывания больных в стационаре. ROC-анализ использовали для оценки прогностической способности логистической регрессионной модели. Во всех случаях нулевую гипотезу отклоняли при р<0,05.

Все пациенты завершили исследование. Демографические характеристики пациентов и послеоперационные данные представлены в табл. 1 и 2.

Не получено статистически значимых межгрупповых различий в концентрации тропонина I на этапах исследования (табл. 3).

В результате построения логистической регрессионной модели и последующего ROC-анализа установлено, что увеличение натурального логарифма концентрации пероксидов в первые сутки после операции на 1 единицу (что соответствует 8,58 мкмоль/л по оригинальной шкале) с учетом возраста и длительности пережатия аорты сопряжено с увеличением отношения шансов продленного пребывания в стационаре в 8,6 раза (при 95% доверительном интервале — ДИ от 2,88 до 7,77; p<0,01). Кроме того, нами выявлено, что наибольшей прогностической способностью в отношении вероятности пребывания в стационаре более 19 дней с чувствительностью 0,7 и специфичностью 0,8 обладает натуральный логарифм концентрации пероксидов в первые сутки после операции, равный 6,18 мкмоль/л (482,9 мкмоль/л по оригинальной шкале); соответствующая ROC-кривая представлена на рисунке.

Не выявлено статистически значимых различий между группами по частоте периоперационных осложнений, длительности пребывания в палате послеоперационного наблюдения, продолжительности пребывания в стационаре.

История кардиохирургии насчитывает несколько десятков лет. В последнее десятилетие в мире особенно возросло число пациентов с ишемической болезнью сердца, которым необходимо выполнение операций реваскуляризации миокарда, большая часть из которых выполняется в условиях ИК [3, 29]. Несмотря на такой большой опыт и постоянное совершенствование хирургической и анестезиологической техник, периоперационная дисфункция миокарда остается главной причиной летальности после кардиохирургических вмешательств в условиях ИК [19]. Общепризнанно, что одним из главных патофизиологических звеньев периоперационного повреждения миокарда является его ишемия—реперфузия, возникающая в результате возобновления кровотока в ишемизированном участке миокарда после прекращения пережатия аорты [15]. Ишемически-реперфузионное повреждение включает серию таких осложнений, как реперфузионные аритмии, микрососудистое повреждение, «оглушение» миокарда, гибель клеток, которые могут возникать одновременно либо независимо друг от друга [18]. Две основные гипотезы, предложенные для объяснения патогенеза ишемически-реперфузионного повреждения миокарда, основываются на ОС и избыточном накоплении кальция ишемизированными клетками [9, 17]. Вероятнее всего, оба эти механизма имеют общие звенья, однако последовательность их реализации точно не известна. ОС, который обычно связывают с повышенным образованием АФК, вызывает перекисное окисление липидов и окисление тиольных групп, что ведет к изменению проницаемости клеточных мембран и функциональной модификации различных клеточных белков [5, 6]. Последствиями ОС могут быть клеточные дефекты, включающие депрессию сарколеммного Ca²⁺, Na⁺/K⁺ насосов, приводящие к сниженному оттоку Ca²⁺ и повышенному его притоку соответственно [11], что ведет к накоплению внутриклеточного Ca²⁺ и гибели клеток. В то же время повышение концентрации свободного цитозольного Ca²⁺ во время ишемии индуцирует конверсию ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу, которая вовлечена в образование супероксидных радикалов и соответственно в дальнейшее повреждение клеток[10].

Резкое повышение содержания АФК в ишемизированном миокарде сразу после начала реперфузии показано в нескольких экспериментальных и клинических исследованиях [14, 16], что указывает на их важную роль в феномене ишемии—реперфузии миокарда. Таким образом, модуляция ОС представляет собой потенциальную возможность для уменьшения повреждения миокарда и снижения частоты развития периоперационных осложнений в кардиохирургии.

В последние годы интерес клиницистов прикован к малоизученной пока методике ДИП и возможностям ее применения в различных отраслях медицины, включая кардиохирургию. Считается, что метод может обладать защитными свойствами в отношении органов и тканей организма посредством запуска эндогенных защитных реакций. Несмотря на то что клеточные механизмы ДИП еще изучаются, существующие экспериментальные данные указывают на то, что во время кратковременного ишемического эпизода в конечности происходит выброс в кровеносное русло таких медиаторов, как аденозин, брадикинин, опиоиды, норадреналин, свободные радикалы [24]. Во время последующей реперфузии медиаторы разносятся по всему организму, в том числе попадают в сердце.

В свою очередь в сердце происходит активация универсального внутриклеточного мессенджера — протеинкиназы С [22, 32], под действием которой АТФ-зависимые калиевые каналы гладких мышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов, закрытые в норме, открываются. За счет этого происходит укорочение потенциалов действия кардиомиоцитов. Такой эффект имеет энергосберегающее значение, и при возникновении в ближайшее время повторной ишемии миокарда отмечаются снижение его метаболической активности, уменьшение скорости распада АТФ, замедление гликогенолиза и снижение скорости нарастания внутриклеточного ацидоза. Благодаря этому миокард лучше переносит ишемию, в том числе более длительную и выраженную.

Одним из признаков повреждения миокарда и независимым прогностическим фактором средне- и долгосрочного неблагоприятного исхода является повышение в плазме крови уровня маркера повреждения миокарда тропонина [21]. Согласно данным метаанализа клинических исследований ДИП у пациентов при операции коронарного шунтирования (КШ), большинство авторов отмечают статистически значимое снижение интра- и послеоперационных уровней тропонина у пациентов с применением ДИП [8].

Для оценки кардиопротективных свойств ДИП у пациентов при операции КШ в условиях ИК мы исследовали периоперационную динамику тропонина I. С целью изучения оксидативного статуса использовали динамику концентрации пероксидов, продуктов окисления белков и антиокислительной активности. Кроме того, мы оценивали периоперационные характеристики в группах. Мощность нашего исследования была рассчитана для каждого из интересующих параметров и составляла минимум 80%. Тем не менее мы не обнаружили статистически значимых межгрупповых различий по уровням тропонина I и показателям оксидативного статуса. Кроме того, группы не различались по частоте развития периоперационных осложнений, продолжительностям нахождения в палате реанимации и в клинике. Таким образом, наши результаты указывают на отсутствие у ДИП клинически значимых влияний на суррогатные показатели повреждения миокарда, ОС, а также течение послеоперационного периода у пациентов с сохранной сократительной способностью миокарда при операции КШ в условиях ИК.

В то же время мы обнаружили статистически значимую прямую взаимосвязь между концентрацией в плазме крови пероксидов в первые сутки после операции и длительностью пребывания больного в стационаре. К сожалению, интерпретация и клиническое применение данного феномена с прогностической целью несколько затруднены необходимостью трансформации биохимического показателя с учетом особенностей его распределения. Тем не менее данный результат представляется нам весьма интересным с точки зрения дальнейшего исследования свойств этого нового прогностического фактора и его клинической значимости на более широкой выборке кардиохирургических больных и, возможно, его роли в долгосрочном прогнозе у таких пациентов.

Как и любое исследование, настоящая работа имеет некоторые ограничения. Во-первых, в исследование были включены только пациенты с сохранной насосной функцией левого желудочка и без тяжелой сопутствующей патологии. Период ишемии во время пережатия аорты был менее 40 мин у всех больных, что делает маловероятным выраженное ишемическое повреждение миокарда. Таким образом, возможный защитный эффект ДИП мог не проявиться в таких условиях. Во-вторых, у всех пациентов мы применяли комбинированную анестезию, в состав которой входил пропофол, который, по данным некоторых авторов, лимитирует кардиозащитный эффект ДИП [20] и обладает антиоксидантными свойствами [30].

На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что ДИП у пациентов с нормальной сократительной способностью миокарда без тяжелой сопутствующей патологии, которым выполнялась реваскуляризация миокарда в условиях ИК, не влияет на степень повреждения миокарда и выраженность ОС. В то же время уровень в плазме крови пероксидов в первые сутки после операции является независимым прогностическим фактором продленного пребывания больного в стационаре. Ввиду отсутствия в литературе сведений по данной проблеме необходимо проведение дополнительных исследований. Кроме того, представляется перспективным расширение объема выборки с включением пациентов со сниженной сократительной способностью миокарда.