Клапанные пороки в настоящее время составляют около 25% от всех заболеваний сердца, уступая лишь артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца [1, 5]. Данная категория составляет одну из важнейших этиологических групп хронической сердечной недостаточности (ХСН), которая ведет к стойкой инвалидности, существенному ограничению физической, социальной активности и уменьшению продолжительности жизни [1, 2, 16]. Кроме того, внезапная смерть у больных с патологией клапанов сердца встречается довольно часто, даже в отсутствие дополнительных факторов риска, поэтому все эти пациенты имеют высокий риск смерти, особенно при длительном консервативном лечении [16].

По разным источникам [1, 5, 8, 12], у 4—14% больных с ХСН имеются поражения клапанов сердца. В настоящее время в России на первом месте стоят ревматические пороки сердца, хотя увеличивается доля дегенеративных поражений клапанного аппарата. Протезирование клапанов значительно улучшает прогноз у больных. Однако, несмотря на радикальную коррекцию и восстановление клапанного аппарата сердца, в ряде случаев сердечная недостаточность продолжает прогрессировать [3, 4].

Особую роль в эволюции ХСН отводят персистирующей иммунной активации и действию провоспалительных цитокинов на ремоделирование миокарда [4, 7, 8, 14]. Неспецифическая активация макрофагов и моноцитов в плазме крови и межтканевой жидкости, реализующаяся при тяжелых расстройствах микроциркуляции, является индуктором синтеза провоспалительных цитокинов, определяющих эволюцию дисфункции левого желудочка [9, 15].

Протезирование механических клапанов сердца, все шире в настоящее время применяемое при лечении больных с пороками сердца, сопровождается системной воспалительной реакцией. Использование аппаратов искусственного кровообращения (ИК), операционная травма, активация иммунокомпетентных клеток и эндотелия вызывают острофазный ответ в послеоперационном периоде. Данные исследований показывают, что у всех больных, перенесших кардиохирургическую операцию с применением ИК, даже в отсутствие системных осложнений, повышается уровень С-реактивного белка (СРБ), достигая пика на 3-и сутки [6, 7, 13]. Таким образом, представляется актуальным изучение характера динамики СРБ как показателя острой воспалительной реакции, вызванной операцией с применением ИК и провоспалительных цитокинов как маркеров персистирующей иммунной активации при ХСН.

Цель данной работы — сравнительная характеристика динамики концентрации провоспалительных цитокинов и белков острой фазы воспаления у больных с хронической ревматической болезнью сердца до и после операции протезирования клапанов сердца с неосложненным течением раннего послеоперационного периода.

В исследование включены 32 больных (14 мужчин и 18 женщин) с пороками клапанов сердца ревматической этиологии, которым выполнено протезирование митрального и/или аортального клапанов механическими двустворчатыми протезами МедИнж (Россия). Возраст больных составлял от 45 до 66 лет, в среднем — 54,6±5,7 года (табл. 1).

Критериями включения больных в исследование явилось наличие порока одного или нескольких клапанов сердца ревматической этиологии, которым планировалось протезирование клапанов механическими протезами. Критериями исключения являлись декомпенсированная сердечная недостаточность, наличие острого воспалительного процесса, хронические воспалительные заболевания в стадии обострения, наличие ранних послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений.

Лабораторная диагностика включала общеклиническое исследование крови, биохимический анализ крови и определение концентрации интерлейкина (ИЛ)-6 и α-фактора некроза опухоли (α-ФНО) иммунологическим методом. Материалом для общеклинического анализа крови служила венозная кровь. Исследование проводили на автоматическом гематологическом анализаторе Sysmex 1800i. Подсчитывали лейкоцитарную формулу и производили расчет лейкоцитарного индекса интоксикации Рейса (ЛИИ). Материалом для биохимического анализа служила сыворотка венозной крови, взятой натощак. Исследования проводили на автоматическом биохимическом анализаторе ILab-300 с коммерческими реактивами «Instrumentation laboratory». Концентрацию СРБ определяли высокочувствительным количественным методом с реактивами Вектор-Бест. Определение концентрации ИЛ-6 осуществляли на электроиммунохемилюминесцентном анализаторе Elecsys 201, α-ФНО — на иммунохемилюминесцентном анализаторе Immulite-1000.

Все исследования проводили троекратно: до проведения операции, на 5-й и 20-й день после операции. Уровень СРБ дополнительно определяли на 7—8-е сутки после операции.

Полученные данные были обработаны с помощью статистической программы Statistica 6.0. Сравнение средних величин двух выборок проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Корреляционные связи показателей проверяли по коэффициенту корреляции Спирмена. Данные представлены в виде среднего с указанием 95% доверительного интервала (ДИ). Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

У 12 (37,5%) больных исходный уровень ИЛ-6 превышал верхний предел нормы. Средняя концентрация ИЛ-6 у данной группы больных до операции составила 7,96 (при 95% ДИ от 4,49 до 9,64) пг/мл. Уровень α-ФНО у 13 (40,6%) больных до операции также превышал верхнюю границу нормы и в среднем составил 8,24 (при 95% ДИ от 5,78 до 10,7) нг/мл. Важно отметить, что у обследованных больных не наблюдались объективные признаки активного воспалительного процесса. Таким образом, повышенный уровень провоспалительных цитокинов не является показателем острого воспалительного процесса у обследуемых больных и не прогностическим фактором послеоперационных воспалительных осложнений, поскольку объективных признаков воспаления в течение всего периода наблюдения не отмечено. Данные колебания концентрации провоспалительных цитокинов до операции свидетельствуют о наличии персистирующей активации иммунной системы, связанной с участием воспаления в патогенезе ХСН. Данные ряда исследователей [12, 15] свидетельствуют о положительной корреляции концентрации провоспалительных цитокинов с функциональным классом ХСН.

Концентрация СРБ у обследованных больных до операции не превышала верхнюю границу нормы и составила в среднем 3,11 мг/л (при 95% ДИ от 1,50 до 4,74 мг/л). Статистически значимой корреляции концентрации СРБ и уровня ИЛ-6 и α-ФНО до операции не выявлено. Недавно выполненные исследования показали, что промотор гена СРБ содержит регуляторные последовательности, взаимодействующие с цитокинами [6]. Синтез СРБ в печени регулируется целым рядом провоспалительных цитокинов: α-ФНО, ИЛ-1b, ИЛ-6 и ИЛ-8 и др. Методика количественного определения СРБ турбидиметрическим методом с латексным усилением позволяет выявить концентрации СРБ у клинически здоровых лиц, такие концентрации называют «базовыми». Ряд исследований свидетельствует, что СРБ является прогностическим фактором развития острого инфаркта миокарда, мозгового инсульта и внезапной смерти у лиц без сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Поэтому именно количественное определение концентрации СРБ высокочувствительными методами чрезвычайно важно для больных, страдающих ССЗ. У здоровых лиц нормальный уровень ИЛ-6 составляет до 7,1 пг/мл, α-ФНО — менее 8,0 пг/мл. Однако данные настоящего исследования позволяют сделать вывод, что как и для СРБ, для провоспалительных цитокинов тоже существует некий «базовый» уровень. Ряд авторов предполагают наличие прогностической значимости цитокинов в отношении осложнений и скорости прогрессирования ХСН, однако такие предположения нуждаются в дополнительных исследованиях и дальнейшем изучении проблемы.

Уровни СРБ, ИЛ-6 и α-ФНО, полученные при исследовании материала на 5-е сутки после операции, оказались выше дооперационных (табл. 2).

Это повышение уровня провоспалительных цитокинов и СРБ является результатом развития системного воспалительного ответа, вызванного хирургическим вмешательством с применением ИК. Об этом также свидетельствуют признаки повреждения органов по данным биохимических исследований, в частности повышение уровней ферментов (табл. 3).

На 20-е сутки после операции протезирования клапанов сердца у обследованной группы больных уровень ИЛ-6 и α-ФНО был ниже, чем на 5-е сутки после операции. Важно также отметить, что концентрация провоспалительных цитокинов статистически значимо превышала их исходный уровень до операции (см. табл. 2). Концентрация СРБ приблизилась к исходной уже на 7—8-е сутки после операции и составила в среднем 4,83 (при 95% ДИ от 2,94 до 6,74) мг/л по сравнению с 3,11 (при 95% ДИ от 1,50 до 4,74) мг/л до операции (см. рисунок).

Таким образом, вопрос уровня провоспалительных цитокинов, который можно считать базовым для больных ССЗ, остается нерешенным. Однако по результатам настоящего исследования можно констатировать, что кратность увеличения провоспалительных цитокинов не является прогностическим фактором послеоперационных воспалительных осложнений. Уровень ИЛ-6 и α-ФНО также не коррелировал с биохимическими показателями, средние значения которых на 20-й день после операции обследованных больных, как и уровень СРБ, были сопоставимы с дооперационными.

Провоспалительные цитокины представляют, вероятно, наиболее важный класс биологически активных веществ, оказывающих иммунное и воспалительное действие при ХСН. Наиболее значимыми для формирования синдрома ХСН являются «долговременные» эффекты провоспалительных цитокинов, проявляющиеся постепенным разрушением внеклеточного коллагенового матрикса миокарда, дилатацией желудочков и гипертрофией кардиомиоцитов, т.е. ремоделированием сердца [10, 15]. Особое значение в развитии и прогрессировании ХСН придают α-ФНО [4, 7, 10, 11]. Одним из основных его эффектов является подавление сократимости миокарда. Кроме того, α-ФНО может вызывать структурные изменения в миокарде у пациентов с ХСН, такие как гипертрофия кардиомиоцитов и интерстициальный фиброз. ФНО-α также способствует апоптозу кардиомиоцитов, активирует металлопротеиназы и нарушает экспрессию их ингибиторов, возможно, способствуя ремоделированию сердца [7, 10]. Впервые прямую связь α-ФНО с синдромом сердечной недостаточности выявили B. Levine и соавт. [11], показав, что уровень α-ФНО в сыворотке крови больных с тяжелой сердечной недостаточностью (III—IV ФК по классификации NYHA) на порядок выше, чем у здоровых лиц (115±25 и 9±3 ед/мл соответственно).

У больных с ХСН также отмечаются изменения концентрации ИЛ-6. Гиперэкспрессия ИЛ-6 обнаруживается в кардиомиоцитах на фоне гипоксического стресса [7]. При этом ИЛ-6 оказывает отрицательный инотропный эффект [15]. Кроме того, увеличение концентрации ИЛ-6 являлось маркером неблагоприятного прогноза при ХСН [3, 10].

1. Повышенные концентрации ИЛ-6 и α-ФНО до проведения кардиохирургической операции не являются прогностическими факторами послеоперационных воспалительных осложнений.

2. Кардиохирургические операции, проводимые в условиях ИК, сопровождаются развитием системного воспалительного ответа, который проявляется увеличением концентрации СРБ, ИЛ-6, α-ФНО, лейкоцитозом, сдвигом лейкоцитарной формулы влево, увеличением ЛИИ Рейса, ростом активности ферментов.

3. Повышенный уровень СРБ, вызванный системным воспалительным ответом на операцию в условиях ИК, возвращается к исходному на 7—8-е сутки после операции, а повышенная концентрация ИЛ-6 и α-ФНО, имея тенденцию к снижению, не возвращается к исходной на 20-й день в отсутствие на протяжении всего периода наблюдения объективных клинических данных, подтверждающих воспалительный процесс.

4. Не выявлена корреляция между ЛИИ Рейса и уровнем СРБ, ИЛ-6 и α-ФНО.