Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Калиниченко Р.М.

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ, Москва

Копылов Ф.Ю.

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ, Москва

Перспективы применения сердечного белка, связывающего жирные кислоты, в диагностике инфаркта миокарда

Авторы:

Калиниченко Р.М., Копылов Ф.Ю.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(3): 13‑17

Просмотров: 1025

Загрузок: 35

Как цитировать:

Калиниченко Р.М., Копылов Ф.Ю. Перспективы применения сердечного белка, связывающего жирные кислоты, в диагностике инфаркта миокарда. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(3):13‑17.
Kalinichenko RM, Kopylov FIu. Perspectives of heart-type fatty acid binding protein application in diagnostics of myocardial infarction. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2012;5(3):13‑17. (In Russ.).

?>

Острые формы ишемической болезни сердца остаются главной причиной инвалидности и смертности населения Российской Федерации. В этой связи особую актуальность для практической медицины приобретают вопросы ранней диагностики и лечения больных с подозрением на острый инфаркт миокарда (ОИМ). Диагностика ОИМ может представлять трудности. По данным ряда исследований [1—3], почти 5% всех ОИМ не вызывают никаких изменений на ЭКГ, а согласно данным Фрамингемского исследования, около 25% ОИМ протекают бессимптомно. Существенную помощь в диагностике в таких случаях оказывает определение в крови биохимических маркеров некроза миокарда.

На протяжении последних лет в клинике широко применяются зарекомендовавшие себя кардиомаркеры — миоглобин, тропонины Т и I, миокардиальная изоформа креатинфосфокиназы (МВ-КФК) [4]. Однако практическое применение этих кардиомаркеров в ранней диагностике ОИМ имеет ряд существенных недостатков. Поэтому потребность в идеальном маркере некроза миокарда, который был бы высокочувствителен и информативен на ранних стадиях ОИМ, по-прежнему остается высокой.

В последние годы внимание исследователей обращено к новому кардиомаркеру — сердечному белку, связывающему жирные кислоты, уровень которого повышается до диагностических значений уже в первые 2 ч развития ОИМ.

Характеристика свойств белка, связывающего жирные кислоты

Белок, связывающий жирные кислоты (БСЖК), — низкомолекулярный белок (14—15 кДа), состоящий из 126—137 аминокислот. Существует 9 различных типов БСЖК (печеночный, тонкокишечный, миокардиальный, мышечный, адипоцитарный, эпидермальный, толстокишечный, тестикулярный, мозговой), имеющих одинаковый период полувыведения (2—3 дня) и различающихся лишь по тропности их к различным тканям [5]. Основная биологическая функция БСЖК заключается в связывании и обеспечении интрацеллюлярного транспорта гидрофобных длинноцепочечных жирных кислот через клеточную мембрану внутрь клетки к митохондриям [5]. Сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК), впервые был получен J. Glatz и соавт. [6] в 1988 г. из поврежденного миокарда, после чего был проведен ряд исследований, предложивших применение сБСЖК в качестве маркера некроза миокарда. Участвуя в связывании и транспортировке жирных кислот, сБСЖК выполняет важную функцию защиты кардиомиоцитов от повреждающего действия высоких концентраций данных кислот, что особенно важно при ишемии миокарда [7]. При ишемии миокарда окисление свободных жирных кислот (СЖК) в митохондриях снижается, активируется гликолиз, возрастает уровень СЖК в цитозоле клеток. Избыточное содержание СЖК приводит к изменениям фосфолипидной структуры мембран кардиомиоцитов, нарушению их проницаемости для ионов и других веществ, что проявляется снижением сократимости миокарда, аритмиями, внезапной смертью. Максимальное количество сБСЖК находится в миокарде — 0,5 мг/г ткани. Однако специфичность сБСЖК не абсолютна, изоформы сБСЖК содержатся не только в кардиомиоцитах, но и в клетках скелетных мышц (10—30%), дистальных канальцев нефрона, мозга, молочных желез и плаценты, в аорте, но в значительно меньших концентрациях по сравнению с миокардом [8—10]. Согласно данным Т. Borhers и соавт. [11,12], наибольшее количество сБСЖК сосредоточено в цитоплазме. Так как сБСЖК в основном свободно расположен в цитоплазме клеток, в случае повреждения клеточной мембраны кардиомиоцита он быстро попадает в кровоток, чем объясняется его более раннее появление в сыворотке крови больных инфарктом миокарда (примерно через 2—3 ч после начала болей). Это позволяет рассматривать сБСЖК в качестве раннего маркера некроза миокарда.

Концентрация сБСЖК в плазме здоровых людей сравнительно низкая (2—6 мг/л), в то время как в цитоплазме его уровень в 2·105 раз выше, чем в плазме [11]. Выявление данного белка в плазме практически здоровых людей (<5 мг/л), вероятнее всего, связано с повреждением клеток скелетной мускулатуры.

Такие параметры, как возраст, пол оказывают значительное влияние на уровень сБСЖК [13]. Было выявлено, что в крови у женщин уровень сБСЖК статистически значимо ниже, чем у мужчин (0,7 мкг/л против 1,2 мкг/л; p<0,005); по-видимому, это обусловлено различиями в мышечной массе. При этом уровень сБСЖК может повышаться в крови при интенсивных физических тренировках, занятиях спортом, что связано с повреждением клеток скелетных мышц. Ввиду того, что сБСЖК выводится преимущественно через почки, а функция почек с увеличением возраста ухудшается, концентрация сБСЖК в плазме может увеличиваться с возрастом.

сБСЖК очень схож с миоглобином по своей молекулярной массе, преимущественной локализации в миокарде и скелетных мышцах, а также кинетике высвобождения при повреждении данных тканей. Достоинством сБСЖК является его более высокая кардиоспецифичность по отношению к миокарду. Для сравнения, концентрация сБСЖК в миокарде в 10 раз выше, чем в скелетных мышцах, в то время как содержание миоглобина в миокарде в 2 раза меньше, чем в скелетной мускулатуре [13]. Несмотря на то что уровень сБСЖК в миокарде меньше, чем миоглобина (0,5 мг/л против 2,5 мг/г), минимальная определяемая концентрация сБСЖК в 15 раз ниже, чем миоглобина (2 мкг/л против 32 мкг/л). Этим обусловлена большая чувствительность сБСЖК по сравнению с миоглобином при выявлении некроза миокарда.

Диагностическое значение сБСЖК у больных инфарктом миокарда и его сравнение с традиционными маркерами некроза миокарда

Обязательными критериями диагноза ОИМ являются клинические симптомы, характерные изменения ЭКГ и транзиторное повышение уровня биохимических маркеров некроза миокарда. Ряд маркеров некроза миокарда, ранее широко применявшихся для диагностики инфаркта миокарда, — креатинфосфокиназа, изоформы лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансфераза — в настоящее время применять не рекомендуют из-за их низкой специфичности. В последние годы для диагностики ОИМ используют МВ-КФК, тропонин I и Т, миоглобин.

После публикации результатов крупных исследований, продемонстрировавших высокое диагностическое и прогностическое значение тропонина у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), данный маркер стали считать «золотым стандартом» диагностики ОИМ и выявления лиц с неблагоприятным прогнозом. Однако тропонины обладают рядом недостатков, к которым относят позднее повышение — через 4—6 ч от начала клинической симптоматики ОИМ и длительность повышения (до 14 дней), в связи с чем его определение в первые часы инфаркта и при рецидиве инфаркта неинформативно.

Широко определяемая МВ-КФК появляется в крови раньше, чем тропонин, — через 3—4 ч от начала симптомов и сохраняется на протяжении 48—72 ч. Однако по специфичности в диагностике ОИМ активность МВ-КФК существенно уступает уровню тропонина.

Миоглобин считается самым ранним среди известных маркеров некроза. Содержание его в крови повышается в пределах 2 ч от начала ОИМ и возвращается к исходным значениям в течение 24 ч. Однако его специфичность в отношении некроза миокарда является самой низкой среди других используемых в настоящее время биохимических кардиомаркеров.

В 2011 г. в Европейских рекомендациях для пациентов с ОКС без подъема сегмента ST впервые предложено использовать высокочувствительные тропонины, которые превосходят традиционные тесты на тропонин по чувствительности и способны улучшить диагностику ОИМ в первые 2—6 ч от начала симптоматики [14]. В настоящее время их диагностические возможности продолжают изучаться. Кроме того, в этих рекомендациях упомянут такой маркер, как сБСЖК, применение которого также позволяет раннюю диагностику ОИМ. Однако в настоящее время он не рекомендован к применению в широкой клинической практике. Необходимы дальнейшие исследования по изучению этого белка и его диагностических возможностей.

сБСЖК относится к числу маркеров, находящихся на стадии клинического изучения и пока не рекомендованных для широкого применения в клинической практике. Уровень сБСЖК диагностически значимо повышается в крови через 1—3 ч после повреждения миокарда и развития клинических симптомов ОИМ, достигает максимальных значений через 6—8 ч и возвращается к норме через 12—24 ч [15, 16]. Концентрация этого маркера в крови увеличивается пропорционально обширности и глубине зоны инфаркта и достигает уровня более 200—300 нг/мл при верхней границе нормы 15 нг/мл. сБСЖК при ОИМ появляется также в моче, поэтому концентрация этого маркера и в плазме, и в моче коррелирует с тяжестью повреждения миокарда и размерами инфаркта [11, 15].

Взаимосвязь повышения уровня сБСЖК и некроза миокарда была продемонстрирована в многочисленных экспериментальных исследованиях [17—19] на животных. Большой интерес и практическое значение имеют клинические исследования по изучению уровней сБСЖК у больных, поступающих в стационар с подозрением на ОИМ. Большинство исследователей сообщают о высокой чувствительности сБСЖК в отношении развития ИМ у пациентов, поступивших в клинику в первые 6 ч с момента начала боли [20—25]. Наибольший интерес представляет частота диагностического повышения уровня сБСЖК у рано поступающих больных, поскольку именно у них ожидается максимальная польза применения диагностикумов для определения сБСЖК. При схожей с миоглобином кинетикой и чувствительностью высокая специфичность сБСЖК, связанная с высоким содержанием сБСЖК в миокарде, расширяет диагностические возможности этого кардиомаркера. Опубликованы результаты нескольких исследований, демонстрирующие преимущества определения содержания сБСЖК перед определением миоглобина [22, 26]. Так, в исследовании J. Glatz и соавт. [27] у 83 пациентов с подтвержденным в дальнейшем ОИМ при поступлении в стационар (в пределах 6 ч от начала заболевания) определялось содержание сБСЖК и миоглобина в крови. Чувствительность сБСЖК в диагностике некроза миокарда оказалась выше, чем миоглобина (78 и 53% соответственно; p=0,05). Аналогичные данные о преимуществах определения сБСЖК по сравнению с миоглобином в диагностике ОИМ в первые часы заболевания представлены в работах других авторов [22, 26].

В проспективном исследовании, проведенном C. McCann и соавт. [28], показано, что у больных ОИМ в период до 4 ч от начала развития клинической симптоматики чувствительность сБСЖК была статистически значимо выше таковой тропонина (73% против 55%; р=0,043), а специфичность составила 71%. Одновременное определение сБСЖК и тропонина Т повышало чувствительность тестов в диагностике ОИМ до 85% по сравнению с чувствительностью каждого маркера в отдельности. Чувствительность сБСЖК и тропонина Т, измеренных через 4—8 ч от начала симптомов, была примерно одинаковой (82 и 84% соответственно). После 12 ч от начала острых болей в грудной клетке чувствительность тропонина Т в диагностике ОИМ несколько превышала чувствительность сБСЖК (97 и 82% соответственно). В работах российских авторов (И.Р. Трифонов, 2009) также показано, что чувствительность сБСЖК у пациентов с ОКС в первые 3 ч заболевания составила 79,3%, в то время как для тропонина I этот показатель составил лишь 48,4% (р=0,016).

Самым крупным в настоящее время является многоцентровое исследование мБСЖК у больных с ОКС, проведенное A. Wu и соавт. [21]. С целью сравнения диагностического значения сБСЖК, миоглобина, тропонина I и МВ-КФК производилось серийное взятие крови для определения уровней данных кардиомаркеров у 460 больных с подозрением на ОКС при поступлении и затем через каждые 4 ч в течение 16 ч. В дальнейшем у 95 больных был диагностирован ОИМ. Чувствительность сБСЖК в отношении диагностики ОИМ составила 39%, специфичность — 95%. Чувствительность миоглобина не превышала 28%. Данных по сравнению уровней сБСЖК и тропонина I в первые часы ОИМ в работе не представлено. Несмотря на то что среди больных, включенных в исследование, большинство составляли пациенты с нестабильной стенокардией, не опубликованы данные о содержании у них в крови сБСЖК. Прогностическое значение повышенных уровней биомаркеров также не оценивалось.

Представленные данные свидетельствуют о том, что мБСЖК имеет преимущества перед другими кардиомаркерами в ранней (до 4 ч) диагностике ОИМ. Специфичность сБСЖК в диагностике ОИМ составляла, по данным разных исследователей, от 49 до 86%. Различия по специфичности сБСЖК могли быть обусловлены рядом факторов, например хронической почечной недостаточностью (ХПН) и повреждением скелетных мышц [29]. В исследовании, проведенном А. Kleine и соавт. [16], было показано, что у пациентов с ОИМ и тяжелой почечной недостаточностью концентрация сБСЖК оставалась повышенной в течение 25 ч после ОИМ, в то время как у больных с нормальной функцией почек уровень данного маркера нормализовался через 10 ч. Кроме того, значительное повышение уровня сБСЖК при ОИМ у лиц с ХПН не позволяет достоверно судить о размере инфаркта у таких больных. У пациентов с ХПН уровень сБСЖК повышен даже в отсутствие некроза миокарда [30]. Некоторые авторы считают, что поскольку специфичность сБСЖК не достигает 100%, диагноз ОИМ следует подтверждать в дальнейшем определением тропонина. сБСЖК при этом может использоваться как маркер для ранней диагностики ОИМ и выявления больных с неблагоприятным прогнозом.

Особенности кинетики мБСЖК у больных с ОКС без подъема сегмента ST — его быстрая элиминация из кровотока, определяют перспективы его использования для диагностики рецидивов инфаркта миокарда, особенно в отсутствие или при неопределенных изменениях ЭКГ. Вследствие того что уровень сБСЖК быстро возвращается к норме (в течение 24 ч после ОИМ), белок может использоваться для диагностики рецидивирующего ОИМ в течение 10 ч после первого ОИМ, чего не дает исследование динамики тропонинов и МВ-КФК. Вместе с тем ясно, что при затяжном ангинозном приступе в сочетании со стойкими диагностически значимыми подъемами сегмента ST отпадает необходимость ожидать результатов определения маркеров повреждения миокарда для выбора тактики лечения, их определение используют для подтверждения диагноза в сложных случаях, оценки прогноза болезни и для суждения об эффективности реперфузионной терапии.

В 2010 г. были опубликованы данные метаанализа [31] по применению сБСЖК в ранней диагностике ОИМ. Данный метаанализ включил 16 исследований (суммарно около 3700 человек) с применением как количественных, так и качественных методов исследования и показал, что средние чувствительность и специфичность сБСЖК составили 84 и 84% соответственно. Авторы сделали выводы, что определение сБСЖК пока не может быть рекомендовано в качестве единственного способа ранней диагностики ОИМ, и необходимы дальнейшие исследования по изучению сБСЖК в комбинации с клиническими данными и другими диагностическими методами.

Прогностическое значение сБСЖК у больных с ОКС

В ранние часы ОКС важным является отбор пациентов, относящихся к группе высокого риска, что определяет тактику лечения. Использование сБСЖК с целью определения прогноза неблагоприятных исходов у больных с ОКС было изучено в нескольких исследованиях. Повышенный уровень сБСЖК статистически значимо коррелировал с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и смерти [32—34]. M. O’Donoghue и соавт. [34] оценили прогностическую ценность определения уровня сБСЖК у 2287 больных с ОКС из исследования OPUS-TIMI 16 (Orbofiban in Patients with Unstable Coronary Syndromes). Период наблюдения составил 10 мес. На большой когорте пациентов было продемонстрировано, что повышенный уровень сБСЖК более 8 нг/мл (в первые 48 ч от начала болей) является независимым фактором риска смерти и фатальных сердечно-сосудистых осложнений (повторные ОИМ, развитие и декомпенсация хронической сердечной недостаточности) у таких больных и дает дополнительную информацию в отношении прогноза наряду с тропонином I и натрийуретическим пептидом. Одновременное исследование 3 маркеров повышало их прогностическое значение.

Использование комплексного подхода с определением нескольких маркеров для стратификации риска у пациентов с ОКС представляется весьма перспективным направлением. Подобные данные были получены в нескольких исследованиях. Например, в исследовании, проведенном C. McCann и соавт. [35], у лиц с повышением уровня сБСЖК, тропонина Т и NT-про-МНП смертность и частота развития ОИМ в течение года была 29%, а среди лиц с нормальными уровнями этих маркеров — 1,4%. В других исследованиях также продемонстрирована высокая прогностическая ценность сБСЖК даже в отсутствие повышенного уровня тропонина [36—38].

Заключение

сБСЖК — новый перспективный маркер некроза миокарда. Его преимущества в чувствительности в ранние сроки заболевания по сравнению с другими хорошо изученными маркерами показаны во многих работах. сБСЖК превосходит по чувствительности миоглобин, а по специфичности уступает тропонину. сБСЖК также имеет высокую прогностическую ценность в отношении сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ОКС. Быстрое определение риска у подобных больных является важной клинической задачей: избрать как можно раньше нужную тактику лечения, способную повлиять на течение и прогноз заболевания. Однако из-за небольшого количества исследований пока нет официальных рекомендаций для широкого использования мБСЖК в клинической практике. До настоящего времени не проведены работы, в которых бы оценивалась эффективность различных вмешательств (тромболизис, чрескожное коронарное вмешательство и т.д.) в зависимости от уровня сБСЖК. Поэтому необходимы дальнейшие исследования по оценке возможности использования сБСЖК для диагностики ОИМ, определения эффективности различных вмешательств, выявления пациентов с неблагоприятным прогнозом.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail