Введение

Мониторинг содержания кардиальных биомаркеров в периоперационном периоде постепенно занимает лидирующее место в оценке риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в некардиальной хирургии [1—6]. Но если прогностическая значимость уровня натрийуретического пептида В-типа и/или N-терминального отрезка его прогормона не вызывает сомнений [1, 4, 7—11], то целесообразность рутинной предоперационной и послеоперационной оценки содержания кардиоспецифических тропонинов остается предметом дискуссии [12].

Важнейшая роль тропонина как основного биомаркера острого инфаркта миокарда (ОИМ) и периоперационного миокардиального повреждения общепризнана [13]. В послеоперационном периоде гипертропонинемия имеет существенную диагностическую значимость, а мониторинг уровня данного биомаркера может способствовать раннему выявлению ССО, обусловленных ишемией миокарда [14—16]. Однако роль предоперационного уровня тропонина в качестве предиктора ССО остается предметом дискуссии. Одни авторы подчеркивают ценность этого показателя [17], другие указывают на его неоднозначную прогностическую значимость [18]. Многие исследователи не считают определение этого биомаркера до операции обязательной мерой [5, 6, 14, 19]. Поэтому протоколы мониторинга уровня тропонина при некардиальных операциях в разных клиниках существенно различаются [14, 20]. Оценка тропонинемии может затрудняться не только определением разных субъединиц тропонина, но и использованием нестандартизованных лабораторных методик и реагентов различных производителей [21]. Следовательно, при внедрении периоперационного мониторинга данного биомаркера необходима валидизация получаемых данных.

Цель исследования — оценить динамику содержания в крови кардиоспецифического тропонина I (cTnI), определенного с помощью отечественных аналитических наборов, при плановых некардиальных операциях и изучить ассоциированность предоперационного и послеоперационного уровня данного биомаркера с ССО, в том числе с осложнениями с верифицированной миокардиальной ишемией (ОВМИ).

Материал и методы

На базе ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница» (г. Ярославль) мы провели проспективное обсервационное исследование (разрешение этического комитета ФГБОУ ВО «ЯГМУ» Минздрава России и ГБУЗ ЯО «ОКБ» №50-2021 от 28 октября 2021 г.).

Критерии включения пациентов в исследование:

1) выполнение планового абдоминального онкологического или сосудистого оперативного вмешательства в условиях общей анестезии;

2) возраст пациента 45 лет и старше;

3) подписание информированного добровольного согласия пациента на участие в научном исследовании.

Критерии невключения пациентов в исследование:

1) наличие клинически значимого порока сердца;

2) фракция изгнания левого желудочка 40% и менее;

3) ожирение III степени;

4) уровень креатинина в сыворотке крови более 120 мкмоль/л.

Критерии исключения пациентов из исследования:

1) отмена операции;

2) тяжелое хирургическое осложнение и/или повторное оперативное вмешательство во время госпитализации;

3) отзыв больным согласия на участие в исследовании.

Изначально для исследования отобрали 258 больных. Исключили 10 больных в связи с отменой операции. В процессе исследовании от участия отказались 5 больных. Таким образом, в исследование включены 243 пациента (148 (61%) мужчин и 95 (39%) женщин).

При оценке сопутствующей сердечно-сосудистой патологии выявили, что гипертоническая болезнь имелась у 205 (84,4%) пациентов, ишемическая болезнь сердца — у 89 (36,6%), сахарный диабет — у 52 (21,4%), хроническая сердечная недостаточность — у 49 (20,2%), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе — у 46 (18,9%) больных. У 139 (57,2%) пациентов выявлено два и более сопутствующих заболевания. У 17 (7%) пациентов сопутствующей патологии не было.

При наличии в анамнезе кардиальной патологии ведение больных в периоперационном периоде осуществлялось согласно рекомендациям Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» [22].

Пациентам выполнены оперативные вмешательства (табл. 1) в условиях общей анестезии с миоплегией и искусственной вентиляцией легких.

Таблица 1. Виды оперативных вмешательств

Во всех случаях проводили стандартный мониторинг, включающий измерение уровня артериального давления неинвазивным методом, пульсоксиметрию, термометрию, электрокардиографию (ЭКГ), капнографию. Для премедикации по показаниям использовали бензодиазепины, атропин и наркотические анальгетики. Индукцию осуществляли пропофолом, миоплегию — рокурония бромидом. Поддержание анестезии проводили фентанилом, севофлураном и рокурония бромидом. Медиана длительности операции составила 210 [180—270] мин. В течение первых послеоперационных суток все больные получали лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии. Проводили мультимодальную анальгезию (парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты и наркотические анальгетики) под контролем интенсивности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале, инфузию сбалансированных кристаллоидных растворов с обеспечением нулевого водного баланса, профилактику венозных тромбоэмболических осложнений. В хирургическом отделении продолжали мультимодальное обезболивание и профилактику тромбообразования.

Кровь для определения уровня cTnI забирали на двух этапах: 1-й — в операционной перед началом анестезии (cTnI₁), 2-й — через сутки после операции (cTnI₂). Пробы венозной крови центрифугировали, сыворотку замораживали и хранили при –20°C. Для определения концентрации тропонина использовали отечественные реактивы А9106 «Тропонин I-ИФА-БЕСТ» и анализатор Dynex Lazurite. Существенным превышением границы пороговых значений тропонина по данным лаборатории принят уровень более 0,25 нг/мл. Определение концентрации cTnI проводили ретроспективно после выписки больного из медицинской организации, таким образом, полученные результаты на тактику лечения пациентов не влияли.

В интраоперационном и послеоперационном госпитальном периоде фиксировали следующие ССО:

— летальный исход по кардиальным причинам;

— ОИМ;

— преходящая ишемия миокарда (по данным ЭКГ);

— острая сердечная недостаточность, декомпенсация хронической сердечной недостаточности;

— тромбоэмболия легочной артерии;

— ОНМК;

— артериальная гипотензия с показаниями к вазопрессорной поддержке;

— артериальная гипертензия с показаниями к интенсивным мерам лечения;

— клинически значимое нарушение сердечного ритма.

Помимо этого, мы выделили категорию ОВМИ: летальный исход по кардиальным причинам, ОИМ и преходящая ишемия миокарда.

Статистический анализ проводили с помощью статистического пакета программного обеспечения для биомедицинских исследований MedCalc v. 15.2 (MedCalc Software Ltd, Бельгия).

Проверку гипотезы о нормальном распределении данных осуществляли с помощью критерия Колмогорова—Смирнова с поправкой Лиллиефорса, оценки показателей эксцесса и асимметрии, визуального анализа гистограммы. Распределение было отличным от нормального, поэтому для описания данных использовали минимальное (Min) и максимальное (Max) значения, медиану и квартили (Me [P₂₅—P₇₅]). Для сравнения количественных данных в связанных группах применяли критерий Уилкоксона.

Объем выборки, достаточный для проведения регрессионного анализа, определен в указанном пакете программ, исходя из частоты кардиальных осложнений 15% (по данным литературы) и необходимой для их уверенного прогнозирования площади под кривой (ППК) 80%.

Для выявления зависимости бинарного показателя (вероятность исхода — развития осложнения) от количественного показателя (концентрация тропонина) использовали бинарную логистическую регрессию. Вычисляли отношение шансов (ОШ), 95% доверительный интервал (ДИ) и статистическую значимость (р). Для наглядной оценки качества прогностической модели проводили ROC-анализ. Рассчитывали площади под ROC-кривой (ППК), пороговое значение (ПЗ) определяли по индексу Юдена. Результаты статистического анализа считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Значения медианы уровня cTnI у всех пациентов на обоих этапах исследования находились в референсных пределах. Однако содержание в крови cTnI после операции статистически значимо возрастало по сравнению с исходным уровнем (табл. 2).

Таблица 2. Уровни cTnI на этапах исследования

Примечание. Данные представлены в виде Me [P₂₅—P₇₅].

До операции уровень cTnI оказался повышенным у 3 (1,2%) пациентов, значения у них составили: 0,25 нг/мл, 0,25 нг/мл и 1,04 нг/мл. После операции уровень cTnI, превышающий референсные значения, зарегистрирован уже у 32 (13,2%) больных, при этом значения составили от 0,25 до 3,82 (0,41 [0,33—0,75]) нг/мл.

У 30 (12,4%) пациентов диагностированы периоперационные ССО, их структура представлена в табл. 3. У 3 (1,2%) больных зафиксировано по два ССО. ОВМИ диагностировали в 9 (3,7%) наблюдениях, в том числе в 1 (0,4%) случае — кардиальную смерть.

Таблица 3. Сердечно-сосудистые осложнения, зарегистрированные в периоперационном периоде

Ассоциированность предоперационных значений cTnI с ССО не выявлена. Содержание cTnI в крови после операции ассоциировано с ССО, однако, по результатам ROC-анализа, прогностическая модель характеризовалась неудовлетворительным качеством (табл. 4, рис. 1).

Таблица 4. Ассоциированность уровней cTnI на этапах исследования с сердечно-сосудистыми осложнениями

Примечание. Здесь и в табл. 5: ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; ППК — площадь под ROC-кривой; ПЗ — пороговое значение.

Рис. 1. ROC-кривая (чувствительность, специфичность) уровня кардиоспецифического тропонина I после операции в отношении сердечно-сосудистых осложнений.

Проведенный анализ ассоциированности уровней cTnI с ОВМИ дал более определенные результаты. Предоперационный уровень cTnI не связан с ОВМИ, в то время как послеоперационный уровень cTnI ассоциирован с данной категорией осложнений (табл. 5), ППК соответствовала модели хорошего качества (рис. 2), а характеристики разделительной способности установленного порогового значения (0,1 нг/мл) можно признать удовлетворительными.

Таблица 5. Ассоциированность уровней cTnI на этапах исследования с осложнениями с верифицированной миокардиальной ишемией

Рис. 2. ROC-кривая (чувствительность, специфичность) уровня кардиоспецифического тропонина I после операции в отношении осложнений с верифицированной миокардиальной ишемией.

Обсуждение

На сегодняшний день отсутствует системный подход к периоперационному мониторингу уровня тропонинов. Так, в недавно вышедших рекомендациях Европейского общества анестезиологии и интенсивной терапии (ESAIC) по использованию кардиальных биомаркеров при оценке периоперационного риска выделяют два основных направления мониторинга: прогностическое (для оценки вероятности развития периоперационных ССО) и диагностическое (для максимально раннего их выявления) [12].

Диагностическая значимость тропонина в выявлении кардиальных событий сомнений не вызывает; данный биомаркер давно и рутинно используется для диагностики ОИМ [13]. По данным литературы, частота периоперационного ОИМ в некардиальной хирургии может составлять до 5%, а летальность может достигать 30% [23, 24]. Столь высокие цифры связаны с тем, что значительное число периоперационных ОИМ протекает бессимптомно [25], клиническая картина может быть стерта из-за остаточной анестезии, седации и применения обезболивающих препаратов [13, 26]. Проведенный среди врачей — анестезиологов-реаниматологов в 125 отечественных клиниках из 59 городов опрос показал, что рутинный контроль ЭКГ после операции осуществляют лишь 26% респондентов, а контроль уровня кардиоспецифических ферментов проводится в основном у пациентов с ишемическими находками на ЭКГ [26]. В результате существенная часть периоперационных ОИМ своевременно не диагностируется, что во многом объясняет высокую летальность.

Менее изученным осложнением, впервые выделенным в 4-м универсальном определении ОИМ, является миокардиальное повреждение [13], которое диагностируется при повышении содержания тропонина в крови, но без клинической картины, характерной для ИМ. По данным литературы, в периоперационном периоде оно может встречаться у 20% пациентов [27]. Такое изолированное повышение уровня тропонина сопровождается существенным ростом летальности [15, 16, 28, 29]. В связи с этим многие профессиональные сообщества рекомендуют рутинный контроль тропонинемии в послеоперационном периоде [1, 2, 4, 22]. Заметим, что у 32 (13,2%) пациентов в нашей работе выявлено значимое повышение уровня cTnI, и лишь у 6 из них диагностированы ССО. Соответственно, можно говорить о достаточно высокой частоте (порядка 10%) миокардиального повреждения, хотя в задачи исследования изучение данного осложнения не входило. Для такой группы пациентов необходимы более тщательный мониторинг, дополнительный контроль ЭКГ и эхокардиоскопия в динамике [30]; лечебная же тактика до конца не определена.

В литературе обсуждаются три возможных подхода к периоперационному мониторингу уровня тропонина при некардиальных операциях.

Определение уровня тропонина только до операции отдельные авторы предлагают использовать для прогнозирования некоторых неблагоприятных событий (в частности, 30-дневной летальности). Однако имеются лишь единичные работы, демонстрирующие, что предоперационный уровень тропонина позволяет прогнозировать кардиальные осложнения и летальность в раннем послеоперационном периоде [17, 31]. В исследованной нами выборке значимое предоперационное повышение уровня cTnI отмечено лишь у 3 пациентов; у 2 из них зарегистрированы ОВМИ (1 нефатальный ОИМ и 1 случай преходящей ишемии). Однако проведенный нами статистический анализ показал, что предоперационный уровень cTnI непригоден для оценки риска как всех ССО, так и ОВМИ. В своих предыдущих работах мы также указывали на данный факт [5, 6]. Поэтому мы полагаем, что в практике рутинное определение уровня cTnI только перед операцией для оценки риска ССО нецелесообразно.

Определение уровня тропонина только после операции. Такой подход наиболее изучен и применяется чаще всего; известно, что более высокие концентрации связаны с риском неблагоприятных кардиальных событий [12]. С другой стороны, повышение уровня тропонина может быть не связано с острой кардиальной патологией, например, при хронической болезни почек, хронической сердечной недостаточности и др. [13]. В такой ситуации отсутствие «точки отсчета» в виде предоперационной оценки уровня биомаркера может способствовать гипердиагностике ССО. Следует отметить, что одним из ограничений настоящего исследования является то, что в него не включались пациенты с хронической болезнью почек (повышением концентрации креатинина). Кроме того, в качестве ограничения данного исследования необходимо отметить, что в него включены пациенты разной степени сердечно-сосудистого риска, подвергавшиеся хирургическим операциям разной степени риска.

Определение уровня тропонина как до, так и после операции. В недавних рекомендациях ESAIC [12] не предполагается рутинное предоперационное и послеоперационное определение уровня тропонина, однако авторы указывают на то, что некоторые клиники внедрили такую практику, результатом чего стало снижение 30-дневной и 1-годичной летальности от всех причин. Определение уровня тропонина в динамике позволяет исключить хроническое его повышение и, соответственно, делает более точной и своевременной диагностику периоперационного миокардиального повреждения и ОИМ [14, 30].

Современные клинические рекомендации Европейского общества кардиологии по оценке сердечно-сосудистой системы и периоперационному ведению больных в некардиальной хирургии [30] уделяют значительное внимание оценке сердечных биомаркеров. У пациентов с диагностированной кардиальной патологией или наличием факторов риска (включая возраст ≥65 лет) при вмешательствах промежуточного и высокого риска авторы рекомендуют определение уровня тропонина в трех временных точках: до операции, а затем через 24 ч и 48 ч после нее для своевременного выявления миокардиального повреждения [30]. Схожая тактика предлагается и в рекомендациях Южно-Африканской Республики: определение уровня биомаркера в динамике при всех оперативных вмешательствах у больных в возрасте 45 лет и старше с наличием в анамнезе ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности, инсульта или транзиторной ишемической атаки, а в сосудистой хирургии — даже у больных в возрасте 18 лет и старше [4].

Бесспорно, перенос зарубежных рекомендаций по периоперационному мониторингу уровня тропонина в отечественную клиническую практику вряд ли целесообразен, что связано в том числе с разными лабораторными методиками определения уровня биомаркеров, результаты которых в абсолютных значениях могут существенно различаться [10, 13, 32]. В частности, установленное в настоящем исследовании пороговое значение послеоперационного уровня cTnI (>0,1 нг/мл), ассоциированное с ОВМИ, оказалось выше приводимого в зарубежных источниках [33]. Анализ литературы в целом свидетельствует о высокой значимости периоперационного мониторинга уровня тропонинов, в первую очередь для своевременной диагностики ССО, а следовательно, о необходимости дальнейших исследований.

Заключение

Мы не можем рекомендовать использование уровня кардиоспецифического тропонина I до операции в качестве прогностического критерия в отношении периоперационных сердечно-сосудистых осложнений, однако считаем, что предоперационное определение уровня данного биомаркера целесообразно у пациентов высокого риска, установленного на основании анамнестических, клинических и лабораторных данных. Это позволяет определить круг пациентов, нуждающихся в дополнительном обследовании, а также облегчает трактовку послеоперационных результатов определения уровня кардиоспецифического тропонина I.

Можно с уверенностью говорить о наличии ассоциации между послеоперационным уровнем кардиоспецифического тропонина I и осложнениями, обусловленными миокардиальной ишемией. При определении уровня данного биомаркера методом твердофазного иммуноферментного анализа пороговое значение составило более 0,1 нг/мл с чувствительностью 75% и специфичностью 73,4%. Таким образом, диагностическая ценность мониторинга кардиоспецифического тропонина I в отношении ишемии миокарда в некардиальной хирургии не вызывает сомнений. Требуется продолжение исследований с включением большего числа больных в различных областях хирургии для выработки алгоритмов периоперационного мониторинга уровня тропонина в отечественной клинической практике.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Соколов Д.А., Любошевский П.А.

Сбор и обработка материала — Соколов Д.А.

Статистический анализ данных — Соколов Д.А.

Написание текста — Соколов Д.А.

Редактирование — Соколов Д.А., Любошевский П.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The athors declare no conflicts of interest.