Введение
Мониторинг содержания кардиальных биомаркеров в периоперационном периоде постепенно занимает лидирующее место в оценке риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в некардиальной хирургии [1—6]. Но если прогностическая значимость уровня натрийуретического пептида В-типа и/или N-терминального отрезка его прогормона не вызывает сомнений [1, 4, 7—11], то целесообразность рутинной предоперационной и послеоперационной оценки содержания кардиоспецифических тропонинов остается предметом дискуссии [12].
Важнейшая роль тропонина как основного биомаркера острого инфаркта миокарда (ОИМ) и периоперационного миокардиального повреждения общепризнана [13]. В послеоперационном периоде гипертропонинемия имеет существенную диагностическую значимость, а мониторинг уровня данного биомаркера может способствовать раннему выявлению ССО, обусловленных ишемией миокарда [14—16]. Однако роль предоперационного уровня тропонина в качестве предиктора ССО остается предметом дискуссии. Одни авторы подчеркивают ценность этого показателя [17], другие указывают на его неоднозначную прогностическую значимость [18]. Многие исследователи не считают определение этого биомаркера до операции обязательной мерой [5, 6, 14, 19]. Поэтому протоколы мониторинга уровня тропонина при некардиальных операциях в разных клиниках существенно различаются [14, 20]. Оценка тропонинемии может затрудняться не только определением разных субъединиц тропонина, но и использованием нестандартизованных лабораторных методик и реагентов различных производителей [21]. Следовательно, при внедрении периоперационного мониторинга данного биомаркера необходима валидизация получаемых данных.
Цель исследования — оценить динамику содержания в крови кардиоспецифического тропонина I (cTnI), определенного с помощью отечественных аналитических наборов, при плановых некардиальных операциях и изучить ассоциированность предоперационного и послеоперационного уровня данного биомаркера с ССО, в том числе с осложнениями с верифицированной миокардиальной ишемией (ОВМИ).
Материал и методы
На базе ГБУЗ ЯО «Областная клиническая больница» (г. Ярославль) мы провели проспективное обсервационное исследование (разрешение этического комитета ФГБОУ ВО «ЯГМУ» Минздрава России и ГБУЗ ЯО «ОКБ» №50-2021 от 28 октября 2021 г.).
Критерии включения пациентов в исследование:
1) выполнение планового абдоминального онкологического или сосудистого оперативного вмешательства в условиях общей анестезии;
2) возраст пациента 45 лет и старше;
3) подписание информированного добровольного согласия пациента на участие в научном исследовании.
Критерии невключения пациентов в исследование:
1) наличие клинически значимого порока сердца;
2) фракция изгнания левого желудочка 40% и менее;
3) ожирение III степени;
4) уровень креатинина в сыворотке крови более 120 мкмоль/л.
Критерии исключения пациентов из исследования:
1) отмена операции;
2) тяжелое хирургическое осложнение и/или повторное оперативное вмешательство во время госпитализации;
3) отзыв больным согласия на участие в исследовании.
Изначально для исследования отобрали 258 больных. Исключили 10 больных в связи с отменой операции. В процессе исследовании от участия отказались 5 больных. Таким образом, в исследование включены 243 пациента (148 (61%) мужчин и 95 (39%) женщин).
При оценке сопутствующей сердечно-сосудистой патологии выявили, что гипертоническая болезнь имелась у 205 (84,4%) пациентов, ишемическая болезнь сердца — у 89 (36,6%), сахарный диабет — у 52 (21,4%), хроническая сердечная недостаточность — у 49 (20,2%), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе — у 46 (18,9%) больных. У 139 (57,2%) пациентов выявлено два и более сопутствующих заболевания. У 17 (7%) пациентов сопутствующей патологии не было.
При наличии в анамнезе кардиальной патологии ведение больных в периоперационном периоде осуществлялось согласно рекомендациям Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» [22].
Пациентам выполнены оперативные вмешательства (табл. 1) в условиях общей анестезии с миоплегией и искусственной вентиляцией легких.
Таблица 1. Виды оперативных вмешательств
| Вид оперативного вмешательства | % | n |
| Гемиколэктомия | 34,6 | 84 |
| Операции по поводу опухоли поджелудочной железы | 7,4 | 18 |
| Операции по поводу опухоли гепатобилиарной зоны | 4,9 | 12 |
| Эндартерэктомия сонных артерий (с наличием клинических проявлений) | 29,2 | 71 |
| Эндартерэктомия сонных артерий (без клинических проявлений) | 11,9 | 29 |
| Оперативные вмешательства на аорте | 8,6 | 21 |
| Реконструкция позвоночных артерий | 3,3 | 8 |
Во всех случаях проводили стандартный мониторинг, включающий измерение уровня артериального давления неинвазивным методом, пульсоксиметрию, термометрию, электрокардиографию (ЭКГ), капнографию. Для премедикации по показаниям использовали бензодиазепины, атропин и наркотические анальгетики. Индукцию осуществляли пропофолом, миоплегию — рокурония бромидом. Поддержание анестезии проводили фентанилом, севофлураном и рокурония бромидом. Медиана длительности операции составила 210 [180—270] мин. В течение первых послеоперационных суток все больные получали лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии. Проводили мультимодальную анальгезию (парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты и наркотические анальгетики) под контролем интенсивности болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале, инфузию сбалансированных кристаллоидных растворов с обеспечением нулевого водного баланса, профилактику венозных тромбоэмболических осложнений. В хирургическом отделении продолжали мультимодальное обезболивание и профилактику тромбообразования.
Кровь для определения уровня cTnI забирали на двух этапах: 1-й — в операционной перед началом анестезии (cTnI1), 2-й — через сутки после операции (cTnI2). Пробы венозной крови центрифугировали, сыворотку замораживали и хранили при –20°C. Для определения концентрации тропонина использовали отечественные реактивы А9106 «Тропонин I-ИФА-БЕСТ» и анализатор Dynex Lazurite. Существенным превышением границы пороговых значений тропонина по данным лаборатории принят уровень более 0,25 нг/мл. Определение концентрации cTnI проводили ретроспективно после выписки больного из медицинской организации, таким образом, полученные результаты на тактику лечения пациентов не влияли.
В интраоперационном и послеоперационном госпитальном периоде фиксировали следующие ССО:
— летальный исход по кардиальным причинам;
— ОИМ;
— преходящая ишемия миокарда (по данным ЭКГ);
— острая сердечная недостаточность, декомпенсация хронической сердечной недостаточности;
— тромбоэмболия легочной артерии;
— ОНМК;
— артериальная гипотензия с показаниями к вазопрессорной поддержке;
— артериальная гипертензия с показаниями к интенсивным мерам лечения;
— клинически значимое нарушение сердечного ритма.
Помимо этого, мы выделили категорию ОВМИ: летальный исход по кардиальным причинам, ОИМ и преходящая ишемия миокарда.
Статистический анализ проводили с помощью статистического пакета программного обеспечения для биомедицинских исследований MedCalc v. 15.2 (MedCalc Software Ltd, Бельгия).
Проверку гипотезы о нормальном распределении данных осуществляли с помощью критерия Колмогорова—Смирнова с поправкой Лиллиефорса, оценки показателей эксцесса и асимметрии, визуального анализа гистограммы. Распределение было отличным от нормального, поэтому для описания данных использовали минимальное (Min) и максимальное (Max) значения, медиану и квартили (Me [P25—P75]). Для сравнения количественных данных в связанных группах применяли критерий Уилкоксона.
Объем выборки, достаточный для проведения регрессионного анализа, определен в указанном пакете программ, исходя из частоты кардиальных осложнений 15% (по данным литературы) и необходимой для их уверенного прогнозирования площади под кривой (ППК) 80%.
Для выявления зависимости бинарного показателя (вероятность исхода — развития осложнения) от количественного показателя (концентрация тропонина) использовали бинарную логистическую регрессию. Вычисляли отношение шансов (ОШ), 95% доверительный интервал (ДИ) и статистическую значимость (р). Для наглядной оценки качества прогностической модели проводили ROC-анализ. Рассчитывали площади под ROC-кривой (ППК), пороговое значение (ПЗ) определяли по индексу Юдена. Результаты статистического анализа считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Значения медианы уровня cTnI у всех пациентов на обоих этапах исследования находились в референсных пределах. Однако содержание в крови cTnI после операции статистически значимо возрастало по сравнению с исходным уровнем (табл. 2).
Таблица 2. Уровни cTnI на этапах исследования
| Параметр | cTnI1 | cTnI2 | p |
| Уровень cTnI, нг/мл | 0,03 [0,02—0,06] | 0,05 [0,02—0,12] | <0,0001 |
Примечание. Данные представлены в виде Me [P25—P75].
До операции уровень cTnI оказался повышенным у 3 (1,2%) пациентов, значения у них составили: 0,25 нг/мл, 0,25 нг/мл и 1,04 нг/мл. После операции уровень cTnI, превышающий референсные значения, зарегистрирован уже у 32 (13,2%) больных, при этом значения составили от 0,25 до 3,82 (0,41 [0,33—0,75]) нг/мл.
У 30 (12,4%) пациентов диагностированы периоперационные ССО, их структура представлена в табл. 3. У 3 (1,2%) больных зафиксировано по два ССО. ОВМИ диагностировали в 9 (3,7%) наблюдениях, в том числе в 1 (0,4%) случае — кардиальную смерть.
Таблица 3. Сердечно-сосудистые осложнения, зарегистрированные в периоперационном периоде
| Осложнение | n (%) |
| Преходящая ишемия миокарда | 6 (2,5) |
| Острый инфаркт миокарда | 2 (0,8) |
| Кардиальная смерть | 1 (0,4) |
| Артериальная гипотензия с показаниями к вазопрессорной поддержке | 15 (6,2) |
| Артериальная гипертензия с показаниями к интенсивным мерам лечения | 6 (2,5) |
| Тромбоэмболия легочной артерии | 2 (0,8) |
| Острое нарушение мозгового кровообращения | 1 (0,4) |
| Всего пациентов с сердечно-сосудистыми осложнениями | 30 (12,4) |
| Всего пациентов с осложнениями с верифицированной миокардиальной ишемией | 9 (3,7) |
Ассоциированность предоперационных значений cTnI с ССО не выявлена. Содержание cTnI в крови после операции ассоциировано с ССО, однако, по результатам ROC-анализа, прогностическая модель характеризовалась неудовлетворительным качеством (табл. 4, рис. 1).
Таблица 4. Ассоциированность уровней cTnI на этапах исследования с сердечно-сосудистыми осложнениями
| Показатель | ОШ | 95% ДИ | p | ППК | p | ПЗ, нг/мл | Чувствительность/Специфичность, % |
| cTnI1 | 26,07 | 0,55—1230,90 | 0,097 | — | — | — | — |
| cTnI2 | 1,91 | 1,07—3,39 | 0,029 | 0,534 | 0,595 | >0,051 | 55,17/59,22 |
Примечание. Здесь и в табл. 5: ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; ППК — площадь под ROC-кривой; ПЗ — пороговое значение.
Рис. 1. ROC-кривая (чувствительность, специфичность) уровня кардиоспецифического тропонина I после операции в отношении сердечно-сосудистых осложнений.
Проведенный анализ ассоциированности уровней cTnI с ОВМИ дал более определенные результаты. Предоперационный уровень cTnI не связан с ОВМИ, в то время как послеоперационный уровень cTnI ассоциирован с данной категорией осложнений (табл. 5), ППК соответствовала модели хорошего качества (рис. 2), а характеристики разделительной способности установленного порогового значения (0,1 нг/мл) можно признать удовлетворительными.
Таблица 5. Ассоциированность уровней cTnI на этапах исследования с осложнениями с верифицированной миокардиальной ишемией
| Показатель | ОШ | 95% ДИ | p | ППК | p | ПЗ, нг/мл | Чувствительность/Специфичность, % |
| cTnI1 | 631,1 | 0,60—668929,21 | 0,07 | — | — | — | — |
| cTnI2 | 2,75 | 1,32—5,71 | 0,0067 | 0,79 | 0,0023 | >0,1 | 75,00/73,40 |
Рис. 2. ROC-кривая (чувствительность, специфичность) уровня кардиоспецифического тропонина I после операции в отношении осложнений с верифицированной миокардиальной ишемией.
Обсуждение
На сегодняшний день отсутствует системный подход к периоперационному мониторингу уровня тропонинов. Так, в недавно вышедших рекомендациях Европейского общества анестезиологии и интенсивной терапии (ESAIC) по использованию кардиальных биомаркеров при оценке периоперационного риска выделяют два основных направления мониторинга: прогностическое (для оценки вероятности развития периоперационных ССО) и диагностическое (для максимально раннего их выявления) [12].
Диагностическая значимость тропонина в выявлении кардиальных событий сомнений не вызывает; данный биомаркер давно и рутинно используется для диагностики ОИМ [13]. По данным литературы, частота периоперационного ОИМ в некардиальной хирургии может составлять до 5%, а летальность может достигать 30% [23, 24]. Столь высокие цифры связаны с тем, что значительное число периоперационных ОИМ протекает бессимптомно [25], клиническая картина может быть стерта из-за остаточной анестезии, седации и применения обезболивающих препаратов [13, 26]. Проведенный среди врачей — анестезиологов-реаниматологов в 125 отечественных клиниках из 59 городов опрос показал, что рутинный контроль ЭКГ после операции осуществляют лишь 26% респондентов, а контроль уровня кардиоспецифических ферментов проводится в основном у пациентов с ишемическими находками на ЭКГ [26]. В результате существенная часть периоперационных ОИМ своевременно не диагностируется, что во многом объясняет высокую летальность.
Менее изученным осложнением, впервые выделенным в 4-м универсальном определении ОИМ, является миокардиальное повреждение [13], которое диагностируется при повышении содержания тропонина в крови, но без клинической картины, характерной для ИМ. По данным литературы, в периоперационном периоде оно может встречаться у 20% пациентов [27]. Такое изолированное повышение уровня тропонина сопровождается существенным ростом летальности [15, 16, 28, 29]. В связи с этим многие профессиональные сообщества рекомендуют рутинный контроль тропонинемии в послеоперационном периоде [1, 2, 4, 22]. Заметим, что у 32 (13,2%) пациентов в нашей работе выявлено значимое повышение уровня cTnI, и лишь у 6 из них диагностированы ССО. Соответственно, можно говорить о достаточно высокой частоте (порядка 10%) миокардиального повреждения, хотя в задачи исследования изучение данного осложнения не входило. Для такой группы пациентов необходимы более тщательный мониторинг, дополнительный контроль ЭКГ и эхокардиоскопия в динамике [30]; лечебная же тактика до конца не определена.
В литературе обсуждаются три возможных подхода к периоперационному мониторингу уровня тропонина при некардиальных операциях.
Определение уровня тропонина только до операции отдельные авторы предлагают использовать для прогнозирования некоторых неблагоприятных событий (в частности, 30-дневной летальности). Однако имеются лишь единичные работы, демонстрирующие, что предоперационный уровень тропонина позволяет прогнозировать кардиальные осложнения и летальность в раннем послеоперационном периоде [17, 31]. В исследованной нами выборке значимое предоперационное повышение уровня cTnI отмечено лишь у 3 пациентов; у 2 из них зарегистрированы ОВМИ (1 нефатальный ОИМ и 1 случай преходящей ишемии). Однако проведенный нами статистический анализ показал, что предоперационный уровень cTnI непригоден для оценки риска как всех ССО, так и ОВМИ. В своих предыдущих работах мы также указывали на данный факт [5, 6]. Поэтому мы полагаем, что в практике рутинное определение уровня cTnI только перед операцией для оценки риска ССО нецелесообразно.
Определение уровня тропонина только после операции. Такой подход наиболее изучен и применяется чаще всего; известно, что более высокие концентрации связаны с риском неблагоприятных кардиальных событий [12]. С другой стороны, повышение уровня тропонина может быть не связано с острой кардиальной патологией, например, при хронической болезни почек, хронической сердечной недостаточности и др. [13]. В такой ситуации отсутствие «точки отсчета» в виде предоперационной оценки уровня биомаркера может способствовать гипердиагностике ССО. Следует отметить, что одним из ограничений настоящего исследования является то, что в него не включались пациенты с хронической болезнью почек (повышением концентрации креатинина). Кроме того, в качестве ограничения данного исследования необходимо отметить, что в него включены пациенты разной степени сердечно-сосудистого риска, подвергавшиеся хирургическим операциям разной степени риска.
Определение уровня тропонина как до, так и после операции. В недавних рекомендациях ESAIC [12] не предполагается рутинное предоперационное и послеоперационное определение уровня тропонина, однако авторы указывают на то, что некоторые клиники внедрили такую практику, результатом чего стало снижение 30-дневной и 1-годичной летальности от всех причин. Определение уровня тропонина в динамике позволяет исключить хроническое его повышение и, соответственно, делает более точной и своевременной диагностику периоперационного миокардиального повреждения и ОИМ [14, 30].
Современные клинические рекомендации Европейского общества кардиологии по оценке сердечно-сосудистой системы и периоперационному ведению больных в некардиальной хирургии [30] уделяют значительное внимание оценке сердечных биомаркеров. У пациентов с диагностированной кардиальной патологией или наличием факторов риска (включая возраст ≥65 лет) при вмешательствах промежуточного и высокого риска авторы рекомендуют определение уровня тропонина в трех временных точках: до операции, а затем через 24 ч и 48 ч после нее для своевременного выявления миокардиального повреждения [30]. Схожая тактика предлагается и в рекомендациях Южно-Африканской Республики: определение уровня биомаркера в динамике при всех оперативных вмешательствах у больных в возрасте 45 лет и старше с наличием в анамнезе ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности, инсульта или транзиторной ишемической атаки, а в сосудистой хирургии — даже у больных в возрасте 18 лет и старше [4].
Бесспорно, перенос зарубежных рекомендаций по периоперационному мониторингу уровня тропонина в отечественную клиническую практику вряд ли целесообразен, что связано в том числе с разными лабораторными методиками определения уровня биомаркеров, результаты которых в абсолютных значениях могут существенно различаться [10, 13, 32]. В частности, установленное в настоящем исследовании пороговое значение послеоперационного уровня cTnI (>0,1 нг/мл), ассоциированное с ОВМИ, оказалось выше приводимого в зарубежных источниках [33]. Анализ литературы в целом свидетельствует о высокой значимости периоперационного мониторинга уровня тропонинов, в первую очередь для своевременной диагностики ССО, а следовательно, о необходимости дальнейших исследований.
Заключение
Мы не можем рекомендовать использование уровня кардиоспецифического тропонина I до операции в качестве прогностического критерия в отношении периоперационных сердечно-сосудистых осложнений, однако считаем, что предоперационное определение уровня данного биомаркера целесообразно у пациентов высокого риска, установленного на основании анамнестических, клинических и лабораторных данных. Это позволяет определить круг пациентов, нуждающихся в дополнительном обследовании, а также облегчает трактовку послеоперационных результатов определения уровня кардиоспецифического тропонина I.
Можно с уверенностью говорить о наличии ассоциации между послеоперационным уровнем кардиоспецифического тропонина I и осложнениями, обусловленными миокардиальной ишемией. При определении уровня данного биомаркера методом твердофазного иммуноферментного анализа пороговое значение составило более 0,1 нг/мл с чувствительностью 75% и специфичностью 73,4%. Таким образом, диагностическая ценность мониторинга кардиоспецифического тропонина I в отношении ишемии миокарда в некардиальной хирургии не вызывает сомнений. Требуется продолжение исследований с включением большего числа больных в различных областях хирургии для выработки алгоритмов периоперационного мониторинга уровня тропонина в отечественной клинической практике.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Соколов Д.А., Любошевский П.А.
Сбор и обработка материала — Соколов Д.А.
Статистический анализ данных — Соколов Д.А.
Написание текста — Соколов Д.А.
Редактирование — Соколов Д.А., Любошевский П.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The athors declare no conflicts of interest.