Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Журавлева И.Ю.

Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, Кемерово

Горбунова Е.В.

Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, Кемерово

Рутковская Н.В.

Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, Кемерово

Буркова Т.В.

НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, Кемерово

Одаренко Ю.Н.

Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, Кемерово

Кокорин С.Г.

Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, Кемерово

Савостьянова Ю.Ю.

НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, Кемерово

Качество антикоагулянтной терапии варфарином у больных с протезами клапанов сердца

Авторы:

Журавлева И.Ю., Горбунова Е.В., Рутковская Н.В., Буркова Т.В., Одаренко Ю.Н., Кокорин С.Г., Савостьянова Ю.Ю.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(3): 60‑65

Просмотров : 732

Загрузок: 22

Как цитировать:

Журавлева И.Ю., Горбунова Е.В., Рутковская Н.В., Буркова Т.В., Одаренко Ю.Н., Кокорин С.Г., Савостьянова Ю.Ю. Качество антикоагулянтной терапии варфарином у больных с протезами клапанов сердца. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(3):60‑65.
Zhuravleva IIu, Gorbunova EV, Rutkovskaia NV, Burkova TV, Odarenko IuN, Kokorin SG, Savost'ianova IuIu. Quality of anticoagulant therapy with warfarin in patients with heart valve prostheses. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2012;5(3):60‑65. (In Russ.).

Больные с протезами клапанов сердца — одна из наиболее сложных категорий, нуждающихся в антикоагулянтной терапии (АКТ). При этом имплантация механического протеза во всех без исключения случаях предполагает пожизненную АКТ. Имплантация биологического протеза позволяет отменить АКТ через 3—6 мес после операции в отсутствие фибрилляции предсердий и при стабильном гемодинамическом эффекте хирургического вмешательства [2]. Однако ввиду того, что у большинства пациентов, страдающих ревматическими пороками, длительно существует фибрилляция предсердий, а попытки интра- или послеоперационного восстановления синусового ритма не всегда оказываются состоятельными реципиенты биопротезов зачастую также оказываются «заложниками» пожизненной АКТ.

В настоящее время фактически единственным препаратом, рекомендованным для этих пациентов всеми международными и национальными стандартами, является варфарин. Известно, что данный препарат отличается высокой вариабельностью эффектов, зависящих как от эндогенных, так и от экзогенных факторов: генетических полиморфизмов, взаимодействия с пищевыми продуктами, другими лекарственными препаратами и т.д. Это обусловливает необходимость регулярного и тщательного контроля показателей гемостаза. При этом во всем мире принята единая технология контроля терапии непрямыми антикоагулянтами — протромбиновый тест с определением международного нормализованного отношения (МНО).

Вопросы АКТ варфарином, а также снижения риска развития тромбоэмболических и геморрагических осложнений у больных с механическими протезами клапанов сердца, до сих пор широко дискутируются в мировой литературе. В отечественных же публикациях, несмотря на то что механические протезы имплантируют большинству пациентов, эта проблема практически не затронута. При этом нужно учитывать, что в России фактически отсутствует практика фармакогенетического подбора дозы варфарина, а доступность качественного лабораторного контроля МНО крайне низка, особенно в регионах, удаленных от центра страны. Самоконтроль МНО в силу социальных причин также не получил и вряд ли в ближайшее время получит должное распространение.

Цель настоящей работы — оценка эффективности АКТ и контроля показателей свертывания крови, а также риска осложнений, связанных с АКТ, у больных с протезами клапанов сердца.

Материал и методы

Данные, использованные в настоящей работе, были получены в 2009—2011 гг. в клинике НИИ КПССЗ СО РАМН (Кемерово) при контрольном обследовании 313 пациентов, которым ранее были имплантированы протезы клапанов сердца: 189 больным — механические и 124  — биологические (табл. 1).

Необходимо уточнить, что для целей настоящего исследования больных после многоклапанного протезирования одновременно механическими и биологическими протезами относили к группе механических протезов, так как именно наличие механического протеза обусловливает более «жесткие» условия стандартов АКТ.

Средний возраст больных на момент имплантации составил 52,5±0,6 года; в группе пациентов с механическими протезами — 51,6±0,8 года, с биологическими — 53,8±0,9 года (p>0,05).

Ревматическая болезнь сердца явилась основной причиной порока у 62,9% пациентов. Следует подчеркнуть, однако, что группы пациентов с механическими и биологическими протезами различались по этиологии пороков, так реципиенты биопротезов страдали ревматической болезнью сердца почти в 2 раза чаще — 83,9% против 49,2% реципиентов механических протезов (p<0,0001). В свою очередь в группе механических протезов была больше доля больных с так называемыми дегенеративными пороками вследствие склеротического поражения и кальциноза клапанов — 16,9% (р=0,0001), или поражениями клапанного аппарата сердца, обусловленными соединительнотканной дисплазией — 17,5% (р=0,0004).

Другим отличием была довольно значительная доля пациентов с механическими протезами, у которых течение порока не осложнилось нарушениями ритма — 31,2% против 6,5% в группе биопротезов (p<0,0001). В то же время почти у 50% реципиентов биопротезов имелась постоянная форма фибрилляции предсердий. Кроме того, у реципиентов биопротезов значительно чаще имелись фибрилляция предсердий в сочетании с желудочковыми нарушениями ритма, а также другие нарушения ритма и проводимости, среди которых преобладали нарушения внутрижелудочкового проведения импульса и атриовентрикулярные блокады, что в 6 случаях явилось показанием к имплантации электрокардиостимулятора.

Сроки наблюдения колебались от 1 до 285 мес и в среднем составили 19,6±2,3 мес в группе с механическими протезами и 52,2±4,0 мес (р<0,0001) в группе с биопротезами. Общий объем наблюдения составил 843,4 человеко-года, в группе механических протезов — 308,6, в группе биологических — 534,8.

В алгоритм контрольного обследования пациентов, помимо стандартных методов, был включен подробный сбор анамнеза, относящегося к возможным геморрагическим и тромбоэмболическим осложнениям. Геморрагические осложнения относили к «малым» или «большим» на основании критериев стандарта [9]. Случаи «больших» кровотечений и тромбоэмболий учитывали только при наличии документального подтверждения диагноза; эта мера позволяла также дифференцировать ишемическую и геморрагическую этиологию острых нарушений мозгового кровообращения.

Кроме того, выясняли кратность контроля пациентом МНО, частоту отклонений от целевых значений МНО. Целевым диапазоном в соответствии со стандартом считали МНО 2,0—3,0 для больных с биопротезами и механическими протезами в аортальной позиции и МНО 2,5—3,5  — для пациентов с механическими протезами в позиции митрального клапана [2]. Фиксировали дозу варфарина, получаемую пациентом в последнее время. МНО определяли в образцах капиллярной крови при помощи портативного коагулометра CoaguChekXS («Roche», Швейцария).

Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета программы Statistica 6.0. Для анализа возрастных показателей и сроков наблюдения использовали среднюю арифметическую величину и стандартную ошибку. Для оценки статистической значимости межгрупповых различий применяли критерий t-Стьюдента. Относительные величины анализировали при помощи таблиц сопряженности и критерия χ2 Пирсона; для таблиц 2×2, содержащих ячейки с частотами менее 5, использовали критерий χ2 с поправкой Йетса. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Линеаризованные показатели частоты развития тромбоэмболических и геморрагических осложнений выражали в %/человеко-лет (%/ч-л) и анализировали в соответствии с рекомендациями R. Jin [7], G. Grunkemeier [10], используя метод нормальной аппроксимации.

Результаты

Эффективность АКТ в исследуемой группе определена как крайне низкая. Так, целевого МНО достигали менее 40% пациентов (cм. рисунок).

Рисунок 1. Число пациентов (%) в исследуемых группах с различными уровнями международного нормализованного отношения (МНО).
При этом эффективность АКТ не зависела от типа протеза: среди пациентов с биологическими клапанами гипокоагуляция в терапевтическом диапазоне находилась у 37,9%, аналогичный показатель в группе механических протезов составил 38,6% (р=0,90). При этом особую тревогу вызывает то, что МНО ниже терапевтического уровня имелась у 45% (!) реципиентов механических клапанов; 46,8% больных с биопротезами также не достигали целевого диапазона МНО (р=0,75). Большая доля (16%) пациентов с чрезмерной гипокоагуляцией, при этом различия между группами также были статистически незначимыми (р=0,80).

Не менее угрожающей представляется и ситуация с контролем за показателями гемостаза: лишь 96 (30,7%) из 313 пациентов контролировали МНО в соответствии с рекомендациями стандарта [9, 10] — не реже 1 раза в месяц (табл. 2).

Среди остальных 217 больных 67 (30,9%) исследовали МНО 1—2 раза в год, а 8 (3,7%) с биопротезами и постоянной формой ФП вообще не контролировали показатели гемокоагуляции.

Представляется закономерной взаимосвязь между частотой контроля МНО и эффективностью АКТ: среди больных, контролирующих МНО не реже 1 раза в месяц, у 50% гипокоагуляция находилась в терапевтическом диапазоне, 30,2% не достигали целевого уровня. При редком исследовании МНО результаты были противоположными: целевых уровней достигали лишь 32,8% пациентов, в то время как у 52,5% показатели не достигали терапевтического диапазона. Нужно отметить, что доля больных с показателями гипокоагуляции, превышающими терапевтический диапазон, практически не зависела от режима контроля МНО (р=0,2651).

Из 10 случаев «больших» кровотечений 8 (1,38% при 95% ДИ 1,15—1,61%) произошли в группе пациентов, контролирующих МНО 1—3 раза в год (табл. 3).

При этом на момент исследования у 4 из них гипокоагуляция превышала терапевтический уровень, у 3 составила 1,2—1,7, и лишь у 1 укладывались в терапевтический диапазон. В то же время для пациентов, контролирующих МНО не реже 1 раза в месяц, риск «больших» кровотечений составил 0,76% (95% ДИ 0,58—0,94%; р<0,0001). В то же время частота развития тромбоэмболических осложнений не была связана с режимом контроля МНО. Так, в группе пациентов с биопротезами не было выявлено статистически значимых различий по частоте тромбоэмболий, а среди больных с механическими протезами данный тип осложнений встречался преимущественно в подгруппе пациентов, контролирующих МНО с частотой, соответствующей требованиям стандарта (что абсурдно с клинической точки зрения).

Из 189 пациентов с механическими протезами отмечено 23 (7,45%) случая системных тромбоэмболий (95% ДИ 7,18—7,72%), а также 2 (0,65%) тромбоза протеза. У 124 пациентов с биопротезами выявлено 13 (2,43%) случаев тромбоэмболий (при 95% ДИ 2,16—2,70%) (табл. 4).

Частота тромбоэмболических осложнений зависела как от типа протеза, так и от эффективности АКТ. Так, наиболее выраженные различия выявлены у больных, показатели гипокоагуляции которых были ниже терапевтического уровня. После имплантации механических протезов частота тромбоэмболических осложнений в совокупности составила 9,61% (95% ДИ 8,99—10,23); из них системные эмболии — 8,41%, тромбозы протезов — 1,20%. В то же время в группе биопротезов тромбозов не наблюдали, а частота тромбоэмболий составила лишь 2,01% (95% ДИ 1,73—2,29). У пациентов, МНО которых колебался в терапевтическом диапазоне снижение частоты тромбоэмболий — до 5,83% (95% ДИ 5,35—6,31%) — наблюдали в группе механических протезов. У пациентов с биопротезами, достигающих целевого МНО, частота тромбоэмболий составила 2,45% (95% ДИ 2,13—2,77%), что, однако, не отличается статистически значимо (р=0,061) от группы с низкими показателями свертывания.

Неожиданным явилось увеличение частоты тромбоэмболических осложнений при превышении терапевтического диапазона МНО — 7,65% (95% ДИ 7,09—8,21%) у пациентов с механическими протезами и 5,5% (95% ДИ 5,01—5,95%) у пациентов с биопротезами (р<0,0001).

Обсуждение

В значительной мере можно согласиться с утверждением D. Fitzmaurice и соавт. [6], что варфарин оказывается полезным и безопасным, если проводить тщательный терапевтический мониторинг АКТ подобно тому, как мониторируется уровень глюкозы у пациентов с диабетом. Действительно, медицине экономически развитых стран удалось добиться значительных успехов в повышении эффективности и снижении рисков АКТ путем широкого внедрения в 2004—2005 гг. самоконтроля МНО пациентами с использованием портативных коагулометров. До этого времени даже в благополучных США геморрагические осложнения терапии варфарином лидировали среди причин смерти от побочных эффектов лекарственных препаратов [15]. Результаты еще более оптимистичны при сочетании самоконтроля с развитием сети круглосуточных антикоагулянтных клиник, где пациент, помимо лабораторных данных, может получить консультацию специалиста по коррекции АКТ [11, 14].

Однако проблема заключается в том, что в России нет антикоагулянтных клиник, возможностью приобретения портативного коагулометра обладает крайне незначительная доля больных, а для пациентов, проживающих в сельской местности, практически недоступен обычный, но качественный и регулярный лабораторный контроль МНО.

Поэтому результаты, полученные в данной работе, представляются вполне закономерными. В то же время они практически несопоставимы с результатами, приводимыми в мировой литературе. В настоящем анализе исходили из того, что на частоту развития тромбоэмболий влияет тип протеза: механический или биологический, а частота геморрагических осложнений отражает качество АКТ — эффективность дозирования варфарина и адекватность лабораторного контроля МНО.

Для механических протезов приемлемыми показателями системных тромбоэмболических осложнений считаются 0,8—2,3% (для митральной позиции — до 3%), тромбозов протеза — менее 0,3%, кровотечений — 1—2% [12]. Для биопротезов показатели тромбоэмболий, как правило, не превышают 2% даже в митральной позиции, при условии, что не менее чем у 70—80% пациентов гипокоагуляция стабильно находится в терапевтическом диапазоне, а МНО ниже целевого уровня наблюдаются у менее 10% больных [5, 11, 14].

Доказано, что для реципиентов механических протезов риск тромбоэмболических осложнений многократно возрастает при низких МНО, однако вариабельность показателей в различных публикациях [4, 13] достаточно высока — от 3,5 до 27%. В связи с этим не вызывает удивления тот факт, что в исследуемой группе реципиентов механических протезов с недостаточной гипокоагуляцией частота тромбоэмболий составила 9,61%. Поскольку эти пациенты превалируют среди носителей механических клапанов (45%), показатели тромбоэмболий в целом по группе составили 7,45%, что значительно превышает допустимые пределы, приводимые в зарубежных публикациях.

В то же время у реципиентов механических протезов, у которых на момент исследования МНО находилось в целевом диапазоне, частота тромбоэмболий также высока  — 5,83%. По-видимому, данный феномен служит еще одним подтверждением тому, что у большинства российских больных МНО находится в пределах целевых значений менее 65% времени [1]. Поскольку большинство пациентов (в исследуемой группе — 70%) редко контролируют уровень МНО, у них возможны довольно длительные периоды недостаточной медикаментозной гипокоагуляции, что в итоге может явиться причиной тромбоэмболий.

В этом отношении биопротезы оказываются более безопасными — частота тромбоэмболий в группах пациентов, достигающих и не достигающих целевого МНО, не обнаруживает статистически значимых различий (р=0,061) и не превышает 2,5%, что вполне сопоставимо с данными мировой литературы [5, 13].

Известно, что пациенты с высоким МНО — группа наибольшего риска развития «больших» кровотечений, т.е. основного осложнения АКТ [4, 11, 12]. Однако в настоящем исследовании эти пациенты продемонстрировали, кроме того, и высокую частоту тромбоэмболических осложнений независимо от типа протеза. С одной стороны, данный феномен может быть связан с относительно небольшим объемом наблюдения в этих группах (39 — в «механической» и 73 — в «биологической» группе), с другой — со значительными колебаниями МНО в процессе АКТ, что предполагает наличие эпизодов недостаточной медикаментозной гипокоагуляции. Аналогичная закономерность упоминается в некоторых зарубежных публикациях [4]. Что касается настоящего исследования, ограничением для трактовки полученных результатов является однократное (на момент обследования) определение уровня МНО.

Результаты клинических наблюдений заставляют предполагать, что существует определенная категория пациентов, основной характеристикой которых является нестабильность показателей гипокоагуляции, «вынуждающая» отдельных больных к частому контролю МНО и изменению дозы варфарина. Другие (особенно при низкой доступности регулярного лабораторного мониторинга) либо не достигают терапевтического диапазона МНО, что увеличивает риск развития тромбоэмболических осложнений, либо превышают его, что способствует возникновению геморрагических осложнений. Риск развития тромбоэмболий у реципиентов биопротезов с нестабильным МНО повышается более чем в 2 раза (см. табл. 4), так как именно они, зная о низкой тромбогенности имплантированного клапана, резко сокращают дозу варфарина или на некоторое время вообще прекращают прием препарата при появлении симптомов «малых» кровотечений. Нужно отметить, что «малые» кровотечения — довольно частое явление; в группе пациентов с биопротезами было зарегистрировано 25 (4,67%) таких эпизодов. Однако в настоящее время это лишь гипотеза, нуждающаяся в дальнейших исследованиях.

Что касается «больших» кровотечений, то, по-видимому, их частота в большей мере связана с регулярностью контроля и поддержанием стабильного терапевтического уровня МНО, чем с типом и качеством имплантированного клапана. Так, среди больных, контролирующих МНО не реже 1 раза в месяц, у 50% оно находится в терапевтическом диапазоне гипокоагуляции, и частота «больших» кровотечений у них почти в 2 раза ниже, чем у тех, кто редко контролирует МНО. В то же время очевидно, что частота «больших» кровотечений в исследуемой группе не превышает 2% и укладывается в диапазон, считающийся допустимым.

Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать вывод, что основная проблема терапии варфарином у российских больных с протезами клапанов сердца заключается в отсутствии достижения целевого уровня МНО и нерегулярности контроля его показателей. В связи с этим опасность тромбоэмболических осложнений у реципиентов механических протезов значительно преобладает над риском «больших» кровотечений.

Поскольку новые антикоагулянты, лишенные недостатков варфарина (апиксабан, ксимелагатран и т.д.), еще не скоро войдут в каждодневную клиническую практику, в настоящее время с целью улучшения ситуации могут быть рассмотрены следующие подходы.

1. Расширение показаний к имплантации биопротезов пациентам, проживающим в территориальной удаленности от крупных городов, влекущей за собой отсутствие специализированной помощи и качественного контроля показателей гемокоагуляции.

2. Внедрение фармакогенетического метода подбора дозы варфарина, включающего обязательное генетическое тестирование перед операцией протезирования клапана сердца с целью более быстрого и точного подбора дозы на стационарном или реабилитационном этапе; коррекция дозы варфарина в любые сроки послеоперационного обследования на основании данных генетического тестирования.

3. Создание при крупных кардиохирургических клиниках обучающих программ для пациентов с протезами клапанов сердца; включение портативных коагулометров в квотирование операций протезирования клапанов сердца, обучение пациентов приемам и методам самоконтроля МНО, адекватным методам коррекции дозы варфарина.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail