Значение показателей структурного и электрического ремоделирования предсердий для определения риска возникновения желудочковых аритмий у больных хронической сердечной недостаточностью

Структурное и функциональное ремоделирование предсердий является важным компонентом прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), ассоциированным с рядом неблагоприятных событий, включая госпитализацию в связи с декомпенсацией сердечной деятельности и сердечно-сосудистую летальность [1, 2]. Высказывается мнение, что такие взаимосвязи могут объясняться формированием миокардиального фиброза, вызывающего сократительную и диастолическую дисфункцию желудочков и создающего условия для электрического ремоделирования и появления проаритмогенного субстрата [3, 4]. Своевременная идентификация таких изменений может оказаться полезной для проведения пациент-ориентированной оценки аритмического риска и разработки индивидуальной тактики ведения больного ХСН, особенно при экстремальной сниженной фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).

Поверхностная электрокардиография (ЭКГ) и трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) обладают необходимым потенциалом для исследования структурного и электрического ремоделирования предсердий, простота и распространенность методик позволяют расценивать их в качестве эталонных для решения этой задачи. Оценка формы и продолжительности зубца P, его дисперсии в разных отведениях ЭКГ, по мнению ряда авторов, дают возможность определить степень фиброза предсердий [5]. Сопоставимыми диагностическими возможностями может обладать величина конечной части P волны в отведении V₁ (P-wave terminal force, PWTFV₁), коррелирующая с нарушением внутрипредсердной проводимости и гипертрофией левого предсердия (ЛП) [6].

Согласно ранее опубликованным собственным результатам, линейные и объемные размеры предсердий могут быть использованы не только для стратификации риска развития фибрилляции предсердий (ФП), но и для прогнозирования вероятности возникновения желудочковых тахиаритмий (ЖТ) у больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ разной этиологии, в том числе при хронической ФП [7, 8]. Известно, что атриомегалия ассоциирована с риском возникновения и персистенции ФП, в то время как ФП повышает риск ВСС у больных ХСН почти в 2 раза (ОШ 1,75; 95% ДИ 1,4—2,19; p<0,001) [9]. Кроме того, имеются указания, что ЛП принимает участие в эндокринных и нейровегетативных процессах, оказывающих влияние на сердечно-сосудистую систему [10], в том числе существенно повышая вероятность манифестации ЖТ [11, 12]. Эти данные позволили нам сформулировать гипотезу, согласно которой комплексная оценка показателей структурного и электрического ремоделирования предсердий может иметь диагностическую ценность в оценке риска аритмогенного потенциала миокарда и в, частности, в прогнозировании вероятности первой манифестации ЖТ у больных ХСН с ФВ ЛЖ ≤35%.

Цель работы — оценить прогностическое значение показателей структурного и электрического ремоделирования предсердий для прогнозирования возникновения ЖТ у больных ХСН с ФВ ЛЖ ≤35% и сохраненным синусовым ритмом.

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Дизайн исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России (Протокол №3 заседания ЛЭК от 30.12.21), представлен в публичном регистре clinicaltrials.gov (NCT05539898). Все пациенты, подвергнутые наблюдению, подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Набор больных проводился в период с 2013 по 2020 г. В качестве критериев включения в исследование выступали действующие показания к имплантации кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) с целью первичной профилактики внезапной сердечной смерти (ВСС) [13]: ХСН II—IV функционального класса с ФВ ЛЖ ≤35%. Большинство пациентов с ХСН IV функционального класса, при отсутствии показаний к проведению сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ) находились в листе ожидания на трансплантацию сердца. Обязательным условием было наличие синусового ритма на момент включения в исследование. Критерии исключения: гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная дисплазия правого желудочка, верифицированные наследственные каналопатии, наличие показаний к кардиохирургическому вмешательству (реваскуляризации, коррекции клапанной недостаточности).

После проверки на соответствие критериям включения/исключения ИКД был имплантирован 394 больным. При выраженных нарушениях внутрижелудочковой проводимости имплантировался ИКД с функцией СРТ, остальным больным был имплантирован двухкамерный ИКД. Полный протокол послеоперационного наблюдения прошли 342 пациента, клиническая характеристика которых представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование

Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или в виде Me (Q1-Q3), если не указано иное. ИМТ — индекс массы тела; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; ДКМП — дилатационная кардиомиопатия; АГ — артериальная гипертензия; ХБП — хроническая болезнь почек; ФП — фибрилляция предсердий; ЖТнеуст — неустойчивые пробежки желудочковых тахиаритмий; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; иАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, АРА II — антагонисты к рецепторы ангиотензина II, АРНИ — ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибиторы, иНГКТ-2 — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, ИКД — имплантированный кардиовертер-дефибриллятор. Набор больных проводился в период с 2013 по 2020 г. Действующие в этот период клинические рекомендации по ведению больных с ХСН допускали использование соталола «в случаях, если прием амиодарона по какой-то причине противопоказан».

Пациенты были подвергнуты стандартному общеклиническому обследованию, включающему регистрацию поверхностной электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях и проведение трансторакальной эхокардиографии. Протоколы регистрации и анализа ЭКГ и эхокардиограммы были подробно описаны авторами ранее [8]. Исследовались и подвергались дальнейшему статистическому анализу параметры ЭКГ: продолжительность и наличие деформации формы зубца P, величина конечной части P волны в отведении V₁ (P-wave terminal force, PWTFV₁), рассчитываемая как произведение амплитуды и продолжительности отрицательной части P волны [14]; ультразвуковые показатели: размеры ЛП: верхненижний (ЛПдл), медиально-латеральный (ЛПшир), переднезадний (ЛПпз) и объем ЛП (VЛП), индексированный объем ЛП (иVЛП); размеры правого предсердия: верхненижний (ППдл) и медиально-латеральный (ППшир).

Включенные в исследование пациенты получали оптимальную медикаментозную терапию сердечной недостаточности и наблюдались в течение 2 лет. Протокол программирования ИКД, наблюдения и регистрации конечных точек описан авторами ранее [8]. Интерпретация эпизода аритмии проводилась, исходя из общепринятых принципов на основании анализа ЭГМ предсердного и желудочкового каналов. Анализ проводился независимо двумя опытными экспертами. В качестве первичной конечной точки выступал впервые возникший устойчивый пароксизм ЖТ (продолжительностью ≥30 с), детектированный в «мониторной» зоне ЖТ, либо пароксизм ЖТ, потребовавший применения электротерапии (антитахикардитической стимуляции или шоковой терапии).

Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов проводилась в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2010. Статистический анализ осуществлялся с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Протокол статистического анализа был подробно описан авторами ранее [8].

Первый эпизод ЖТ был зарегистрирован у 98 (29%) больных. Сформированные в зависимости от достижения конечной точки группы оказались сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам (см. табл. 1).

При анализе исследуемых параметров статистически достоверных различий выявлено не было (табл. 2).

Таблица 2. Изучаемые показатели в зависимости от достижения конечной точки

Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или в виде Me (Q1—Q3), если не указано иное. PWTFV₁ — величина конечной части P волны в отведении V₁ (P-wave terminal force); ЛПдл — верхне-нижний размер левого предсердия; ЛПшир — медиально-латеральный размер левого предсердия; ЛПпз — передне-задний размер левого предсердия; VЛП — объем ЛП; иVЛП — индексированный объем ЛП; ППдл — верхне-нижний размер правого предсердия; ППшир — медиально-латеральный размер правого предсердия.

После этого исследуемые количественные показатели были перекодированы в дихотомические переменные с пороговыми значениями соответствующими полученным медианам в исследуемой когорте больных. Полученные переменные подвергались статистическому анализу (табл. 3).

Таблица 3. Изучаемые показатели в зависимости от достижения конечной точки после преобразования в дихотомические переменные

Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%), если не указано иное. ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; PWTFV₁ — величина конечной части P волны в отведении V₁ (P-wave terminal force); ЛПдл — верхне-нижний размер левого предсердия; ЛПшир — медиально-латеральный размер левого предсердия; ЛПпз — передне-задний размер левого предсердия; VЛП — объем ЛП; иVЛП — индексированный объем ЛП; ППдл — верхне-нижний размер правого предсердия; ППшир — медиально-латеральный размер правого предсердия.

Для проведения многофакторного анализа были использованы 2 фактора с наибольшим прогностическим потенциалом (p<0,1), связанных с возникновением исследуемой конечной точки: «продолжительность зубца P в отведении II >120 мс» (ОШ=3,1; 95% ДИ 1,25—7,49; p=0,014) и «ЛПдл >6 см» (ОШ=1,9; 95% ДИ 0,96—3,78; p=0,065).

Результатом проведения бинарной логистической регрессии стало получение статистически значимой (p=0,01) прогностической модели, учитывающей 7,5% факторов, определяющих вероятность возникновения ЖТ в течение 2 лет после имплантации ИКД с целью первичной профилактики ВСС.

Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза возникновения первичной конечной точки и значения регрессионной функции, составила 0,624±0,048 с 95% ДИ 0,529—0,719 (см. рисунок).

ROC-кривая, отображающая взаимосвязь между вероятностью возникновения ЖТ и значением полученного регрессионного уравнения.

Пороговое значение функции (1) в точке cut-off составило 0,5. Значения равные или превышающие данное значение соответствовали прогнозу возникновения ЖТ в течение ближайших 2 лет. Чувствительность и специфичность метода составили 14,3 и 96,7% соответственно.

Актуальность изучения структуры и функциональной активности предсердий объясняется активным формированием и внедрением в практику понятия «предсердная кардиопатия» — комплекса любых изменений структуры и функций предсердий, имеющих потенциальное значение в возникновении клинически значимых событий [15, 16]. Развитие предсердной кардиопатии при ХСН, как правило, проявляется возникновением ФП и ассоциированным с ней риском кардиоэмболических осложнений. Представленные результаты свидетельствуют о наличии ассоциации между ремоделированием предсердий и вероятностью первой манифестации ЖТ у больных ХСН с ФВ ЛЖ ≤35% и сохраненным синусовым ритмом. Увеличение размеров предсердий, с одной стороны, связано с диастолической дисфункцией, возникающей как результат прогрессирования миокардиального фиброза. С другой стороны, к факторам, инициирующим и поддерживающим ремоделирование предсердий, следует отнести регургитацию на атриовентрикулярных клапанах и ФП, которые, по мнению ряда исследователей, могут оказаться полезными для прогнозирования ЖТ [17, 18]. Вероятно, наличие тесной связи с этим проаритмогенными факторами может объяснять обнаруженный нами прогностический потенциал. Стоит признать, что исследуемая гипотеза фактически не рассматривалась в современной литературе. Вместе с тем объемные характеристики ЛП были включены в состав некоторых предложенных прогностических моделей [16].

Известно, что ультразвуковые характеристики предсердий могут варьировать в течение относительно небольшого временного промежутка, отражая изменения гемодинамической нагрузки и эффект терапии ХСН [17]. Изучаемые в ходе исследования ЭКГ показатели, вероятно, менее подвержены нормализации и в динамике могут только увеличиваться, отражая ухудшение внутрипредсердной проводимости. Мы пришли к выводу, что электрическое ремоделирование миокарда предсердий, по всей видимости, более чувствительно к проаритмогенному потенциалу желудочков. Так, было установлено, что фактор «продолжительность зубца P>120 мс» является независимым предиктором регистрации исследуемой конечной точки, увеличивающим вероятность ЖТ в 3 раза. S.R. Latif и соавт. при проведении магнитно-резонансной томографии сердца смогли доказать корреляцию отсроченного накопления гадолиния в предсердиях и желудочках. Авторы предположили, что фибротическое перерождение предсердий не является вторичным по отношению к структурному ремоделированию желудочков, а, напротив, может отражать единый процесс перестройки внеклеточного матрикса всего сердца [18—21].

Ограничением исследования является одноцентровый характер и относительная оператор-зависимость методов, результаты которых были подвергнуты исследованию. Эхокардиографические характеристики желудочков в схожей когорте больных исследовались авторами ранее [7, 8] и, исходя из сформулированной цели, в данной работе не включались в анализ. Важным фактом, заслуживающим внимание, является низкая чувствительность предложенной двухфакторной прогностической модели. Представленные в публикации данные являются промежуточными результатами продолжающегося одноцентрового проспективного исследования. Несомненно, получение новых данных о регистрации конечных точек и использование дополнительных клинических и инструментальных предикторов поможет повысить диагностическую эффективность будущих моделей.

1. Структурно-функциональное состояние предсердий может отражать степень проаритмогенного ремоделирования желудочков больных ХСН с ФВ ЛЖ ≤35% и сохраненным синусовым ритмом.

2. Увеличение продолжительности зубца Р >120 мс в 3 раза увеличивает вероятность первой манифестации ЖТ у больных ХСН с ФВ ЛЖ ≤35%.

3. Использование электрокардиографических и эхокардиографических характеристик предсердий в составе многофакторных прогностических моделей может оказаться перспективным для улучшения определения риска ВСС у больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.