Введение
Структурное и функциональное ремоделирование предсердий является важным компонентом прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), ассоциированным с рядом неблагоприятных событий, включая госпитализацию в связи с декомпенсацией сердечной деятельности и сердечно-сосудистую летальность [1, 2]. Высказывается мнение, что такие взаимосвязи могут объясняться формированием миокардиального фиброза, вызывающего сократительную и диастолическую дисфункцию желудочков и создающего условия для электрического ремоделирования и появления проаритмогенного субстрата [3, 4]. Своевременная идентификация таких изменений может оказаться полезной для проведения пациент-ориентированной оценки аритмического риска и разработки индивидуальной тактики ведения больного ХСН, особенно при экстремальной сниженной фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).
Поверхностная электрокардиография (ЭКГ) и трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) обладают необходимым потенциалом для исследования структурного и электрического ремоделирования предсердий, простота и распространенность методик позволяют расценивать их в качестве эталонных для решения этой задачи. Оценка формы и продолжительности зубца P, его дисперсии в разных отведениях ЭКГ, по мнению ряда авторов, дают возможность определить степень фиброза предсердий [5]. Сопоставимыми диагностическими возможностями может обладать величина конечной части P волны в отведении V1 (P-wave terminal force, PWTFV1), коррелирующая с нарушением внутрипредсердной проводимости и гипертрофией левого предсердия (ЛП) [6].
Согласно ранее опубликованным собственным результатам, линейные и объемные размеры предсердий могут быть использованы не только для стратификации риска развития фибрилляции предсердий (ФП), но и для прогнозирования вероятности возникновения желудочковых тахиаритмий (ЖТ) у больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ разной этиологии, в том числе при хронической ФП [7, 8]. Известно, что атриомегалия ассоциирована с риском возникновения и персистенции ФП, в то время как ФП повышает риск ВСС у больных ХСН почти в 2 раза (ОШ 1,75; 95% ДИ 1,4—2,19; p<0,001) [9]. Кроме того, имеются указания, что ЛП принимает участие в эндокринных и нейровегетативных процессах, оказывающих влияние на сердечно-сосудистую систему [10], в том числе существенно повышая вероятность манифестации ЖТ [11, 12]. Эти данные позволили нам сформулировать гипотезу, согласно которой комплексная оценка показателей структурного и электрического ремоделирования предсердий может иметь диагностическую ценность в оценке риска аритмогенного потенциала миокарда и в, частности, в прогнозировании вероятности первой манифестации ЖТ у больных ХСН с ФВ ЛЖ ≤35%.
Цель работы — оценить прогностическое значение показателей структурного и электрического ремоделирования предсердий для прогнозирования возникновения ЖТ у больных ХСН с ФВ ЛЖ ≤35% и сохраненным синусовым ритмом.
Материал и методы
Отбор больных
Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Дизайн исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России (Протокол №3 заседания ЛЭК от 30.12.21), представлен в публичном регистре clinicaltrials.gov (NCT05539898). Все пациенты, подвергнутые наблюдению, подписывали информированное согласие на участие в исследовании.
Набор больных проводился в период с 2013 по 2020 г. В качестве критериев включения в исследование выступали действующие показания к имплантации кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) с целью первичной профилактики внезапной сердечной смерти (ВСС) [13]: ХСН II—IV функционального класса с ФВ ЛЖ ≤35%. Большинство пациентов с ХСН IV функционального класса, при отсутствии показаний к проведению сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ) находились в листе ожидания на трансплантацию сердца. Обязательным условием было наличие синусового ритма на момент включения в исследование. Критерии исключения: гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная дисплазия правого желудочка, верифицированные наследственные каналопатии, наличие показаний к кардиохирургическому вмешательству (реваскуляризации, коррекции клапанной недостаточности).
После проверки на соответствие критериям включения/исключения ИКД был имплантирован 394 больным. При выраженных нарушениях внутрижелудочковой проводимости имплантировался ИКД с функцией СРТ, остальным больным был имплантирован двухкамерный ИКД. Полный протокол послеоперационного наблюдения прошли 342 пациента, клиническая характеристика которых представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование
| Клинический показатель | Все больные (n=342) | Больные без ЖТ (n=244) | Больные с ЖТ (n=98) | P3—4 |
| Возраст, годы | 57 (51—62) | 57 (52—61) | 58 (50—66) | 0,289 |
| Мужской пол, n (%) | 282 (82) | 196 (80) | 86 (88) | 0,248 |
| ИМТ, кг/м2 | 29 (26—33) | 29 (26—33) | 29 (26—33) | 0,838 |
| ИБС, n (%) | 180 (53) | 120 (49) | 60 (61) | 0,154 |
| ПИКС из числа больных ИБС, n (%) | 132 (39) | 90 (37) | 42 (43) | 0,468 |
| ДКМП, n (%) | 162 (47) | 124 (51) | 38 (39) | 0,343 |
| ХСН II ФК, n (%) | 82 (24) | 62 (25) | 20 (20) | 0,559 |
| ХСН III ФК, n (%) | 242 (71) | 168 (69) | 74 (76) | 0,387 |
| ХСН IV ФК, n (%) | 18 (5) | 14 (6) | 4 (4) | 0,661 |
| АГ в анамнезе, n (%) | 196 (57) | 136 (56) | 60 (61) | 0,512 |
| Сахарный диабет, n (%) | 70 (20) | 48 (20) | 22 (22) | 0,684 |
| Ожирение в анамнезе, n (%) | 126 (37) | 92 (38) | 34 (35) | 0,712 |
| Мозговой инсульт, n (%) | 22 (6) | 18 (7) | 4 (4) | 0,427 |
| ХБП, n (%) | 162 (47) | 118 (48) | 44 (45) | 0,822 |
| Анемия в анамнезе, n (%) | 22 (6) | 18 (7) | 4 (4) | 0,418 |
| ФП (пароксизмальная/персистирующая форма), n (%) | 98 (29) | 72 (30) | 26 (27) | 0,697 |
| ЖТнеуст, n (%) | 34 (10) | 20 (8) | 14 (14) | 0,229 |
| САД, мм рт.ст. | 120 (110—130) | 120 (110—130) | 120 (110—130) | 0,164 |
| ДАД, мм рт ст. | 80 (70—80) | 80 (70—80) | 80 (70—90) | 0,329 |
| ЧСС, уд/мин. | 77 (68—88) | 76 (68—85) | 80 (70—90) | 0,156 |
| ФВ ЛЖ Simpson, % | 29 (25—33) | 29 (25—33) | 29 (26—33) | 0,700 |
| Хирургические вмешательства на сердце | ||||
| Реваскуляризация (коронарное шунтирование либо чрескожное коронарное вмешательство), n (%) | 156 (46) | 108 (44) | 48 (49) | 0,418 |
| Коррекция клапанной недостаточности, n (%) | 70 (20) | 50 (20) | 20 (20) | 0,910 |
| Пластика ЛЖ, n (%) | 36 (11) | 26 (11) | 10 (10) | 0,997 |
| Получаемая медикаментозная терапия | ||||
| Β-адреноблокаторы, n (%) | 342 (100) | 244 (100) | 98 (100) | 0,993 |
| иАПФ/АРА II, n (%) | 234 (68) | 168 (69) | 66 (67) | 0,851 |
| АРНИ, n (%) | 108 (32) | 76 (31) | 32 (33) | 0,831 |
| Антагонисты минералокортикоидов, n (%) | 303 (89) | 215 (88) | 88 (90) | 0,154 |
| Петлевые диуретики, n (%) | 330 (96) | 234 (96) | 96 (98) | 0,912 |
| иНГКТ-2, n (%) | 28 (8) | 20 (8) | 8 (8) | 0,381 |
| Соталол, n (%) | 49 (14) | 29 (12) | 20 (20) | 0,191 |
| Амиодарон, n (%) | 115 (34) | 85 (35) | 29 (30) | 0,152 |
| Имплантированный ИКД | ||||
| ИКД с функцией сердечной ресинхронизирующей терапии, n (%) | 180 (53) | 138 (57) | 42 (43) | 0,105 |
| Двухкамерный ИКД, n (%) | 162 (47) | 106 (43) | 56 (77) | 0,105 |
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или в виде Me (Q1-Q3), если не указано иное. ИМТ — индекс массы тела; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; ДКМП — дилатационная кардиомиопатия; АГ — артериальная гипертензия; ХБП — хроническая болезнь почек; ФП — фибрилляция предсердий; ЖТнеуст — неустойчивые пробежки желудочковых тахиаритмий; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; иАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, АРА II — антагонисты к рецепторы ангиотензина II, АРНИ — ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибиторы, иНГКТ-2 — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, ИКД — имплантированный кардиовертер-дефибриллятор. Набор больных проводился в период с 2013 по 2020 г. Действующие в этот период клинические рекомендации по ведению больных с ХСН допускали использование соталола «в случаях, если прием амиодарона по какой-то причине противопоказан».
Исследуемые показатели
Пациенты были подвергнуты стандартному общеклиническому обследованию, включающему регистрацию поверхностной электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях и проведение трансторакальной эхокардиографии. Протоколы регистрации и анализа ЭКГ и эхокардиограммы были подробно описаны авторами ранее [8]. Исследовались и подвергались дальнейшему статистическому анализу параметры ЭКГ: продолжительность и наличие деформации формы зубца P, величина конечной части P волны в отведении V1 (P-wave terminal force, PWTFV1), рассчитываемая как произведение амплитуды и продолжительности отрицательной части P волны [14]; ультразвуковые показатели: размеры ЛП: верхненижний (ЛПдл), медиально-латеральный (ЛПшир), переднезадний (ЛПпз) и объем ЛП (VЛП), индексированный объем ЛП (иVЛП); размеры правого предсердия: верхненижний (ППдл) и медиально-латеральный (ППшир).
Послеоперационное наблюдение
Включенные в исследование пациенты получали оптимальную медикаментозную терапию сердечной недостаточности и наблюдались в течение 2 лет. Протокол программирования ИКД, наблюдения и регистрации конечных точек описан авторами ранее [8]. Интерпретация эпизода аритмии проводилась, исходя из общепринятых принципов на основании анализа ЭГМ предсердного и желудочкового каналов. Анализ проводился независимо двумя опытными экспертами. В качестве первичной конечной точки выступал впервые возникший устойчивый пароксизм ЖТ (продолжительностью ≥30 с), детектированный в «мониторной» зоне ЖТ, либо пароксизм ЖТ, потребовавший применения электротерапии (антитахикардитической стимуляции или шоковой терапии).
Статистический анализ
Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов проводилась в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2010. Статистический анализ осуществлялся с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Протокол статистического анализа был подробно описан авторами ранее [8].
Результаты
Первый эпизод ЖТ был зарегистрирован у 98 (29%) больных. Сформированные в зависимости от достижения конечной точки группы оказались сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам (см. табл. 1).
При анализе исследуемых параметров статистически достоверных различий выявлено не было (табл. 2).
Таблица 2. Изучаемые показатели в зависимости от достижения конечной точки
| Исследуемый показатель | Все больные (n=342) | Больные без ЖТ (n=244) | Больные с ЖТ (n=98) | P3—4 |
| Параметры электрического ремоделирования предсердий | ||||
| Продолжительность зубца Р (отв. II), мс | 120 (102—120) | 118 (105—120) | 120 (104—130) | 0,193 |
| Деформация формы зубца Р, n (%) | 204 (60) | 148 (61) | 56 (57) | 0,512 |
| PWTFV1, μВ∙мс | 7000 (5500-10500) | 6250 (5500-12000) | 8000 (5750-10250) | 0,799 |
| Параметры структурного ремоделирования предсердий | ||||
| ЛПдл, см | 6 (5,4—6,6) | 6 (5,5—6,6) | 6 (5,3—6,6) | 0,650 |
| ЛПшир, см | 4,6 (4,3—5,0) | 4,8 (4,3—5,2) | 4,6 (4,4—4,8) | 0,626 |
| ЛПпз, см | 4,6 (4,2—5,0) | 4,6 (4,2—5,0) | 4,6 (4,3—5,0) | 0,838 |
| VЛП, мл | 97 (79—116) | 98 (83—120) | 100 (79—116) | 0,958 |
| иVЛП, см/м2 | 49 (40—58) | 49 (40—58) | 50 (41—57) | 0,943 |
| ППдл, см | 5,2 (4,6—5,8) | 5,3 (4,6—6,0) | 5,2 (4,6—5,9) | 0,895 |
| ППшир, см | 4,0 (3,5—4,5) | 4,0 (3,6—4,6) | 4,0 (3,4—4,5) | 0,760 |
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или в виде Me (Q1—Q3), если не указано иное. PWTFV1 — величина конечной части P волны в отведении V1 (P-wave terminal force); ЛПдл — верхне-нижний размер левого предсердия; ЛПшир — медиально-латеральный размер левого предсердия; ЛПпз — передне-задний размер левого предсердия; VЛП — объем ЛП; иVЛП — индексированный объем ЛП; ППдл — верхне-нижний размер правого предсердия; ППшир — медиально-латеральный размер правого предсердия.
После этого исследуемые количественные показатели были перекодированы в дихотомические переменные с пороговыми значениями соответствующими полученным медианам в исследуемой когорте больных. Полученные переменные подвергались статистическому анализу (табл. 3).
Таблица 3. Изучаемые показатели в зависимости от достижения конечной точки после преобразования в дихотомические переменные
| Исследуемый показатель | Все больные (n=342) | Больные без ЖТ (n=244) | Больные с ЖТ (n=98) | ОШ | 95% ДИ | P3—4 |
| Параметры электрического ремоделирования предсердий | ||||||
| Продолжительность зубца P (отв. II) >120 мс | 48 (14) | 24 (10) | 24 (24) | 2,97 | 1,23—7,19 | 0,013 |
| PWTFV1 >7000 μВ∙мс | 146 (43) | 100 (41) | 46 (47) | 1,27 | 0,65—2,48 | 0,477 |
| Параметры структурного ремоделирования предсердий | ||||||
| ЛПдл >6см | 158 (46) | 102 (42) | 56 (57) | 1,86 | 0,95—3,63 | 0,069 |
| ЛПшир >4,6 см | 174 (51) | 128 (52) | 46 (47) | 0,8 | 0,41—1,56 | 0,514 |
| ЛПпз >4,6 см | 150 (44) | 104 (43) | 46 (47) | 1,19 | 0,61—2,31 | 0,607 |
| VЛП >97 мл | 148 (43) | 108 (44) | 40 (41) | 0,87 | 0,44—1,7 | 0,681 |
| иVЛП >49 см/м2 | 142 (42) | 100 (41) | 42 (43) | 1,08 | 0,55—2,11 | 0,822 |
| ППдл >5,2 см | 188 (55) | 130 (53) | 58 (59) | 1,27 | 0,65—2,49 | 0,483 |
| ППшир >4 см | 172 (50) | 122 (50) | 50 (51) | 1,04 | 0,54—2,02 | 0,904 |
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%), если не указано иное. ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; PWTFV1 — величина конечной части P волны в отведении V1 (P-wave terminal force); ЛПдл — верхне-нижний размер левого предсердия; ЛПшир — медиально-латеральный размер левого предсердия; ЛПпз — передне-задний размер левого предсердия; VЛП — объем ЛП; иVЛП — индексированный объем ЛП; ППдл — верхне-нижний размер правого предсердия; ППшир — медиально-латеральный размер правого предсердия.
Для проведения многофакторного анализа были использованы 2 фактора с наибольшим прогностическим потенциалом (p<0,1), связанных с возникновением исследуемой конечной точки: «продолжительность зубца P в отведении II >120 мс» (ОШ=3,1; 95% ДИ 1,25—7,49; p=0,014) и «ЛПдл >6 см» (ОШ=1,9; 95% ДИ 0,96—3,78; p=0,065).
Результатом проведения бинарной логистической регрессии стало получение статистически значимой (p=0,01) прогностической модели, учитывающей 7,5% факторов, определяющих вероятность возникновения ЖТ в течение 2 лет после имплантации ИКД с целью первичной профилактики ВСС.
Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза возникновения первичной конечной точки и значения регрессионной функции, составила 0,624±0,048 с 95% ДИ 0,529—0,719 (см. рисунок).
ROC-кривая, отображающая взаимосвязь между вероятностью возникновения ЖТ и значением полученного регрессионного уравнения.
Пороговое значение функции (1) в точке cut-off составило 0,5. Значения равные или превышающие данное значение соответствовали прогнозу возникновения ЖТ в течение ближайших 2 лет. Чувствительность и специфичность метода составили 14,3 и 96,7% соответственно.
Обсуждение
Актуальность изучения структуры и функциональной активности предсердий объясняется активным формированием и внедрением в практику понятия «предсердная кардиопатия» — комплекса любых изменений структуры и функций предсердий, имеющих потенциальное значение в возникновении клинически значимых событий [15, 16]. Развитие предсердной кардиопатии при ХСН, как правило, проявляется возникновением ФП и ассоциированным с ней риском кардиоэмболических осложнений. Представленные результаты свидетельствуют о наличии ассоциации между ремоделированием предсердий и вероятностью первой манифестации ЖТ у больных ХСН с ФВ ЛЖ ≤35% и сохраненным синусовым ритмом. Увеличение размеров предсердий, с одной стороны, связано с диастолической дисфункцией, возникающей как результат прогрессирования миокардиального фиброза. С другой стороны, к факторам, инициирующим и поддерживающим ремоделирование предсердий, следует отнести регургитацию на атриовентрикулярных клапанах и ФП, которые, по мнению ряда исследователей, могут оказаться полезными для прогнозирования ЖТ [17, 18]. Вероятно, наличие тесной связи с этим проаритмогенными факторами может объяснять обнаруженный нами прогностический потенциал. Стоит признать, что исследуемая гипотеза фактически не рассматривалась в современной литературе. Вместе с тем объемные характеристики ЛП были включены в состав некоторых предложенных прогностических моделей [16].
Известно, что ультразвуковые характеристики предсердий могут варьировать в течение относительно небольшого временного промежутка, отражая изменения гемодинамической нагрузки и эффект терапии ХСН [17]. Изучаемые в ходе исследования ЭКГ показатели, вероятно, менее подвержены нормализации и в динамике могут только увеличиваться, отражая ухудшение внутрипредсердной проводимости. Мы пришли к выводу, что электрическое ремоделирование миокарда предсердий, по всей видимости, более чувствительно к проаритмогенному потенциалу желудочков. Так, было установлено, что фактор «продолжительность зубца P>120 мс» является независимым предиктором регистрации исследуемой конечной точки, увеличивающим вероятность ЖТ в 3 раза. S.R. Latif и соавт. при проведении магнитно-резонансной томографии сердца смогли доказать корреляцию отсроченного накопления гадолиния в предсердиях и желудочках. Авторы предположили, что фибротическое перерождение предсердий не является вторичным по отношению к структурному ремоделированию желудочков, а, напротив, может отражать единый процесс перестройки внеклеточного матрикса всего сердца [18—21].
Ограничением исследования является одноцентровый характер и относительная оператор-зависимость методов, результаты которых были подвергнуты исследованию. Эхокардиографические характеристики желудочков в схожей когорте больных исследовались авторами ранее [7, 8] и, исходя из сформулированной цели, в данной работе не включались в анализ. Важным фактом, заслуживающим внимание, является низкая чувствительность предложенной двухфакторной прогностической модели. Представленные в публикации данные являются промежуточными результатами продолжающегося одноцентрового проспективного исследования. Несомненно, получение новых данных о регистрации конечных точек и использование дополнительных клинических и инструментальных предикторов поможет повысить диагностическую эффективность будущих моделей.
Выводы
1. Структурно-функциональное состояние предсердий может отражать степень проаритмогенного ремоделирования желудочков больных ХСН с ФВ ЛЖ ≤35% и сохраненным синусовым ритмом.
2. Увеличение продолжительности зубца Р >120 мс в 3 раза увеличивает вероятность первой манифестации ЖТ у больных ХСН с ФВ ЛЖ ≤35%.
3. Использование электрокардиографических и эхокардиографических характеристик предсердий в составе многофакторных прогностических моделей может оказаться перспективным для улучшения определения риска ВСС у больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.