Введение
Постперикардиотомный синдром (ППС) — это состояние после открытого кардиохирургического вмешательства, которое носит воспалительный характер, аутоиммунную природу и сопровождается следующими симптомами: 1) лихорадка неясного генеза; 2) болевой синдром перикардиального или плеврального генеза; 3) шум трения перикарда и/или плевры; 4) наличие перикардиального и/или плеврального выпота, сопровождающийся повышением С-реактивного белка (СРБ). Для постановки диагноза должны присутствовать как минимум 2 из вышеперечисленных симптомов [1, 2].
ППС чаще всего возникает в период первого месяца после операции, хотя описаны случаи более позднего выявления. Средняя продолжительность заболевания составляет 2—3 нед, а возможные рецидивы, как правило, наблюдаются в течение 2—11 недель после первого проявления [3, 4].
Типичная клиническая картина включает плевритическую и/или перикардитическую боль в грудной клетке и лихорадку [3, 4]. Другие характерные клинические признаки, такие как шум трения перикарда, изменения на рентгенограмме органов грудной клетки и электрокардиограмме являются менее специфичными, возникая у 20—30% пациентов [5].
Больному с подозрением на ППС проводят лабораторное (общий анализ крови, маркеры воспаления) и инструментальное (электрокардиография, рентгенография грудной клетки, трансторакальная эхокардиография с ультразвуковым исследованием плевральных полостей) обследование для определения наличия, размера и гемодинамической значимости перикардиального и/или плеврального выпота [1, 2].
Ключевым моментом для постановки диагноза является верификация воспалительного процесса как основной причины повышения температуры и появления перикардиального или плеврального выпота в послеоперационном периоде.
Воспаление как ключевой момент патогенеза постперикардиотомного синдрома
В широкой клинической практике для установления наличия и тяжести воспалительной реакции при ППС обычно используют определение уровня СРБ и скорости оседания эритроцитов, которые повышены у большинства пациентов с ППС [3, 4]. Более чувствительными и специфичными показателями воспаления могут быть провоспалительные цитокины — интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α).
ИЛ-1 является поверхностным провоспалительным цитокином и имеет два варианта — ИЛ-1α и ИЛ-1β. ИЛ-1α синтезируется большинством эпителиальных клеток как полностью активный провоспалительный медиатор, который высвобождается при гибели клеток или стрессе в случае тканевой травмы. ИЛ-1β в основном продуцируется моноцитами-макрофагами в виде неактивного предшественника, поэтому он требует активации внутриклеточным молекулярным комплексом, после которого оказывает сильное воспалительное воздействие [6].
ИЛ-6 представляет плейотропный провоспалительный цитокин, синтезирующийся различными типами лимфоидных и нелимфоидных клеток [7]. ИЛ-6 способствует формированию аутоиммунных процессов через модуляцию активности В-лимфоцитов. Он активирует гены-мишени, участвующие в процессах дифференцировки, апоптоза и пролиферации клеток [8].
ИЛ-8 — один из наиболее мощных хемоаттрактантов для гранулоцитов и моноцитов. Он синтезируется каждым типом ядросодержащих клеток, в том числе мезотелиоцитами, которые являются основной мишенью поражения при кардиохирургическом вмешательстве. Неконтролируемое повреждение мезотелиоцитов приводит к серозному фиброзу, потере их физиологической роли в регулировании транспорта жидкости и адгезивных свойств, прогрессированию воспаления и образованию экссудата в серозных полостях. Синтез ИЛ-8 ингибируется глюкокортикоидами, ИЛ-4, ФНО-β и ингибиторами 59-липооксигеназы [9].
ФНО-α продуцируется в виде трансмембранного белка, его главным источником являются макрофаги и Т-клетки, кроме того, он имеется в В-клетках, нейтрофилах и эндотелиальных клетках [10]. Наряду со стимуляцией высвобождения белков острой фазы воспаления после травмы, ожога или инфаркта, ФНО-α инициирует свертывание крови [11], что может привести к синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания при сепсисе [10].
Данные о связи ППС и повышении уровня медиаторов воспаления остаются противоречивыми. Так, установлено, что более низкая концентрация ИЛ-8 до кардиохирургического вмешательства связана с более высоким риском развития ППС после операции. Это может иметь как диагностическую, так и прогностическую ценность, поскольку не выявлено взаимосвязи концентрации других цитокинов (ИЛ-1 и ИЛ-6) с возникновением ППС [12]. Отсутствие единой точки зрения на особенности продукции провоспалительных цитокинов при ППС может быть связано с различными подходами к диагностике ППС, разными сроками обследования после кардиохирургического вмешательства и неоднородностью групп испытуемых.
Выпот в перикарде у больных ППС наблюдается в 88—93% случаев. Чаще всего это незначительный (<10 мм по данным эхокардиографии) выпот. Средний (10—20 мм) и большой (>20 мм) выпот обнаруживается только у 13 и 4% пациентов соответственно. Причем более 80% больных имеют комбинированное поражение плевры и перикарда [1, 3].
Несомненное участие воспаления в патогенезе ППС доказывается эффективностью его лечения препаратами, угнетающими воспалительный ответ организма: нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), глюкокортикостероидами (ГКС) и колхицином [1, 2]. Однако, несмотря на очевидную значимость противовоспалительных препаратов в терапии ППС, не всегда достигается желаемая эффективность лечения, что требует поиска новых способов коррекции этого осложнения.
Взаимосвязь воспаления и тромбообразования
Взаимосвязь процессов воспаления и тромбообразования при различных заболеваниях была обнаружена более ста лет назад. Механизмы этого взаимодействия продолжают изучаться в настоящее время, причем за последние 10 лет получено большое количество новых данных [13, 14]. С одной стороны, процесс тромбообразования способствует развитию воспаления. Так высвобождение тканевого фактора (ТФ), имеющегося в мембране эндотелиальных клеток, периваскулярных клеток, клеток эпителия легких, фибробластов и кардиомиоцитов, способствует инициации внешнего пути коагуляционного гемостаза [15]. Вместе с тем связь комплекса ТФ-конвертин с активируемыми протеазами рецепторами (АПР) различных клеток стимулирует выработку провоспалительных цитокинов и прогрессирование воспалительной реакции [16]. Как внутренний, так и внешний путь коагуляционного гемостаза способствует активации X фактора (Стюарта—Прауэра), которая ведет к последовательной активации протромбина и фибриногена и формированию фибринового сгустка. Кроме участия в тромбообразовании, Х фактор также может воздействовать на АПР, активируя высвобождение провоспалительных цитокинов. Тромбин, образующийся из протромбина в процессе свертывания крови, в свою очередь стимулирует АПР эндотелиальных клеток, адгезированных лейкоцитов, моноцитов и фибробластов, что приводит к синтезу хемоаттрактантов и провоспалительных цитокинов — ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8 [16].
С другой стороны, воспаление может провоцировать тромбообразование путем увеличения экспрессии и стабилизации тканевого фактора (ТФ), что повышает свертываемость крови в результате активации внешнего пути коагуляции [17]. Активация С5 компонента комплемента при развитии воспаления также сопровождается повышением экспрессии ТФ нейтрофилами и моноцитами и стимуляцией тромбоцитов, которые могут запускать систему комплемента, стимулирующую нейтрофилы и прогрессирование воспаления [18].
Сложные взаимодействия врожденного иммунитета, тромбоцитов и системы свертывания крови получили название иммунотромбоза, который является важным механизмом защиты от распространения патогенов в организме больного. Аберрантный (аномальный) иммунотромбоз был назван тромбовоспалением, которое наблюдается при инфаркте миокарда, инсульте и венозных тромбоэмболиях [13]. При тромбовоспалении развивается пироптоз — вид программируемой гибели макрофагов с высвобождением ИЛ-1β и ИЛ-18, которые активируют ТФ, что способствует повышению коагуляционного потенциала [19]. В тромбовоспаление также вовлечен нетоз — вид программируемой гибели нейтрофилов, который характеризуется выбросом из них нитей ДНК [20]. Образование нейтрофильных внеклеточных ловушек в процессе нетоза является одним из биологических механизмов, используемых нейтрофилами в защите от патогенов [21]. Наряду с участием в воспалении нейтрофильные внеклеточные ловушки могут способствовать тромбообразованию, стимулируя свертывание крови по внутреннему (через активацию XII фактора) и внешнему (за счет разрушения ингибитора ТФ) путям [13].
Таким образом, не только типичное для ППС воспаление может способствовать повышению тромбогенного потенциала, но и нарушения гемостаза могут оказывать воздействие на течение воспалительного процесса. Так авторы систематического обзора [5] пришли к выводу, что как воспалительная реакция, так и периоперационное кровотечение и активация системы коагуляции могут играть роль в развитии ППС, предполагая многофакторную этиологию данного синдрома.
Периоперационные факторы, влияющие на тромбообразование и воспаление
Важным моментом развития воспаления и активации коагуляции у послеоперационных больных, которому не всегда уделяют должное внимание, является использование аппарата искусственного кровообращения (АИК). Контакт крови с неэндотелиализированным инородным материалом контура АИК вызывает активацию фактора XII, что опосредованно через фактор XI приводит к образованию тромбина, который наряду с участием в процессе тромбообразования способствует развитию воспаления [22]. Для безопасного использования АИК с максимальным подавлением выработки тромбина и предотвращения формирования сгустков в контуре или микрососудистой сети пациента применяется гепарин, что приводит к повышению риска кровотечения [23]. Сдвиговые силы насоса вызывают активацию и/или разрушение тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов. Разрушение эритроцитов ведет к циркуляции свободного гемоглобина, который способствует адгезии тромбоцитов [24]. Тромбоциты также могут активироваться тромбином, комплементом (С5—С9), лейкотриенами и плазмином [22]. Чрезмерное усиление коагуляции во время применения АИК в последующем может увеличить риск кровотечения в результате истощения факторов свертывания и назначения гепарина.
Все больше внимания уделяется концепции синдрома задержанной крови (СЗК), который охватывает спектр механических и воспалительных осложнений, связанных с неспособностью дренажной системы адекватно эвакуировать кровь после кардиохирургического вмешательства. Диагностические критерии синдрома определяются наличием как минимум одного из следующих признаков: 1) плевральный выпот/гемоторакс, требующий дренирования; 2) выпот в перикард, требующий дренирования; 3) повторное вмешательство для эвакуации крови; 4) вмешательства по поводу послеоперационной констрикции перикарда; и 5) вмешательства по поводу послеоперационного фиброторакса [25]. СЗК может играть роль в развитии ППС посредством острого, подострого и хронического воспалительных ответов, вызываемых задержкой крови. После операции в перикарде или плевральном пространстве образуются тромбин и фибрин, которые работают как мощные хемоаттрактанты для воспалительных клеток и могут стимулировать мезотелиальные клетки перикарда и плевры к высвобождению воспалительных цитокинов. Имеются данные, свидетельствующие о том, что даже минимальное количество перикардиальной крови может служить пусковым фактором развития ППС [25]. Поскольку более тяжелое течение ППС чаще встречается у пациентов с медикаментозно индуцированной гипокоагуляцией [26, 27], можно предположить существенную роль послеоперационных геморрагий в полость плевры и перикарда и прогрессирования СЗК в патогенезе ППС.
Лечение воспаления и профилактика тромбообразования при постперикардиотомном синдроме
В настоящее время терапия ППС преимущественно направлена на уменьшение выраженности воспалительной реакции. Согласно действующим клиническим рекомендациям [1, 2] лечение ППС основано на применении НПВП и колхицина с добавлением ГКС в низких и умеренных дозах у пациентов с противопоказаниями или неэффективностью НПВП. Появились сообщения об использовании при лечении стероид-зависимого рецидивирующего ППС иммуносупрессоров, в том числе высоких доз иммуноглобулина [28]. Изучение эффекта блокады рецептора ИЛ-1 такими препаратами, как рилонацепт, анакинра и канакинумаб является одним из новых перспективных направлений противовоспалительной терапии ППС [29].
Поскольку у большинства пациентов ППС развивается после оперативного вмешательства по поводу клапанной патологии или ишемической болезни сердца, больные после операции продолжают принимать антикоагулянты и/или антиагреганты, в том числе и в случае прогрессирования у них ППС. Проводя комплексное лечение пациентов с ППС противовоспалительными и противотромботическими препаратами нужно иметь в виду, что средства, уменьшающие воспаление, могут одновременно влиять на тромбообразование, а препараты, снижающие агрегацию тромбоцитов и формирование фибринового сгустка, способны модулировать воспалительные процессы [30].
Доказано, что антикоагулянты у больных с фибрилляцией предсердий уменьшают проявления воспаления. В частности, назначение непрямого орального антикоагулянта варфарина или прямого орального антикоагулянта ривароксабана приводит к снижению концентрации ИЛ-6 и СРБ в плазме [31]. В случае применения ривароксабана это достигается за счет блокирования X фактора, ведущего к снижению активации им АПР и уменьшению образования провоспалительных цитокинов [32]. Назначение варфарина способствует уменьшению воспаления путем подавления синтеза II фактора свертывания, его взаимодействия с АПР и выработки провоспалительных цитокинов.
Сравнение показателей воспаления у больных с фибрилляцией предсердий, получавших ривароксабан и варфарин, выявило у последних более высокий уровень провоспалительных (ФНО-α и ИЛ-1) цитокинов. Авторы пришли к выводу, что ривароксабан в большей степени, чем варфарин может влиять на процесс воспаления [33]. К недостаткам варфарина следует отнести и тот факт, что из-за узкого терапевтического окна он часто чрезмерно снижает коагуляционный потенциал, вызывая кровотечения [34]. Тем не менее именно варфарин на сегодняшний день является безальтернативной терапией для предотвращения тромбозов у больных после имплантации механического протеза клапана сердца [35]. Антитромбоцитарная терапия — это обязательный компонент медикаментозного лечения пациентов после аорто-коронарного шунтирования, ее необходимо продолжить и в случае развития ППС. Преобладающие (противововоспалительные или дезагрегационные) эффекты аспирина зависят от дозы препарата и достигаются за счет снижения активности циклооксигеназы, что ведет к уменьшению синтеза провоспалительных простагландинов и тромбоксана А2, повышающего агрегацию тромбоцитов. При назначении высоких доз доминирует противововоспалительное действие, низких доз — дезагрегационный эффект. Ингибиторы P2Y12 рецепторов (клопидогрель, прасугрель, тикагрелор) ослабляют агрегацию тромбоцитов за счет уменьшения их связывания с аденозинфосфатом, что, кроме антитромботического эффекта, способствует развитию противовоспалительного действия за счет уменьшения синтеза провоспалительных медиаторов [36].
Эффективность комплексного лечения воспаления и тромбообразования подтверждается тем фактом, что профилактика тромбозов у больных с сердечно-сосудистой патологией улучшается при комбинации антитромботических и противовоспалительных препаратов. Возможным объяснением этого феномена является участие воспалительных процессов в механизме тромбообразования [13]. Клинические исследования последних лет выявили антиишемическое действие противовоспалительных препаратов у пациентов с ишемической болезнью сердца, подтвердив гипотезу о протромботическом эффекте воспаления [37]. Доказано, что назначение колхицина, обладающего противовоспалительным эффектом за счет супрессии ИЛ-1β и ИЛ-18, больным с ишемической болезнью сердца и признаками иммунотромбоза способствует уменьшению активации тромбоцитов и ведет к снижению количества инфарктов, коронарных реваскуляризаций и ишемических инсультов [36]. Снижение числа повторных ишемических событий у больных, перенесших инфаркт миокарда, наблюдается и при назначении канакинумаба — препарата, содержащего моноклональные антитела к ИЛ-1β [37].
Таким образом, назначение варфарина или/и аспирина для профилактики тромбозов больным, перенесшим операцию на сердце, влияет на уменьшение характерного для ППС воспаления. Колхицин, обладающий противовоспалительным эффектом, может уменьшать протромбогенный потенциал у больных с ППС. То есть каждый из препаратов — варфарин, аспирин и колхицин, — обладая плейотропным действием, обеспечивает перекрестный эффект при лечении ППС. Следует отметить, что использование ГКС при тяжелом и/или рефрактерном к лечению НПВП течении ППС ведет к росту протромбогенных свойств крови. Гиперкоагуляция в этом случае связана с повышением в сыворотке крови содержания фактора VIII, фактора IX, фактора фон Виллебранта и ингибитора активатора плазминогена [38]. Данную особенность ГКС необходимо учитывать при назначении больным ППС, в патогенезе которых наряду с воспалением присутствуют нарушения коагуляционного гемостаза.
Интересна роль эндотелиоцитов в регуляции процессов воспаления и тромбообразования, поскольку они не только продуцируют антикоагулянты (антитромбин, тромбомодулин, нексин, ингибитор пути тканевого фактора) и фибринолитики (тканевой активатор плазминогена) в процессе кардиохирургического вмешательства, но и стимулируют образование провоспалительных цитокинов [22]. Это делает их новой потенциальной мишенью медикаментозной терапии в будущих исследованиях.
Заключение
Процессы воспаления и тромбообразования неразрывно связаны, что у здоровых людей способствует ограничению распространения патологического агента и его элиминации из организма больного. Поэтому при обследовании и лечении пациентов с ППС, относящемся к заболеваниям воспалительной природы, наряду с выявлением и лечением воспаления следует уделять внимание диагностике нарушений коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза и их коррекции. Оказывать влияние на процессы тромбообразования могут разные факторы: особенности оперативного вмешательства, применение АИК, противовоспалительные препараты, используемые в терапии ППС, антиагреганты и антикоагулянты, необходимые для лечения и профилактики осложнений основного заболевания. Дальнейшее изучение механизмов взаимного влияния воспаления и тромбообразования, а также комплексный подход к диагностике и коррекции их нарушений у больных ППС помогут улучшить эффективность терапии этих пациентов.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.