Последние десятилетия ознаменовались быстрым экономическим ростом во многих странах, что привело к значительному изменению условий жизни и улучшению ее качества. Вместе с тем приверженность к нездоровому питанию, широкое распространение артериальной гипертензии, снижение уровня физической активности, курение и прочие факторы, провоцирующие развитие атеросклероза, в том числе атеросклероза коронарных артерий, вывели ишемическую болезнь сердца (ИБС) на лидирующие позиции по уровню смертности и инвалидизации в мире [1].
Широкое распространение чрескожного вмешательства (ЧКВ), в том числе стентирования коронарных артерий, в лечении различных форм ИБС привело к прогрессивному увеличению количества рестенозов, что является в настоящий момент одной из самых обременительных проблем в интервенционной кардиологии [2].
Достоверно установить частоту развития рестеноза после ЧКВ непросто. По различным данным, в период до появления коронарных стентов после проведения баллонной ангиопластики частота рестеноза достигала 32—55%. Однако за последние 20 лет в практику внедрен ряд технических улучшений, целью которых служило снижение количества случаев рестеноза. Вначале появились голометаллические стенты (ГМС), применение которых позволило снизить частоту рестеноза до 17—41%, затем — стенты с лекарственным покрытием (ЛП) первого и второго поколения и баллоны с ЛП, внедрение которых способствовало уменьшению количества случаев рестеноза до 10% и ниже [3—5].
Эти нововведения привели к тому, что пациентам, которые ранее были бы подвергнуты хирургической реваскуляризации (поражение ствола левой коронарной артерии, сложные бифуркационные поражения, стенозы с выраженной кальцификацией), стали проводить ЧКВ. Как следствие, появилось несоответствие в количестве рестенозов по данным различных регистров, включающих пациентов с более тяжелыми поражениями и показывающих более высокий уровень рестенозов по сравнению с рандомизированными исследованиями [6].
В большинстве клинических исследований рестеноз определяли как уменьшение просвета сосуда после ЧКВ на 50% по сравнению с исходным диаметром [7]. В клинической практике наиболее широко применяемое определение рестеноза предложено Academic Research Consortium (ARC) и используется в случае необходимости повторной реваскуляризации из-за появления ишемии, включает сужение просвета более чем на 70% или сужение более чем на 50%, сопровождающееся стенокардией, объективными признаками ишемии в покое или при нагрузке или патологическими показателями функциональных инвазивных тестов, таких как фракционный резерв кровотока (ФРК) более 0,8 [8].
Во многих случаях рестеноз можно рассматривать как относительно доброкачественное состояние, обычно проявляющееся симптомами стабильной стенокардии, однако есть сведения о том, что рестеноз стента является независимым фактором риска летального исхода, так же, как другие важные клинические факторы — возраст, пол, сахарный диабет, курение, аортокоронарное шунтирование и снижение фракции выброса левого желудочка [9]. У многих пациентов рестеноз может проявиться нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда, в том числе с летальным исходом [10]. В зависимости от срока развития с момента имплантации стента рестеноз можно классифицировать как острый (в течение 24 ч), подострый (от 24 ч до 30 дней), поздний (от 30 дней до 1 года) и очень поздний (более 1 года) [11].
Клинические проявления рестеноза
Некоторые случаи рестеноза могут не проявляться клинически, вероятно, вследствие формирования коллатерального кровотока, но многие пациенты испытывают симптомы стенокардии, которые отмечались до проведения ЧКВ. Следует также отметить, что симптомы ишемии миокарда у пациентов с ИБС в анамнезе и предшествующей имплантацией стента могут быть в результате неполной реваскуляризации, тромбоза стента или прогрессирования заболевания в другой области. Пациенты с неполной реваскуляризацией нередко испытывают остаточные симптомы кардиальной ишемии с момента проведения ЧКВ, вместе с тем тромбоз стента обычно проявляется остро, часто развитием инфаркта миокарда.
Ряд авторов указывает на частое развитие нестабильной стенокардии (26—53%) и инфаркта миокарда (3,5—20%) у пациентов с рестенозом после имплантации ГМС, сходные данные получены и у пациентов после установки стента с ЛП [12, 13]. Показано, что активное курение и хроническая почечная недостаточность коррелируют с развитием инфаркта миокарда вследствие рестеноза стента, а у пациентов с рестенозом стента с ЛП второго поколения инфаркт миокарда развивался в 2 раза реже, чем у пациентов с ГМС и стентами с ЛП первого поколения (5,2, 10,6 и 10,1% соответственно) [14].
Большинство пациентов, нуждающихся в лечении, подвергаются повторному ЧКВ, и наиболее эффективной стратегией в настоящий момент является повторная имплантация стента с ЛП нового поколения или ангиопластика баллоном с ЛП [15].
Поскольку рестеноз стента является результатом клеточной пролиферации, симптомы обычно появляются позже, в отличие от тромбоза стента, который в большинстве случает происходит в первые 30 дней с момента имплантации стента. Однако следует отметить, что рестеноз и тромбоз стента могут сосуществовать, поэтому во время проведения ангиографии у пациента определяются и признаки гиперплазии неоинтимы, и признаки тромбоза в стенте.
Классификация рестенозов по Mehran, основанная на частоте развития рестеноза у пациентов с имплантацией ГМС, является строгим предиктором клинических исходов, частота проведения повторной целевой реваскуляризации (target vessel revascularization) составляет 19% в группе I, 35% в группе II, 50% в группе III и 83% в группе IV (p<0,001) [16].
Механизмы развития рестеноза
Факторы, участвующие в формировании рестеноза, можно разделить на 5 категорий: I — острый и подострый пролапс разрушенной атеросклеротической бляшки; II — упругая отдача сосуда; III — констриктивное ремоделирование сосуда; IV — гиперплазия неоинтимы вследствие накопления экстрацеллюлярного матрикса и гиперплазии гладкомышечных клеток (ГМК); V — de novo атеросклероз в стенте (неоатеросклероз) [17].
В случае ангиопластики основным механизмом рестеноза является констриктивное ремоделирование сосуда и сужение его диаметра вследствие упругой отдачи (elastic recoil); в случае имплантации стента причиной рестеноза становится «пролиферация неоинтимы» в просвете стента или вновь развившийся атеросклеротический процесс, получивший название «неоатеросклероз» [6].
В связи с широкой распространенностью коронарного стентирования по сравнению с баллонной ангиопластикой в настоящее время подавляющее количество случаев рестеноза обусловлено пролиферацией неоинтимы и прогрессированием атеросклеротического процесса.
Гиперплазия неоинтимы
Образование неоинтимы представляет собой репаративный процесс, начинающийся в ответ на травму сосуда в результате имплантации стента, в котором участвуют различные коагуляционные и воспалительные факторы, стимулирующие пролиферацию ГМК и образование внеклеточного матрикса (ВМ) в области повреждения. Примерно через 2 нед после имплантации стента слой неоинтимы, состоящий из ГМК и богатого протеогликанами ВМ, становится виден над каркасом стента. Постепенно эндотелиальные клетки пролиферируют и покрывают слой ВМ со стороны просвета, завершая процесс эндотелизации [18].
Рестеноз стента вследствие гиперплазии неоинтимы является в первую очередь избыточным неспецифическим воспалительным ответом на персистирующее повреждение стенки сосуда чужеродным элементом (металическим каркасом стента), проявляющимся чрезмерным ростом числа ГМК и ВМ. Хроническое напряжение в стенке сосуда, ведущее к повреждению среднего слоя (медии) и протрузии стента в tunica intima, стимулирует воспалительный процесс и миграцию ГМК из tunica media и миофибробластов из tunica adventitia в tunica intima. Вместе с тем нарушение целостности сосудистой стенки стентом может облегчать контакт между дистальным слоем сосудистой стенки и элементами крови, в результате различные стимулы, в том числе циркулирующие митогены (ангиотензин II и плазмин) и цитокины, вырабатываемые эндотелиальными клетками, тромбоцитами, воспалительными клетками, захватываются поврежденной сосудистой стенкой и стимулируется пролиферация неоинтимы [6].
Повышенный после процедуры уровень маркеров системного воспаления и присутствие воспалительных клеток в анализируемом гистологическом материале подтверждают эту гипотезу [19]. На основе данной информации разработаны стенты с ЛП, на структуры которых нанесен антипролиферативный препарат. Основная цель — создать противовес избыточной пролиферации неоинтимы, стимулируемой присутствием металлического каркаса стента [6].
Неоатеросклероз
Атеросклеротический процесс может повреждать неоинтиму, что определяется как новое заболевание, известное как неоатеросклероз, и проявляется наличием липидной инфильтрации, кальцификации без связи с находящейся под стентом бляшкой [20]. Это является причиной некоторых вариантов несостоятельности различных типов стентов, включая рестеноз или тромбоз стента, проявляющиеся острым коронарным синдромом через некоторое время после имплантации [21].
В настоящее время о предрасполагающих факторах и патогенезе неоатеросклероза известно немного. Одним из механизмов, вовлеченных в данный процесс, предположительно является неполная регенерация эндотелия, что становится причиной избыточного захвата циркулирующих липидов и ускоренного развития атеросклероза неоинтимы [22]. С помощью гистопатологических исследований, а также с использованием оптической когерентной томографии обнаружено утолщение слоя интимы, накопление липидов, формирование фиброатеромы с тонким поверхностным слоем, а также некротизированной ткани в этой области [18].
Определены некоторые независимые факторы риска, связанные с развитием неоатеросклероза: молодой возраст, срок с момента стентирования более 48 месяцев, стент, покрытый сиролимусом или паклитакселем, курение в настоящий момент, хроническая болезнь почек, прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина, уровень холестерина — липопротеинов низкой плотности выше 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) [23].
Различия между рестенозами в голометаллическом стенте и стенте с лекарственным покрытием
С точки зрения патоморфологии, существуют значительные различия между рестенозом в ГМС и стенте с ЛП [24, 25]. Основное различие заключается в том, что после имплантации ГМС главным механизмом рестеноза становится гиперплазия неоинтимы, морфологически определяемая как протеогликановый матрикс с большим количеством ГМК. В противоположность этому после имплантации стента с ЛП обычно определяется богатая протеогликанами гиперплазия неоинтимы с относительно небольшим количеством ГМК [26]. Исследование 299 аутопсий выявило почти двукратное превышение частоты выявления неоатеросклероза у пациентов со стентами с ЛП по сравнению с ГМС [27].
Показано, что неоатеросклероз встречается чаще и раньше в случае имплантации стента с ЛП, чем после установки ГМС, вероятно, из-за неполной или замедленной эндотелизации в результате выделения лекарственного вещества. В систематическом обзоре данного процесса описаны изменения на серии аутопсий участков коронарных артерий после имплантации различных типов стентов, такие как инфильтрация «пенистыми» макрофагами, формирование некротического ядра, что чаще встречалось в стентах с ЛП, или наличие неоинтимы, состоящей из ГМК, протеогликанового или коллагенового матрикса с признаками воспалительного процесса, но без атеросклеротических изменений, что чаще встречалось в ГМС [28].
Более того, неоатеросклероз в стенте с ЛП отличается нестабильностью течения вследствие частого формирования фиброатеромы с тонким поверхностным слоем, склонным к разрыву, более ранним развитием после имплантации стента (около 2 лет) в отличие от ГМС, в котором схожие изменения выявляются относительно поздно, примерно через 6 лет (табл. 1) [18].
Таблица 1. Сравнение признаков рестеноза в различных типах стентов
| Характеристика | Рестеноз в голометаллическом стенте | Рестеноз в стенте с лекарственным покрытием |
| Визуализационные различия | ||
| Ангиографические признаки | Чаще диффузное поражение | Чаще очаговые поражения |
| Динамика развития | Максимально к 6—8 месяцам | На протяжении более 5 лет |
| Оптическая когерентная томография | Гомогенная структура, характерен высокий диапазон сигнала | Типична слоистая или гетерогенная структура |
| Гистопатологические различия | ||
| Количество ГМК | Много | Мало |
| Содержание протеогликанов | Умеренное | Высокое |
| Отложение фибрина и воспаление в каркасе стента | Иногда | Часто |
| Полная эндотелизация | 3—6 месяцев | До 48 месяцев |
| Наличие тромба | Иногда | Иногда |
| Неоатеросклероз | Отностительно редко, через длительное время после стентирования | Относительно часто, ускоренное развитие |
Примечание. ГМК — гладкомышечные клетки.
Факторы риска развития рестеноза стента
Формирование рестеноза стента может оказывать большое влияние на долгосрочный прогноз после проведения ЧКВ, поэтому выявление пациентов с факторами риска развития этого осложнения является очень важным [9].
Факторы риска развития рестеноза могут быть разделены на связанные с пациентом, с процедурой или с самим стентом (табл. 2) [29, 30].
Таблица 2. Факторы риска развития рестеноза
| Факторы риска развития рестеноза | |
| Связанные с пациентом | Возраст |
| Женский пол | |
| Сахарный диабет | |
| Генетические факторы | |
| Связанные с поражением сосуда | Тип поражения/протяженность: сложные поражения B2/C |
| Устьевые и бифуркационные поражения | |
| Калибр сосуда: малые сосуды | |
| Многососудистое поражение | |
| Связанные с процедурой | Тип стента |
| Количество стентов | |
| Общая протяженность стентов | |
| Частичное наложение стентов друг на друга | |
| Неполное расправление стента | |
| Минимальный диаметр просвета | |
Ранние наблюдения за пациентами после имплантации стентов с ЛП показали, что главными факторами риска развития рестеноза являются: размер сосуда, окончательный диаметр стеноза и тип стента с ЛП, более эффективными оказались стенты с сиролимусом [31]. С появлением стентов с более тонкими балками появилась возможность снизить выраженность повреждения стенки сосуда при имплантации и уменьшить риск развития рестеноза [32]. В обширном обзоре, посвященном факторам риска развития рестеноза и охватившем более 10 тыс. пациентов, которым проводилось стентирование коронарных артерий с последующим выполнением контрольной коронароангиографии, показано, что признаки рестеноза стента выявлены в 26% случаев. С помощью мультивариативного анализа установлена зависимость развития рестеноза от диаметра сосуда, причем риск рестеноза увеличивался с уменьшением диаметра на каждые 0,5 мм, общей длины стентируемых участков, сложности поражения сосуда, наличия сахарного диабета и аортокоронарного шунтирования в анамнезе. Использование ГМС и стентов с ЛП первого поколения по сравнению с имплантацией стентов с ЛП второго поколения также служило независимым предиктором развития рестеноза [29]. В целом для снижения риска развития рестеноза наиболее важными действиями являются пристальное внимание к деталям процедуры и использование высококачественных стентов с ЛП [2].
Факторы, связанные с пациентом
Сахарный диабет
Наиболее важным зависимым от пациента фактором риска возникновения и прогрессирования рестеноза является сахарный диабет. Данные из шведского регистра SCAAR (Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry), включающие информацию о более чем 35 тыс. пациентов после имплантации четырех различных типов стентов, после 2 лет наблюдения указывают на то, что частота рестеноза значительно выше у пациентов с сахарным диабетом [33]. В другом исследовании, в котором наблюдались 954 пациента, показано, что повторная реваскуляризация потребовалась в 28% случаев у больных инсулинзависимым сахарным диабетом и в 16,3% случаев у больных без диабета [34].
Высокий риск развития рестеноза у пациентов с сахарным диабетом может быть связан с метаболическими нарушениями, которые ведут к эндотелиальной дисфункции, ускоряют пролиферацию неоинтимы, а также вызывают протромботическое состояние, повышая агрегационную способность тромбоцитов и тромбогенность. Действие стимулирующих ростовых факторов, например, инсулиноподобного фактора роста 1-го типа, на сосудистые ГМК может оказывать большое влияние на рост неоинтимы [35]. Протромботическое состояние, характерное для диабета, включает повышение вязкости крови, снижение биологической активности антитромбина; фибриноген, фактор VIII и усиленная агрегация тромбоцитов также могут играть роль в данном процессе [36, 37].
Показано, что в образцах тканей из области рестеноза у пациентов с диабетом более выражены фибротические изменения, и это может вести к сужению сосуда [38]. Обнаружена интересная взаимосвязь между риском развития рестеноза и резистентностью к инсулину; пациенты с рестенозом имели более высокую степень резистентности, чем пациенты без рестеноза [39].
Генетические нарушения
Известно, что некоторые пациенты могут быть предрасположены к развитию рестеноза вследствие генетических причин. Генетические аномалии, ассоциированные с высоким риском развития рестеноза, включают полиморфизм генов, кодирующих ангиотензинпревращающий фермент [40], гликопротеиновый рецептор IIIaPLA1/2, гаптоглобин 2/2.25 и интерлейкин IL-8 [41]. Есть работы, в которых показана устойчивость к антипролиферативным препаратам вследствие полиморфизма генов, кодирующих белки, которые участвуют в метаболизме паклитаксела или сиролимуса, устойчивость к действию этих препаратов подтверждена in vivo и in vitro [42].
Воспаление
Проведено множество работ по идентификации маркеров воспаления и тромбоза, уровень или наличие которых коррелировали бы с повышенным риском развития рестеноза. Обнаружена строгая зависимость между количеством макрофагов в образцах тканей и наличием рестеноза [43]. Показано повышение экспрессии молекулы адгезии нейтрофилов L-селектина и CD11b в крови пациентов после ангиопластики [44].
Показано повышение уровня МСР-1 (Monocyte chemoattractant protein-1) у пациентов с рестенозом по сравнению с пациентами без рестеноза в отсутствие статистически значимых различий в уровне данного белка до проведения процедуры [45].
Уровень C-реактивного белка плазмы считается предиктором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Проведен ряд исследований по изучению предиктивной ценности высокочувствительного C-реактивного белка. Статистически значимой корреляции между его базальным уровнем и частотой рестеноза не установлено, однако показано, что повышение уровня C-реактивного белка после стентирования строго коррелирует с развитием ангиографических признаков рестеноза [46, 47]. Циркулирующие матриксные металлопротеиназы (ММР) недавно идентифицированы в качестве потенциально полезных маркеров для определения пациентов с высоким риском развития рестеноза после имплантации стента с ЛП. Известно, что ММР-2 и ММР-9 играют важную роль в миграции ГМК и ремоделировании ВМ в процессе заживления раны. Они вырабатываются сосудистыми ГМК, эндотелиальными клетками, лимфоцитами и тучными клетками в ответ на механическое повреждение. Значительное повышение уровня ММР после проведения ЧКВ ассоциировано с развитием рестеноза после имплантации стента с ЛП. В противоположность этому низкий или почти нормальный уровень данных маркеров ассоциирован со снижением частоты развития рестеноза [48].
Факторы, связанные с поражением сосуда и процедурой
Развитию рестеноза способствуют следующие особенности: извилистый участок сосуда, кальцинированный сосуд, различный калибр соседних сегментов или бифуркационное поражение, также играют роль перелом балок стента и его неполное расправление [49]. Недорасправление стента и его неправильная позиция больше предрасполагают к тромбозу стента, чем к рестенозу, однако некоторые исследования показали, что неполное расправление стента нарушает доставку лекарственного вещества к подлежащим тканям, что впоследствии усиливает гиперплазию неоинтимы [50]. Показано, что среди различных подтипов поражений сосуда именно кальцификация коронарной артерии является наиболее важной определяющей, влияющей на неудачный исход ЧКВ, и сильнее всего коррелирует с поздними нежелательными событиями [51].
Корректная установка стента крайне важна для оптимального результата реваскуляризации и снижения риска развития нежелательных последствий, которые могут быть связаны с неполным расправлением стента в условиях плохой подготовки участка пораженного сосуда к имплантации стента из-за сложного типа поражения или выраженной кальцификации данного участка. К тому же с помощью одних лишь ангиографических критериев часто бывает сложно распознать неадекватное раскрытие стента и его соотношение со стенками сосуда. Поэтому представляется целесообразным использование внутрисосудистого ультразвукового исследования или оптической когерентной томографии для более тщательного анализа результата стентирования. Для этих целей разработаны критерии MUSIC, согласно которым раскрытие стента считается удовлетворительным, если минимальная площадь просвета внутри стента равна или более 90% средней референсной площади просвета [52].
Лечение рестеноза
Существует несколько терапевтических возможностей в лечении рестеноза стента. Оптимальная терапия основана на индивидуальном подходе с учетом этиологии рестеноза, особенностей поражения и характеристик пациента.
Лекарственная терапия
Вторичная профилактика ацетилсалициловой кислотой, ингибиторами P2Y12 рецепторов и статинами рекомендована для снижения риска повторных ишемических событий у пациентов после ЧКВ, однако ни в одном исследовании не показана эффективность данной терапии в уменьшении количества рестенозов [18].
С учетом ключевой роли воспаления и клеточной пролиферации в развитии рестеноза возрос интерес к применению противовоспалительных и антипролифератвных препаратов. Однако такие классические антивоспалительные агенты, как глюкокортикостероиды и колхицин, по данным клинических исследований, не показали клинически значимой эффективности [53]. Не доказана также эффективность применения абциксимаба с целью предотвращению рестеноза, а побочные эффекты в случае приема внутрь сиролимуса делают его малопригодным для профилактики рестеноза стента, несмотря на данные о его эффективности [11]. В ряде исследований продемонстрировано снижение числа рестенозов после баллонной ангиопластики у пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, однако данный метаанализ проведен до широкого распространения коронарных стентов [54].
Таким образом, в настоящий момент нет убедительных данных об эффективности и безопасности тех или иных препаратов в предотвращении рестеноза стента.
Повторное чрескожное вмешательство
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов от 2018 г., рестеноз, проявляющийся стенокардией или другими признаками ишемии, следует лечить путем повторной реваскуляризации, предпочтительной стратегией для большинства пациентов в данном случае остается повторное ЧКВ. Имплантация стента с ЛП рекомендована в случае рестеноза после установки как голометаллического стента, так и стента с ЛП. Рекомендуется также использование баллона с ЛП. В случае рецидивирующих эпизодов диффузного рестеноза стента следует рассмотреть проведение операции аортокоронарного шунтирования вместо повторной попытки ЧКВ [55]. Имплантация стентов с разным ЛП, по данным ряда исследований, не имела статистически значимых различий между собой по количеству повторных реваскуляризаций [56].
Заключение
Широкое распространение стентов с лекарственным покрытием в последние годы снизило частоту развития рестенозов, но все же это осложнение остается одной из главных проблем интервенционной кардиологии. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что наилучшие результаты в лечении рестеноза достигаются путем повторной имплантации стента с лекарственным покрытием и использования баллонов с лекарственным покрытием. Имеет большое значение и дальнейшее улучшение их свойств (новые антипролиферативные лекарства, более совершенные полимерные покрытия и каркасные материалы). Вместе с тем пристальное внимание следует уделять выявлению факторов риска развития рестеноза стента. Это позволит оценить вклад того или иного фактора и определить потенциальные терапевтические мишени для разработки новых методов профилактики и лечения данного осложнения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.