Новая коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2

31 декабря 2019 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) проинформирована о выявлении в городе Ухань (провинция Хубэй) в Китайской Народной Республике (КНР) случаев пневмонии неизвестного происхождения [1]. 9 января 2020 г. власти страны установили, что возбудителем заболевания является новый бета-коронавирус, являющийся родственным вирусу — возбудителю тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС)-2 (английская аббревиатура от Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2 — SARS-CoV-2) (рис. 1) [2]. 11 февраля 2020 г. ВОЗ дала официальное название инфекции, возбудителем которой является новый коронавирус, — COVID-19 («COronaVIrus Disease 2019) [3]. 30 января 2020 г. ВОЗ объявила чрезвычайную ситуацию международного значения. 26 февраля 2020 г. темпы роста заболеваемости в мире превысили таковые в КНР. К 28 марта 2020 г. вирус SARS-CoV-2 стал причиной смерти почти 27 тыс. человек и инфицирования более чем 570 тыс. по всему миру [4]. За 6 месяцев распространения число инфицированных превысило 10 млн, а умерших — более 500 тыс. человек [5]. На 13 ноября 2020 г. ВОЗ насчитывает более 50 млн подтвержденных случаев COVID-19 и более 1270 тыс. смертей по всему миру с охватом 220 стран. В Российской Федерации (РФ) к окончанию 2020 г. ВОЗ зарегистрировано более 3,1 млн подтвержденных случаев COVID-19 и более 56 тыс. смертей [6].

Рис. 1. Изображение вируса SARS-CoV-2, полученное с помощью электронного микроскопа (по N. Zhu и соавт., 2020 [2]).

Этиология. Инкубационный период и пути передачи

Коронавирусы — это большое семейство вирусов, содержащих рибонуклеиновую кислоту (РНК) и имеющих на своей поверхности «шипы», что придает им сходство с короной при электронной микроскопии (см. рис. 1). Эти вирусы способны инфицировать как животных (их естественных хозяев), так и человека. У людей они могут вызывать целый ряд заболеваний — от легких форм острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) до ОРДС. Предположительно 2% населения являются здоровыми переносчиками коронавирусов, которые вызывают от 5 до 10% сезонных ОРВИ [7]. SARS-CoV-2 относится к подроду сарбековирус, подсемейству ортокоронавирусов, группе бета-коронавирусов. J. Chan и соавт. (2020) показали, что генетическая последовательность SARS-CoV-2 на 89% схожа по геному с коронавирусом SARS-like-CoVZXC21 летучих мышей и на 82% сходна с последовательностью SARS-CoV, что указывает на его возможное происхождение [8]. SARS-CoV-2, наиболее вероятно, передался людям от летучих мышей через неизвестных промежуточных хозяев [9].

Это третья вспышка коронавирусной инфекции в XXI веке. Первая зарегистрирована в КНР с ноября 2002 г. по 2004 г., при этом заболело более 8 тыс. человек, летальность составила 11%. С 2004 г. по настоящее время новых случаев атипичной пневмонии, вызванной вирусом SARS-CoV, не зарегистрировано [10]. Вторая вспышка вызвана коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) в Саудовской Аравии в 2012 г. К 2020 г. насчитывается 2494 случая заболевания, летальность составляет 34%. В настоящий момент вирус MERS-CoV продолжает циркулировать и вызывать новые случаи заболевания в мире [11].

Анализ около 22 исследований показал, что коронавирусы человека, в том числе вирус MERS-CoV, могут сохранять жизнеспособность на различных поверхностях (металл, пластик, стекло) до 9 дней. Вирусы чувствительны к ультрафиолетовому облучению и действию различных дезинфицирующих средств в рабочей концентрации (62—71% этиловый спирт, 0,5% раствор перекиси водорода или 0,1% раствор гипохлорита натрия) [12].

Вирус SARS-CoV-2 передается от человека к человеку преимущественно воздушно-капельным путем при кашле и чихании, воздушно-пылевым, а также контактным путем. Для снижения вероятности передачи и распространения вируса рекомендуется соблюдение общих гигиенических принципов, включая ношение масок или специальных респираторов, защиту глаз и ношение перчаток, смену одежды или ношение одноразовых халатов, а также соблюдение социальной дистанции [13]. Анализ сведений о вспышке COVID-19 в КНР показал, что до 80% случаев распространения вируса приходится на мало- и бессимптомных носителей заболевания, в том числе при близком контакте до 1,8 м (члены семьи, ухаживающий медперсонал и пр.) [14]. На основании сведений, полученных при анализе вспышки заболевания в Ухани, установлено, что инкубационный период COVID-19 составляет от 2 до 7 дней (медиана 5 дней, подобно случаям SARS-CoV) и может продолжаться до 2 нед, в течение которых вирус может активно передаваться от человека к человеку [15].

Патогенез

SARS-CoV-2 содержит положительную одноцепочечную РНК, которая кодирует 16 неструктурных белков и 4 основных структурных белка: гликопротеин шипа, протеин малой оболочки, матричный белок и белок нуклеокапсида. Гликопротеин шипа (S-протеин) связывается с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ-2), что является критическим моментом для проникновения вируса в клетку [8, 9]; АПФ-2 позитивные клетки считаются основной мишенью для вируса SARS-CoV-2. Корецептором проникновения вируса за счет активации S-протеина является клеточная трансмембранная сериновая протеаза 2-го типа (ТСП-2). Поскольку альвеолоциты 2-го типа (АТ-2) экспрессируют как рецепторы АПФ-2, так и ТСП-2, они являются основной мишенью SARS-CoV-2 в легких, что определяет их повреждение вплоть до развития диффузного альвеолярного поражения, клинически проявляющегося в виде тяжелой двусторонней пневмонии [16, 17]. Вероятно, активация АПФ-2 увеличивает проницаемость сосудов легких, что потенциально объясняет усиление повреждения легких при снижении экспрессии АПФ-2 [18]. Вместе с тем по современным представлениям рецепторы АПФ-2 и ТСП-2 экспрессированы на поверхности различных клеток органов дыхания, пищеварения, сердечно-сосудистой системы, почек, надпочечников, мочевого пузыря, головного мозга (гипоталамуса) и гипофиза, а также эндотелия и макрофагов [19]. Нуклеокапсидный белок вируса обнаружен в цитоплазме эпителиальных клеток слюнных желез, желудка, двенадцатиперстной и прямой кишок, мочевыводящих путей, а также в слезной жидкости. Потенциально эти клетки также могут стать мишенями SARS-CoV-2 [16, 17, 19]. Полагают, что при COVID-19 может развиваться катаральный гастроэнтероколит. Есть данные о специфическом поражении сосудов (эндотелия), а также миокарда, почек и других органов. Изменения иммунокомпетентных органов изучены недостаточно, обсуждается возможность специфического поражения лимфоцитов с их апоптозом и пироптозом (лежит в основе характерной лимфопении), синдрома активации макрофагов и гемофагоцитарного синдрома, нетоза нейтрофильных лейкоцитов как одной из причин синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) [19]. Протеины малой оболочки и белок нуклеокапсида блокируют иммунные реакции на вирус [7]. Матриксный белок отвечает за формирование оболочки вируса и трансмембранный транспорт нутриентов. После слияния с клеткой хозяина РНК вирусного генома высвобождается в цитоплазму и образуется комплекс репликации—транскрипции. Вновь сформированная вирусная РНК, нуклеокапсидные белки и гликопротеины оболочки собираются и образуют зачатки вирусных частиц. Везикулы, содержащие вирион, сливаются с плазматической мембраной, высвобождая вирус [9, 20]. Рис. 2 иллюстрирует основные этапы проникновения вируса SARS-CoV-2 в клетку [21], рис. 3 — специфическое поражение легких при COVID-19 [22].

Рис. 2. Жизненный цикл SARS-CoV-2 (адаптировано по M. Nishiga и соавт., 2020 [21]).

ТСП-2 — трансмембранная сериновая протеаза 2-го типа; АПФ-2 — рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа.

Рис. 3. Патогенез повреждения легких вирусом SARS-CoV (адаптировано по E. Prompetchara и соавт., 2020) [22].

ИФН-1 — интерферон 1-го типа; АПФ-2 — рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа; АТ-2 — альвеолоциты 2-го типа; Тх1/Тх17 — Т-хелперы-1/Т-хелперы-17.

Особенности клинической картины

Клиническая картина COVID-19 впервые описана в конце января 2020 г. C. Huang и соавт. на основании анализа 41 лабораторно подтвержденного случая заболевания пациентов, госпитализированных с пневмонией неизвестного происхождения с 16 декабря 2019 г. по 2 января 2020 г. в Ухани (КНР). Большинство (73%) из них— мужчины, средний возраст — 49 лет. Общими признаками начала заболевания были лихорадка (98%), малопродуктивный кашель (76%), миалгия или слабость (44%), у 55% пациентов отмечалась одышка. У всех пациентов при компьютерной томографии (КТ) выявлены признаки пневмонии, у 98% — двусторонняя пневмония; почти у 30% развилось тяжелое осложнение в виде ОРДС [23].

Выполненный позднее клинико-эпидемиологический анализ 72 314 случаев заболевания COVID-19 к 11 февраля 2020 г. в КНР показал, что более 44 000 (61,8%) случаев были лабораторно подтвержденными случаями заболевания, более 16 000 (22,4%) случаев — подозрительными, более 10 000 (14,6%) случаев — диагностированными клинически и 889 (1,2%) случаев — бессимптомными, лабораторно подтвержденными путем исследования биологического материала из назофарингеального мазка с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) [24]. Подтвержденные случаи заболевания встречались среди всех возрастных групп, включая детей, вместе с тем почти 87% пациентов были в возрасте от 30 до 79 лет. Необходимо отметить, что у 81% пациентов заболевание протекало в легкой форме. Летальность (среди подтвержденных случаев) составила 2,3%, но у пациентов в возрасте от 70 до 79 она составила 8%, а среди пациентов 80 лет и старше — почти 15%, что свидетельствовало о потенциально более опасном и прогностически неблагоприятном течении заболевания у пожилых пациентов. Авторы выделили легкое, тяжелое и критическое течение COVID-19:

— легкое течение заболевания (без пневмонии или пневмония легкой степени) — у 81% пациентов;

— тяжелое течение заболевания (выраженная одышка, тахипноэ (частота дыхательных движений (ЧДД) более 30/мин), гипоксия (SpO₂ 93% и ниже), отношение PaO₂/FiO₂ менее 300 и/или наличие инфильтративного поражения легких более 50% в течение 24—48 ч) — у 14% инфицированных пациентов;

— критическое течение заболевания (тяжелая дыхательная недостаточность, септический шок и/или полиорганная дисфункция/недостаточность) — у 5% пациентов, при этом летальность достигала 49% [24].

При анализе летальности в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний показано, что у пациентов без предшествующих сопутствующих заболеваний она составила всего 0,9%. В то же время при наличии сопутствующей патологии показатель достигал 10,5% среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, 6% — с артериальной гипертонией, 7,3% — с сахарным диабетом, 6,3% — с хроническими заболеваниями легких и 5,6% — с онкопатологией в анамнезе. Основной вывод анализа более 72 тыс. случаев заболевания COVID-19 в течение 40 дней распространения заключался в том, что новый коронавирус является высоко контагиозным с крайне высокой скоростью распространения. Летальность составила 2,3%, однако уровень летальности у пожилых пациентов, пациентов с сопутствующей патологией, а также крайне тяжелым течением COVID-19 может достигать 15—49% [24]. Летальность от COVID-19 к 5 марта 2020 г. в КНР и 82 странах мира составила 3,5 и 4,2% соответственно [25].

Диагностика COVID-19

Диагноз COVID-19 основывается на клинических проявлениях болезни, результатах ПЦР-теста, КТ легких и лабораторных анализов. Решающее значение в установлении диагноза COVID-19 имеет определение РНК вируса SARS-CoV-2 в отделяемом слизистых верхних дыхательных путей с помощью ПЦР с обратной транскрипцией в режиме реального времени [2, 19, 20, 23].

КТ является методом выбора для выявления пневмонии COVID-19 даже на начальных стадиях. Ключевым признаком считается двустороннее полисегментарное поражение легких в виде субплевральных и перибронхиальных фокусов по типу «матового стекла» [23, 24, 26, 27]. Результаты КТ изменяются с течением времени. В первые 3—4 дня после начала заболевания обычно наблюдается нормальная картина, на 5—8-й день появляются очаги уплотнения по типу «матового стекла», через 14 дней в стадии разрешения выявляются фиброзные полосы, которые обычно исчезают через 1 мес [28, 29].

У пациентов с положительным ПЦР-тестом наиболее распространенными лабораторными признаками были лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение уровня C-реактивного белка и других маркеров воспаления, повышение уровня сердечных биомаркеров, Д-димера, снижение уровня альбумина, а также различные отклонения показателей почечной (повышение уровня креатинина) и печеночной функций (повышение уровней аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы) [30, 31]. У пациентов с тяжелым и критическим течением COVID-19 значительно повышены уровни интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-2, ИЛ-7, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора, интерферона гамма и др. [20, 23, 28, 32—34].

Гемофагоцитарный лимфогистоцитоз и «цитокиновый шторм»

Иммунная система человека представляет собой уникальный механизм приспособления к воздействию различных, в том числе вирусных, патогенов. Эффективный врожденный ответ иммунной системы на вирус реализуется преимущественно через систему интерферона 1-го типа (ИФН-1), который запускает каскадный механизм, приводящий в конечном итоге к блокированию репликации вируса и индукции эффективного иммунного ответа. Частью антивирусного ответа является активация высвобождения цитокинов различными иммунными клетками, включая макрофаги, дендритные клетки, клетки-киллеры и адаптивные T- и B-лимфоциты. Цитокины представляют собой группу иммунорегулирующих молекул, в том числе хемокины, интерлейкины, монокины, лимфокины. В свою очередь активация цитокинов регулируется системой JAK/STAT (Janus kinases/signal transducers and activators of transcriptions). Выброс цитокинов является необходимой частью любого воспалительного ответа. Однако в некоторых случаях реакция иммунной системы может быть избыточной и неконтролируемой и приводить к серьезным последствиям. Повышенные уровни цитокинов приводят к дисфункции эндотелия, сосудистому повреждению и поражению многих органов и систем. Этот феномен, представляющий собой выброс клетками иммунной системы преимущественно провоспалительных цитокинов, служит проявлением различных реакций гипервоспаления, которые носят общее название — синдромы высвобождения цитокинов.

Синдромы высвобождения цитокинов (СВЦ) или «цитокиновый шторм» (ЦШ) — группа расстройств с клиническими и лабораторными признаками чрезмерного системного воспаления, гемодинамической нестабильностью, полиорганной недостаточностью и, возможно, смертью; их эффективное лечение осуществляется иммуномодулирующими средствами, направленными на подавление избыточного иммуновоспалительного ответа. Гипервоспалительное расстройство — вторичный, то есть приобретенный, гемофагоцитарный лимфогистоцитоз (ГЛГ) характеризуется чрезвычайно быстрой и фатальной гиперцитокинемией с полиорганной недостаточностью, часто в сочетании с цитопенией и нарушенной функцией печени. Вторичный ГЛГ как гипервоспалительный синдром запускается инфекцией (включая SARS-CoV, MERS-CoV и др. [10, 11]), нарушениями при ревматических заболеваниях, а также заболеваниями крови (чаще лимфопролиферативными). Разновидностями СВЦ могут быть синдром активации макрофагов (САМ) (наблюдается при ревматических заболеваниях), САМ-подобный синдром (наблюдается при сепсисе), СВЦ (наблюдается при противораковой CAR T-клеточной терапии) [35]. Особую роль при СВЦ приобретает гиперферритинемия, наличие которой характерно для различных аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку, антифосфолипидный синдром. Ферритин может играть роль провоспалительной сигнальной молекулы, и гиперферритинемия может присутствовать при различных СВЦ, включая САМ и сепсис. Вместе с тем синтез ферритина опосредуется, в том числе, с помощью ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α, которые образуются в избытке при этих патологических состояниях [36].

У пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, также возникает синдром вторичного ГЛГ, ЦШ [37], преимущественно за счет активации T-хелперного клеточного ответа двух типов: T-хелперов 1-го типа (Tx-1) и T-хелперов 17-го типа (Tx-17). Основные клинические признаки ГЛГ при COVID-19 включают непрекращающуюся лихорадку, повышение уровня ферритина, цитопению, а также поражение легких (включая ОРДС), встречающееся примерно у 50% пациентов [38, 39]. Отличие вызванного COVID-19 вторичного ГЛГ от других форм вирус-индуцированного ЦШ заключается в том, что органом-мишенью при этом становятся легкие; это связано с тропностью SARS-CoV-2 к легочной ткани. При тяжелом течении COVID-19 гиперцитокинемия в легких приводит к диффузному повреждению альвеол: образованию гиалиновых мембран, тромбозу микрососудистого русла, фибриновому экссудату и фиброзу (см. рис. 3). Эти патологические изменения обусловливают повреждение легких вплоть до развития диффузного альвеолярного поражения, которое проявляется в виде тяжелой двусторонней вирусной интерстициальной пневмонии, клинического понятия ОРДС. Гиперцитокинемия при COVID-19 приводит к дисфункции эндотелия, сосудистому повреждению. При этом наблюдается специфическое вирусное и вызванное ЦШ (а в более поздние сроки, возможно, и аутоиммунное) повреждение эндотелия, получившее название SARS-CoV-2-ассоциированого эндотелиита как основы характерной для COVID-19 микроангиопатии преимущественно легких, реже — других органов (миокарда, головного мозга и др.) и у ряда больных — различных органов и систем [19]. Далее разрушение эпителиального барьера может приводить к развитию вторичных осложнений — присоединению бактериальной инфекции, развитию сепсиса, септического шока, что, в свою очередь, усиливает воспаление [37]. ГЛГ также может проявляться тромбоэмболическими заболеваниями (ишемическим инсультом, инфарктом миокарда), энцефалитом, острой почечной и печеночной недостаточностью и васкулитом. Пациенты, у которых развился ГЛГ, имеют худший прогноз и повышенный уровень летальности [23, 28, 35]. Опыт лечения первичного и вторичного САМ/ГЛГ в ревматологической и гематологической практике, а также СВЦ предполагает раннее применение иммуносупрессивных препаратов и методов для предотвращения необратимого повреждения тканей и неконтролируемой полиорганной недостаточности.

Возможности терапии COVID-19

Лекарственную терапию COVID-19 можно разделить на этиотропную, патогенетическую и симптоматическую. Симптоматическая терапия COVID-19 осуществляется по основным принципам ведения ОРВИ и в данном обзоре не рассматривается.

Этиотропная (противовирусная) терапия

Поскольку именно репликация вируса SARS-CoV-2 в организме приводит к развитию проявлений заболевания, изучаются препараты, оказывающие блокирующее действие на различные стадии проникновения вируса в клетки организма. Большинство препаратов, используемых при лечении COVID-19, применялись при эпидемиях SARS-CoV или MERS-CoV или продемонстрировали эффективность in vitro [40—42]. Среди используемых этиотропных препаратов, применяемых в мире для лечения COVID-19, необходимо отметить лопинавир+ритонавир, хлорохин, гидроксихлорохин, препараты интерферонов, умифеновир, ремдесивир, осельтамивир, фавипиравир и др. [19]. Первоначально в Китае и различных странах мира широко применяли осельтамивир, комбинацию лопинавир+ритонавир, хлорохин или гидроксихлорохин с азитромицином или без него [21], однако последующий опыт их применения не показал однозначно обнадеживающих результатов, поскольку препараты не способствовали повышению выживаемости или снижению частоты побочных реакций. Ремдесивир (GS-5734) представляет собой пролекарство 1’-цианозамещенного аналога аденозиннуклеотида и проявляет противовирусную активность широкого спектра действия против нескольких РНК-вирусов. Этот препарат первоначально эффективно применяли против вируса Эбола. К 3 ноября 2020 г. единственным одобренным Food and Drug Administration (FDA) в США противовирусным препаратом является ремдесивир в качестве лекарства против COVID-19 для госпитализированных пациентов [43].

В РФ согласно 9-й версии Временных методических рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) помимо ремдесивира одобрено применение следующих лекарственных средств: фавипиравир, умифеновир, гидроксихлорохин, азитромицин (в сочетании с гидроксихлорохином), а также интерферон альфа [19]. Так, рекомбинантный интерферон альфа 2b (ИФН-α2b) для интраназального введения оказывает иммуномодулирующее, противовоспалительное и противовирусное действие. Механизм действия основан на предотвращении репликации вирусов, попадающих в организм через дыхательные пути. Как правило, препарат используется в дозе 3000 ME интраназально 5 раз в сутки в течение 5 дней [19]. Вместе с тем необходимо констатировать, что на сегодняшний день не существует этиотропного лечения COVID-19 с однозначно доказанной эффективностью.

Возможности патогенетической терапии. Способы медикаментозной и экстракорпоральной иммунокоррекции

В отсутствие эффективного этиотропного лечения представляется перспективным использование патогенетического лечения (иммунокоррекции). Учитывая важную роль ЦШ в развитии осложнений COVID-19 и нарушений функции различных органов и систем, следует использовать различные виды иммунокоррекции ЦШ, в том числе медикаментозные и экстракорпоральные. Медикаментозные методы включают применение препаратов, снижающих иммунный ответ. Экстракорпоральные методы направлены на очищение крови и организма больного в целом путем цитокиновой гемосорбции, селективной плазмофильтрации и др.

Медикаментозная терапия

Глюкокортикостероиды (ГКС). Использование ГКС представляет собой один из важных моментов в лечении COVID-19. ГКС угнетают все фазы воспаления, синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов, увеличение концентрации которых в рамках ЦШ ассоциируется с неблагоприятным прогнозом при COVID-19 и риском развития ОРДС, сепсиса и смерти. Время начала применения и дозы ГКС определяет прогноз заболевания, особенно при тяжелом течении. Так, слишком раннее использование ГКС препятствует активации иммунной системы и может способствовать развитию осложнений. Напротив, применение ГКС на ранних стадиях развития ЦШ может уменьшать проявление ОРДС и сохранять функционирование органов и систем. В случаях тяжелого и крайне тяжелого течения COVID-19 с прогрессивным ухудшением показателей оксигенации, отрицательной динамикой в легких по данным КТ и нарушенным ответом иммунной системы оправдано применение ГКС в течение короткого периода (3—5 дней); рекомендована доза ГКС, эквивалентная дозе метилпреднизолона 1—2 мг на 1 кг массы тела в сутки [44]. Напротив, применение чрезмерных доз ГКС может спровоцировать иммуносупрессию с развитием вторичных (бактериальных, грибковых) пневмоний, гипергликемию и прочее.

Блокаторы интерлейкинов. При развитии ЦШ наиболее активно высвобождающимися цитокинами являются ИЛ.

Блокирование ИЛ-1. Препарат анакинра, рекомбинантный антагонист ИЛ-1β, блокирует его биологическую активность. Препарат одобрен для лечения ряда патологических состояний, включая ревматоидный артрит, болезнь Стилла. Ранее показано, что применение препарата существенно повысило выживаемость у пациентов с сепсисом [45]. Появляются короткие сообщения об эффективности применения препарата при клинике ЦШ у больных с COVID-19. Так, G. Cavalli и соавт. сообщили о применении анакинры в высоких дозах у 29 пациентов с COVID-19 и ОРДС, отметили безопасность применения препарата и его эффективность у 72% пациентов [46]. T. Huet и соавт. также сообщили, что применение анакинры у 52 пациентов с тяжелым течением COVID-19 оказалось достаточно безопасным и эффективным, снизив как необходимость в проведении искусственной вентиляции легких, так и смертность [47]. Небольшой ретроспективный анализ применения другого блокатора ИЛ-1 — канакинумаба, моноклонального антитела против ИЛ-1β, эффективного при лечении системного ювенильного идиопатического артрита и других аутовоспалительных синдромов, у 10 пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией и ЦШ продемонстрировал значительное улучшение клинического течения заболевания с регрессом признаков воспаления и гипоксемии [48]. В настоящий момент проводится III фаза исследования с применением канакинумаба у пациентов с тяжелым течением COVID-19 (NCT04362813) [49].

Блокирование ИЛ-6. Анти-ИЛ-6 средства представляют собой класс препаратов с противовоспалительными свойствами, действие которых направлено либо против ИЛ-6, либо против рецептора ИЛ-6. Тоцилизумаб — моноклональное антитело против рецептора ИЛ-6, которое связывается с мембраносвязанным и растворимым рецептором к ИЛ-6, тем самым предотвращая последующий сигнальный каскад и останавливая воспалительную реакцию. Данный препарат широко используется при лечении хронических воспалительных заболеваний (например, ревматоидного артрита). Предполагалось, что применение тоцилизумаба при лечении больных COVID-19 с клиникой ЦШ снизит степень клинических проявлений и тяжесть течения заболевания. И действительно, в недавнем исследовании с применением тоцилизумаба у 83% пациентов с тяжелым течением COVID-19 отмечалось улучшение клинического статуса и лабораторных показателей и лишь у 17% потребовалось короткое пребывание в реанимации [50]. Аналогично два небольших ретроспективных исследования эффективности тоцилизумаба у больных с тяжелым течением COVID-19 в КНР показали, что применение препарата приводило к быстрому клиническому улучшению без тяжелых побочных эффектов [51, 52]. Во Франции выполнено плацебо-контролируемое исследование CORIMUNO-TOCI (NCT04331808) применения тоцилизумаба у пациентов с тяжелой COVID-19 пневмонией, показавшее уменьшение потребности в неинвазивной и инвазивной вентиляции легких, а также снижение смертности к 14-му дню у больных, получивших терапию тоцилизумабом, по сравнению со стандартным лечением [49, 53]. Аналогично по данным многоцентрового исследования, выполненного в США (68 центров, 4 485 пациентов с тяжелым/критическим течением COVID-19, поступивших в отделение реанимации), применение тоцилизумаба в течение первых 2 суток после поступления уменьшило внутригоспитальную смертность [54]. Тоцилизумаб в настоящий момент включен в большинство практических рекомендаций по ведению пациентов с тяжелым и критическим течением COVID-19 [19]. Текущие данные показывают, что тоцилизумаб относительно эффективен и безопасен, однако необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. Помимо этого, ингибитор рецептора ИЛ-6 сарилумаб используется в клиническом исследовании NCT04327388 у пациентов с тяжелым и критическим течением COVID-19 [49]. Продолжается исследование NCT04380961 препарата сирукумаб, антитела против ИЛ-6 [49]. Возможно, перспективным станет использование препарата силтуксимаб, рекомбинантного моноклонального антитела, связывающего ИЛ-6.

Таким образом, ингибиторы интерлейкинов ИЛ-1 и ИЛ-6 могут стать важным альтернативным лечением гиперцитокинемии при COVID-19, однако в настоящий момент сведений об их эффективности и безопасности еще недостаточно для окончательных рекомендаций.

Ингибиторы янус-киназ (ингибиторы ЯК) (Janus kinases/JAK). Группа ингибиторов янус-киназ, в частности, ингибиторы адаптор-ассоциированной протеин-киназы 1-го типа и 2-го типа (ААК-1, ААК-2), играют роль в эндоцитозе вирусных частиц. Ингибиторы ААК рассматриваются как потенциальные кандидаты при лечении тяжелых форм COVID-19. Так, ингибитор ЯК барицитиниб — один из первых возможных кандидатов в силу относительной безопасности применения [55]. В настоящий момент проходят несколько исследований с использованием других ингибиторов ЯК, включая федратиниб и руксолитиниб [37, 56]. Вместе с тем имеется риск, что ингибиторы ЯК могут влиять на активность множества провоспалительных цитокинов, включая интерферон-α — потенциальный медиатор противовирусного иммунного ответа, в связи с чем использовать эти препараты при присоединении вторичных инфекций необходимо с осторожностью [57].

Блокирование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ). Как упоминалось ранее, у пациентов с COVID-19 часто присутствует лимфопения, степень и продолжительность сохранения которой являлись предикторами неблагоприятного течения заболевания и смерти [23, 30, 31, 33, 34]. Используя продемонстрированную in vivo способность рекомбинантного ГКСФ (реГКСФ) увеличивать количество лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови, L. Cheng и соавт. в рандомизированном клиническом исследовании оценили эффективность применения реГКСФ у 200 госпитализированных пациентов с COVID-19 пневмонией и лимфопенией по сравнению со стандартным лечением. У больных, получивших терапию реГКСФ, показаны меньшая частота 21-дневной летальности (2% по сравнению с 10%), а также меньшая частота прогрессирования заболевания (2% по сравнению с 15%), чем при стандартном лечении [58].

Иммуноглобулины. Внутривенное введение иммуноглобулинов широко применяется при лечении аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний [19, 39]. Потенциально перспективным является использование иммуноглобулин-содержащего поликлонального иммуноглобулина G, выделенного от здоровых доноров и вводимого внутривенно для терапии больных COVID-19, хотя однозначно польза данного лечения не доказана [59].

Использование плазмы переболевших COVID-19

Использование плазмы реконвалесцентов после перенесенного заболевания с антителами против COVID-19 также представляет интерес. Так, выполненный K. Rajendran и соавт. систематический обзор 5 исследований эффективности подобной терапии у больных с COVID-19 показал, что она может уменьшать смертность у больных, находящихся в критическом состоянии, увеличивать титр нейтрализующих антител и приводить к значительному улучшению клинического состояния больных [60]. Необходимо отметить, что польза от плазмы тем больше, чем ранее она используется — в самый ранний период развития заболевания за счет преимущественно прямой нейтрализации вируса. Окончательный ответ о роли применения плазмы реконвалесцентов при COVID-19 будет дан после получения результатов ряда других исследований.

Экстракорпоральные методы детоксикации и гемокоррекции

Нефармакологический подход к ведению пациентов с COVID-19 возможен с применением различных методов очищения крови. Используются различные экстракорпоральные методы, включая гемосорбцию цитокинов, селективную и каскадную плазмофильтрацию, заместительную почечную терапию, селективную гемосорбцию липополисахаридов по отдельности или в сочетании, для ведения пациентов с тяжелым течением COVID-19 в отделениях интенсивной терапии [61, 62, 63]. Показанием для назначения данных методов являются прогрессирующая дыхательная недостаточность и/или полиорганная недостаточность и такие осложнения как сепсис и септический шок.

Заключение

Окончательный ответ на вопрос об адекватном, эффективном, безопасном и улучшающем прогноз лечении пациентов с новой коронавирусной инфекцией еще не дан. В настоящее время во всем мире проводится большое число исследований эффективности и безопасности различных стратегий ведения больных с этой патологией; зачастую необходимо сочетание методов лечения для спасения жизни конкретного пациента. Анализ результатов исследований применения и внедрения инновационных методов и препаратов, дальнейшее изучение развития пандемии COVID-19 в режиме реального времени, без сомнения, дадут ответы на стоящие перед всем человечеством вопросы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.