Современные представления об этиологии и патогенезе венозного тромбоза: переосмысление триады Вирхова

Авторы:
  • К. В. Лобастов
    ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия
  • Г. И. Дементьева
    ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия
  • Л. А. Лаберко
    ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия
Журнал: Флебология. 2019;13(3): 227-235
Просмотрено: 233 Скачано: 102

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие тромбоз глубоких вен, тромбоз поверхностных вен, а также потенциально фатальную тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), на протяжении многих десятилетий сохраняют за собой статус важной и не до конца решенной медико-социальной проблемы [1—3]. По данным эпидемиологических исследований [4—12], частота регистрации ВТЭО в общей популяции составляет 1,0—1,9 случая на 1000 населения в год, из которых 0,5—0,7 случая приходится на ТЭЛА и 0,5—1,2 случая — на острый венозный тромбоз. По официальным данным статистической службы Российской Федерации, заболеваемость в РФ несколько превышает среднемировые цифры и представлена нозологической формой «флебит и тромбофлебит» на уровне 1,5—1,6 случая на 1000 населения в год [13—15]. Несмотря на активную разработку и широкое внедрение протоколов по первичной профилактике ВТЭО в хирургическом и терапевтическом стационаре, у пациентов с онкологическими заболеваниями, при беременности и во время родов, частота их развития за последние десятилетия не только не уменьшилась, но и сохранила тенденцию к росту [16].

Известно, что венозный тромбоз и легочная эмболия — это полиэтиологическая и многофакторная патология, связанная с воздействием разнообразных предрасполагающих состояний и триггеров [17], механизм действия которых в той или иной степени укладывается в патогенетическую триаду Вирхова [18]. За время существования эта концепция претерпела значительные изменения и была дополнена, но до сих пор включает три принципиально важных механизма: замедление тока крови (венозный стаз), нарушение текучести крови (гиперкоагуляция), повреждение сосудистой стенки. Одновременное воздействие всех трех компонентов с наибольшей вероятностью приводит к инициации тромботического процесса, но слишком сильное и длительное воздействие двух и даже одного компонента патогенетической триады также может привести к образованию тромба.

Венозный стаз с физической точки зрения может определяться в виде снижения линейной или объемной скорости кровотока, избыточного накопления крови в отдельных резервуарах (зона стагнации), а также дилатации сосудов, которая может быть как следствием скопления крови, так и ее причиной.

Замедление венозного оттока из нижних конечностей во время и сразу после хирургического вмешательства, а также при длительном пребывании в неподвижном положении тела легко регистрируется с помощью объективных методов диагностики в виде снижения скорости циркуляции внутривенно введенных радиоактивных веществ [19, 20], увеличения объема венозного русла по данным воздушной плетизмографии [21], замедления эвакуации контрастного вещества при флебографии [22, 23], а также в виде уменьшения линейной и объемной скорости кровотока, измеренной методом допплерографии [24, 25].

Наиболее важными зонами стагнации крови в нижних конечностях являются собственные вены и синусы икроножной и камбаловидной мышц, а также надклапанные пространства бедренной вены [26], опорожнение которых критическим образом зависит от мышечного сокращения [22, 23, 27]. Именно вены голени, в особенности суральные, максимально дилатируются во время хирургического вмешательства под наркозом [28]. Экспериментальные исследования на животных наталкивают на мысль, что подобное расширение может приводить к формированию микроскопических повреждений эндотелия, являющихся субстратом для инициации тромбообразования [29]. Как бы то ни было, но именно собственные вены икроножной и камбаловидной мышц голени чаще всего поражаются при развитии тромбоза в системе нижней полой вены. Было показано, что до 40—60% всех симптоматических и бессимптомных тромбозов ограничиваются суральными венами, а их общая вовлеченность в тромботический процесс достигает 50—85% [26, 30—37].

Другим фактором патогенеза венозного тромбоза является гиперкоагуляция, которая может быть обусловлена физиологическими или патологическими причинами. Наиболее частыми физиологическими причинами повышения свертывающей способности крови являются хирургическая агрессия, кровотечение и беременность, а патологическими — наличие злокачественного новообразования, прием гормональных контрацептивов, нарушение обмена аминокислот (гипергомоцистеинемия), а также включение иммунных механизмов свертывания крови (антифосфолипидный синдром). Пограничное положение занимает комплекс генетических полиморфизмов, объединенных термином «наследственная тромбофилия».

Хирургическая операция является одним из наиболее важных факторов риска развития госпитальных ВТЭО и тесно ассоциируется с активацией свертывающей системы крови, что подтверждается повышением концентрации активных факторов свертывания (IX, X, XI, XII), маркеров тромбообразования (тромбин-антитромбиновые, плазмин-антиплазминовые комплексы, D-димер, фрагменты протромбина 1+2) и снижением активности факторов фибринолитической системы (антитромбин-3, альфа-2-антиплазмин, тканевый активатор плазминогена) [38—42]. Более наглядно гиперкоагуляцию, возникающую на фоне хирургической агрессии и травмы, демонстрируют глобальные тесты для оценки системы гемостаза — тест тромбодинамики, тест генерации тромбина, тромбоэластография (ТЭГ) [43—45]. Причем названные лабораторные подходы позволяют не только засвидетельствовать сдвиги в системе гемостаза, но и предсказать развитие ВТЭО, в том числе на фоне проведения стандартной профилактики [43, 46, 47].

Не менее важным физиологическим фактором гиперкоагуляции является беременность, при которой баланс системы гемостаза сдвигается в сторону повышенного свертывания крови с целью предотвращения избыточной кровопотери во время родов. Известно, что физиологически протекающая беременность ассоциируется с небольшим снижением международного нормализованного отношения (что отражает укорочение протромбинового времени), повышением активности всех факторов свертывания (кроме фактора XI), увеличением уровня фибриногена, снижением уровня свободного протеина S, формированием приобретенной резистентности фактора V к активированному протеину C, существенным подавлением системы фибринолиза за счет увеличения уровня ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) эндотелиального происхождения и появления в крови ИАП-2 плацентарного генеза, а также уменьшением числа тромбоцитов, которое компенсируется их повышенной активностью [48]. Все названные изменения приводят к значительной активации системы гемостаза, что находит отражение в увеличении эндогенного тромбинового потенциала, повышении уровня фрагментов протромбина 1+2, тромбин-антитромбиновых и плазмин-антиплазминовых комплексов, фибринопептидов, А и В, а также в стабильном росте концентрации D-димера [48].

Похожее влияние на систему гемостаза оказывает прием экзогенных половых стероидов. Было показано, что прием эстрогенсодержащих препаратов (контрацепция или перименопаузальная терапия) способствует повышению концентрации большинства факторов свертывания (XIII, XII, IX, VIII, VII, протромбин, фибриноген), снижению количества естественных антикоагулянтов (протеин C и S, ингибитор пути тканевого фактора), а также формированию приобретенной (и усилению врожденной) резистентности фактора V к активированному протеину C [49—52].

Гипергомоцистеинемия является известным фактором риска развития первичных и повторных эпизодов венозных тромбоэмболических осложнений, особенно у лиц молодого возраста [53]. Гомоцистеин, промежуточный продукт метаболизма цистеина и метионина, накапливающийся в плазме крови в избыточном количестве в условиях дефицита витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты, а также при наличии аномалии генов, кодирующих основные энзимы фолатного цикла (например, полиморфизм C667T, который приводит к синтезу термолабильной формы фермента метилентетрагидрофолатредуктазы), оказывает выраженное прокоагулянтное и эндотелий-токсическое действие. Считается, что названный продукт может активировать воспалительный фенотип эндотелия (экспрессия молекул клеточной адгезии и синтез хемокинов), ингибировать фибринолиз (повышение уровня тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза, снижение активности тканевого активатора плазминогена), активировать коагуляцию (усиление экспрессии тканевого фактора, увеличение активности факторов VII и V, модификация фибриногена, что отражается в увеличенных показателях генерации тромбина), а также угнетать естественные антикоагулянтные системы (ингибирование протеина C, формирование или усиление резистентности фактора V к активированному протеину С, снижение активности антитромбина, ингибирование тромбомодулина) [53].

Одним из наиболее сильных приобретенных тромбофилических состояний является антифосфолипидный синдром (АФС), наличие которого существенным образом повышает риск развития артериальных и венозных тромбозов, в том числе повторных на фоне проведения адекватной антикоагулянтной терапии [54]. Считается, что при АФС главную роль в развитии тромботических событий играют антифосфолипидные антитела (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и β2 гликопротеину-1), которые способны взаимодействовать с фосфолипидсвязанными белками на поверхности клеток, в первую очередь моноцитов, эндотелиоцитов и тромбоцитов. Это взаимодействие может приводить к существенным протромботическим сдвигам в системе гемостаза. В частности, описано влияние антифосфолипидных антител на систему естественных антикоагулянтов (ингибирование активации и снижение активности протеина С, угнетение функции антитромбина-3, замещение естественного регулятора фосфолипид-зависимых механизмов свертывания крови — аннексина 5, инактивация β2 гликопротеина-1, который также играет функцию слабого физиологического антикоагулянта) и систему фибринолиза (снижение функции тканевого активатора плазминогена, наличие антиплазминовых антител, модулирование активности ингибитора активатора плазминогена-1 и тромбинактивируемого ингибитора фибринолиза). Больше сведений накоплено о воздействии антифосфолипидных антител на клеточные элементы гемостаза: увеличение экспрессии тканевого фактора моноцитами, усиление экспрессии тканевого фактора и адгезивных молекул, снижение профибринолитической и противовоспалительной активности эндотелиоцитами, увеличение продукции тромбоксана и агрегации тромбоцитами [54—56].

Умеренное влияние на систему гемостаза и риск развития венозных тромбоэмболических осложнений оказывает онкологический процесс [57—62]. Частные механизмы реализации тромбогенного потенциала злокачественного новообразования находятся на этапе изучения, однако уже сейчас идентифицировано множество возможных путей влияния на систему гемостаза. К последним относятся активация лейкоцитов с последующим формированием нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs), продукция микрочастиц, несущих тканевый фактор и молекулы межклеточной адгезии, синтез цитокинов и медиаторов воспаления, а также непосредственная экспрессия на собственной поверхности тканевого фактора и сериновых протеаз, запускающих коагуляционный каскад [61, 63—65].

Среди всех описанных механизмов наибольший интерес представляет продукция микрочастиц. Воспринимавшиеся ранее в качестве межклеточного «мусора» микрочастицы в последние годы завоевывают все большее внимание исследователей, а их роль в генезе венозного тромбоза, в особенности рак-ассоциированного, становится более очевидной [66]. Микрочастицы наряду с экзосомами и апоптотическими тельцами являются мембранными структурами, синтезирующимися клетками по Ca-зависимому механизму под влиянием воспалительных и апоптотических стимулов. Их диаметр составляет около 1 мкм, внутри они содержат фрагменты цитоплазмы, а на поверхности мембраны — специфический рецепторный аппарат, свойственный родительским клеткам. В цитоплазме могут быть растворены медиаторы воспаления, фрагменты РНК (микро-РНК), а также компоненты системы гемостаза, в частности ИАП-1. В генезе венозного тромбоза наибольшее значение придается микрочастицам, богатым тканевым фактором и фосфатидилсерином (ТФ-микрочастицы), которые продуцируются лейкоцитами, тромбоцитами и эндотелиоцитами. ТФ-микрочастицы лейкоцитарного и тромбоцитарного происхождения имеют на поверхности своей мембраны родительские рецепторы к Р-селектину (PSGL-1), которые могут вступать во взаимодействие с соответствующей адгезивной молекулой поврежденного эндотелия. Это взаимодействие способствует выбросу большого количества тканевого фактора, медиаторов воспаления, а также ингибиторов фибринолиза, что может запускать коагуляционный каскад, а также стимулировать окружающие клетки крови и венозной стенки к синтезу новых микрочастиц, усиливая процесс тромбообразования [66, 67]. Повышенный уровень микрочастиц у пациентов с верифицированным ВТЭО был продемонстрирован в ранее проведенных исследованиях [68—70].

Помимо физиологических ТФ-микрочастиц, у пациентов со злокачественными новообразованиями могут встречаться патологические частицы, продуцируемые раковыми клетками. Кроме стандартного набора из тканевого фактора, фосфатидилсерина и рецепторов, для адгезивных молекул такие микрочастицы несут на своей мембране специфические маркеры родительской опухоли, по которым легко идентифицируются [71]. Наличие названных структур в плазме больных злокачественными новообразованиями может являться как маркером свершившегося рак-ассоциированного тромбоза, так и предиктором его скорого развития. Систематический анализ, обобщающий результаты 15 работ, показал, что в 5 ретроспективных исследованиях выявлено достоверное повышение этих показателей у пациентов с рак-ассоциированным тромбозом в сравнении с онкологическими больными без ВТЭО. Более того, еще 5 проспективных исследований показали, что повышение уровня ТФ-микрочастиц достоверно предсказывает возникновение рак-ассоциированного тромбоза на протяжении последующих 2 лет наблюдения. В то же время два проспективных исследования не подтвердили эти данные (одно из них было посвящено наблюдению за пациентами с множественной миеломой) [71]. Повышенный уровень ТФ-микрочастиц наиболее характерен для рака желудка и опухолей гепатопанкреатобилиарной зоны и практически не встречается при опухолях мозга без оперативного лечения (при неповрежденном гематоэнцефалическом барьере), а также они не экспрессируются клетками миеломы [71, 72].

Помимо изучения частных механизмов влияния опухоли на свертывание крови, применение глобальных тестов для оценки системы гемостаза позволяет наглядно продемонстрировать присутствие базальной гиперкоагуляции у части онкологических больных, которая ассоциируется с развитием ВТЭО после операции [45, 73—75].

В последние десятилетия внимание исследователей и клиницистов приковано к разнообразным врожденным дефектам системы гемостаза, определяющим повышенную склонность к тромбообразованию [76, 77]. Среди множества идентифицированных полиморфизмов на сегодняшний день доказанное клиническое значение имеют лишь врожденный дефицит антитромбина-3, протеинов C и S, мутация V фактора свертывания типа Лейден (врожденная резистентность V фактора к активированному протеину С) и мутация гена протромбина G20210A (избыточный синтез структурно нормального протромбина) [78]. Наличие названных наследственных особенностей значимо увеличивает риск развития первичного эпизода ВТЭО, в основном неспровоцированного или спровоцированного беременностью и приемом эстрогенсодержащих препаратов, но не связан практически никак с опасностью рецидива венозного тромбоза и легочной эмболии во время и после завершения антикоагулянтной терапии [78]. Именно поэтому современные рекомендации призывают не проводить генетическое тестирование при наличии сомнений в тактике антикоагулянтной терапии, а также не учитывать результаты тестов при решении лечебных вопросов [78—80].

Интересным представляется и тот факт, что присутствие генетической тромбофилии не оказывает практически никакого влияния на базальное состояние системы гемостаза носителей полиморфизмов. В ряде исследований [81—83] было показано, что наличие таких наследственных аномалий, как мутация гена протромбина G20210A, мутация V фактора свертывания типа Лейден в гетеро- и гомозиготной форме, а также их комбинации не вызывают повышения уровня тромбин-антитромбиновых комплексов, фрагментов протромбина 1+2 и D-димера, что могло бы свидетельствовать об избыточном напряжении системы гемостаза и излишней генерации тромбина без воздействия провоцирующих факторов как у бессимптомных носителей полиморфизмов, так и у лиц, перенесших тромбоз. При использовании ТЭГ как теста на гиперкоагуляцию оказалось, что только ½ носителей известных полиморфизмов и прочих предрасполагающих к тромбозу состояний (АФС, избыток фактора VIII) демонстрируют изменения вязкоэластических свойств сгустка [84]. Между тем генерация тромбина в одноименном тесте у носителей полиморфизмов оказалась выше, чем у здоровых добровольцев и лиц, перенесших ВТЭО, но не имеющих тромбофилии [83, 85]. Таким образом, наследственная тромбофилия не ассоциируется с состоянием базальной гиперкоагуляции, но способствует более интенсивному ответу системы гемостаза даже на небольшую провокацию, что при неблагоприятном стечении обстоятельств может привести к развитию клинически значимого тромбоза.

Последним патогенетическим механизмом развития венозного тромбоза является повреждение сосудистой стенки. На сегодняшний день прямому механическому повреждению, возникающему при пункции и катетеризации сосуда, хирургическом повреждении и восстановлении целостности, опухолевой инвазии или гнойном расплавлении придается небольшое значение. Максимальный интерес исследователей и клиницистов сосредоточен на клеточном и молекулярном повреждении стенки сосуда, описываемом термином «эндотелиальная дисфункция». Известно, что сосудистый эндотелий в зависимости от окружающих условий может реализовывать как протромботические, так и антитромботические свойства за счет секреции в окружающее пространство растворимых биологически активных агентов, а также за счет экспрессии активных молекул на поверхности своей мембраны [86]. К основным растворимым агентам антитромботического профиля относятся простациклин (простагландин I2), оксид азота (NO), тканевый активатор плазминогена и ингибитор пути тканевого фактора. Растворимые протромботические вещества представлены фактором фон Виллебранда и ингибитором активатора плазминогена-1. К мембранным эндотелиальным антикоагулянтам относятся тромбомодулин, протеин S, гепарансульфат и экто-АДФаза. Мембранные прокоагулянты включают тканевый фактор и фактор Va.

Как известно, простациклин и NO являются мощными дезагрегантами и вазодилататорами, тканевый активатор плазминогена — основной энзим, обеспечивающий переход неактивного плазминогена в активный плазмин, а ингибитор пути тканевого фактора блокирует процесс коагуляции на стадии инициации за счет инактивации комплекса тканевый фактор/VIIa в присутствии фактора Ха.

Мембранные антикоагулянты эндотелиоцитов выполняют одну из важнейших функций по поддержанию реологических свойств крови. Тромбомодулин представляет собой интегральный мембранный белок, играющий роль рецептора и кофактора для активного тромбина. Эндотелиальный комплекс тромбин-тромбомодулин является единственным энзимом, способным активировать протеин C, который в комплексе со своим кофактором протеином S инактивирует факторы Va и VIIIa. Более того, тромбин в комплексе с тромбомодулином теряет свою прокоагуляционную активность и может быть интернализирован эндотелиоцитом с последующей его деградацией. Не менее важным мембранным антикоагулянтом является гепарансульфат, входящий в состав эндотелиального гликокаликса. Гепарансульфат наряду с плазменным гепарином обладает способностью связывать антитромбин-3 и вызывать конформационные изменения его молекулы, резко повышающие афинность ко всем активным факторам свертывания, в особенности IIa и Xa. Считается, что небольшая фракция плазменного антитромбина-3 постоянно находится в связанном с гепарансульфатом состоянии, что обеспечивает мгновенный антикоагулянтный ответ в зоне инициации тромбообразования. Другой компонент эндотелиального гликокаликса, дерматансульфат, способен усиливать эффект альтернативного плазменного антикоагулянта – кофактора гепарина-2, не воздействуя при этом на систему антитромбина-3. Экто-АДФаза представляет собой мембранный фермент, способствующий деградации АДФ. С учетом того, что тромбоцитарный АДФ обладает мощным проагрегантным эффектом, способствуя вовлечению новых кровяных пластинок в тромботический процесс, активность АДФазы направлена в первую очередь на лимитирование агрегации тромбоцитов [86].

Другой важной для поддержания реологических свойств крови функцией эндотелия является регулирование лейкоцитарной и тромбоцитарной адгезии путем контроля за экспрессией Р-селектина и фактора фон Виллебранда [87]. При отсутствии повреждающих стимулов оба вещества находятся внутри цитоплазматических везикул, телец Вайбеля—Паладе, которые в случае воздействия повреждающего фактора мгновенно высвобождаются. Р-селектин является первичным фактором лейкоцитарной адгезии. Он запускает роллинг последних и способствует инициации воспалительного ответа. Дальнейшее лейкоцитарно-эндотелиальное взаимодействие приводит к стабильной адгезии, активации и миграции белых кровяных телец за пределы сосудистого русла. Фактор фон Виллебранда и Р-селектин в свою очередь способствуют адгезии и активации тромбоцитов в зоне своей экспрессии, инициируя тем самым тромбоцитарный ответ на повреждение. Таким образом, отсутствие на поверхности эндотелия селектинов и фактора фон Виллебранда является условием сохранения адекватных реологических свойств крови.

Основной причиной эндотелиальной дисфункции служит воздействие на клетки гипоксии, оксидативного стресса, провоспалительных цитокинов, микробных токсинов, иммунологических агентов, а также механических факторов [86—90]. Результатом таких воздействий является полярная смена профиля секретируемых веществ: вазодилататоры сменяются вазоконстрикторами, антикоагулянты и фибринолитики сменяются прокоагулянтами и ингибиторами фибринолиза, активируются синтез провоспалительных медиаторов и экспрессия молекул адгезии.

Необходимо отметить, что на сегодняшний день граница между классическими вирховскими механизмами тромбообразования стирается по мере появления новых экспериментальных и клинических данных. Так, представления о напряжении сдвига связывают венозный стаз и эндотелиальную дисфункцию, микрочастицы становятся физическим проявлением гиперкоагуляции, объясняют инициацию и прогрессирование тромботического процесса, а воспалительная теория тромбоза объединяет между собой все выявленные изменения.

Взаимосвязь между венозным стазом и эндотелиальной дисфункцией описывается следующим образом [88, 89]. Напряжение сдвига, своеобразная сила трения, которая воздействует на эндотелий при контакте с движущейся кровью, обеспечивает деформацию мембраны клеток, что с помощью специальных рецепторов в составе гликокаликса оказывает регулирующее влияние на внутриклеточный метаболизм. Стабильное однонаправленное высокое значение напряжения сдвига, характеризующее ламинарный скоростной кровоток, способствует сохранению благоприятной для реологии синтетической функции эндотелия. В противоположность этому низкие значения напряжения сдвига (низкая скорость кровотока, стагнация) или постоянная смена вектора (турбулентный кровоток в зоне стеноза) извращают функцию эндотелиоцитов, переключая их синтетический профиль. Клетки начинают секретировать тельца Вайбеля—Паладе, экспрессируют Р-селектин, запускают синтез медиаторов воспаления, теряют свой антикоагулянтный и фибринолитический потенциал. В рамках экспериментальной модели статического тромбоза была наглядно продемонстрирована роль экспрессии фактора фон Виллебранда и агрегации тромбоцитов в инициации тромботического процесса, индуцированного неполным лигированием нижней полой вены у крысы [91]. Другими механизмами инициального тромбообразования являются роллинг и адгезия нейтрофилов (результаты взаимодействия специфических рецепторов с Р-селектином, экспрессируемым на мембране функционально поврежденного эндотелия), которые по мере активации выбрасывают фрагменты своего ядерного хроматина, формируя нейтрофильные экстрацеллюлярные ловушки (NETs) [92]. Данное явление служит универсальным способом борьбы с бактериальной инвазией и механизмом запуска защитного воспаления. Но в условиях статического тромбоза появляющиеся NETs способствуют адгезии и активации тромбоцитов, вовлекая в патологический процесс все новые и новые клетки [93]. Еще одним фактором инициации тромбоза могут служить ТФ-несущие микрочастицы, которые способны вызывать тромбообразование даже в искусственных условиях на сосудистой стенке, лишенной собственного эндотелия и тканевого фактора [94]. Более того, ТФ-микрочастицы обладают возможностью потенцировать тромбоз, увеличивая размер и протяженность тромботических масс в эксперименте на животных [95], а также обеспечивая вторичную активацию процесса коагуляции на расстоянии от места первичного повреждения [67]. Не стоит забывать и о том, что сами эндотелиоциты в условиях стаза и дисфункции начинают экспрессировать тканевый фактор, инициирующий процесс коагуляции [86]. Важно заметить, что формирование полноценного тромба занимает определенное время, но даже до момента его появления на стенке экспериментально суженной вены у крыс можно обнаружить скопление форменных элементов крови и единичных нитей фибрина, отражающих инициальное тромбообразование [92].

Современное представление об инициации тромботического процесса высококомплементарно с актуальной «клеточной» теорией гемостаза [96]. Скопление лейкоцитов, тромбоцитов, факторов свертывания и микрочастиц в зоне венозного стаза и функционально поврежденных эндотелиальных клеток, на мембране которых возможна правильная пространственная ориентация протеазных комплексов, обеспечивающих высокоэффективную генерацию тромбина, появление большого количества тканевого фактора из поврежденного эндотелия и микрочастиц (в том числе онкогенного происхождения), рекрутинг новых клеток воспаления и кровяных пластинок, запуск продукции свежих микрочастиц, «взрывная» генерация тромбина на поверхности тромбоцитов — все это в комплексе приводит к формированию нитей фибрина, замуровывающих заинтересованные клетки, физиологические антикоагулянты и факторы фибринолиза внутри сгустка, что создает основу для будущей реканализации сосуда.

Таким образом, патогенетическая триада Вирхова не теряет своей актуальности вот уже более 160 лет и подтверждается новыми экспериментальными и клиническими данными, которые не противоречат классическим постулатам, но гармонично дополняют их.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Лобастов К.В. — https://orcid.org/0000-0002-5358-7218

Дементьева Г.И. — https://orcid.org/0000-0001-8361-9682

Лаберко Л.А. — https://orcid.org/0000-0002-5542-1502

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Лобастов К.В., Дементьева Г.И., Лаберко Л.А. Современные представления об этиологии и патогенезе венозного тромбоза: переосмысление триады Вирхова. Флебология. 2019;13(3):-235. https://doi.org/10.17116/flebo201913031

Автор, ответственный за переписку: Лобастов К.В. —
e-mail: lobastov_kv@mail.ru

Список литературы:

  1. Савельев В., Кириенко А., Андрияшкин В., Золотухин И., Леонтьев С., Андрияшкин А. Итоги проекта «Территория безопасности от венозных тромбоэмболических осложнений». Флебология. 2011;5(4):4-9.
  2. Кириенко А. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в хирургической практике. Клиническая фармакология и терапия. 2009;18(1):26-30.
  3. Варданян А., Мумладзе Р., Белоусов Д., Ройтман Е. Клинико-экономический анализ профилактики послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений. Качественная клиническая практика. 2018;(1):51-63.
  4. Hippisley-Cox J, Coupland C. Development and validation of risk prediction algorithm (QThrombosis) to estimate future risk of venous thromboembolism: prospective cohort study. BMJ. 2011;343:d4656. https://doi.org/10.1136/bmj.d4656
  5. Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in Western France. EPI-GETBP Study Group. Groupe d’Etude de la Thrombose de Bretagne Occidentale. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2000;83(5):657-660. https://doi.org/10.1055/s-0037-1613887
  6. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, Cannegieter SC, Rosendaal FR, Hammerstrom J. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. Journal of thrombosis and haemostasis: JTH. 2007;5(4):692-699. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02450.x
  7. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I4-I8. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000078468.11849.66
  8. Cushman M, Tsai AW, White RH, Heckbert SR, Rosamond WD, Enright P, Folsom AR. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. The American journal of medicine. 2004;117(1):19-25. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2004.01.018
  9. Nordstrom M, Lindblad B, Bergqvist D, Kjellstrom T. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. Journal of internal medicine. 1992;232(2):155-160. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.1992.tb00565.x
  10. Van Beek E, Buller H, Ten Cate J. Epidemiology of venous thromboembolism. A textbook of vascular medicine. London: Arnold, 1996;471-488.
  11. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ 3rd. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med. 1998;158(6):585-593. https://doi.org/10.1001/archinte.158.6.585
  12. Heit JA. The epidemiology of venous thromboembolism in the community: implications for prevention and management. J Thromb Thrombolysis. 2006;21(1):23-29. https://doi.org/10.1007/s11239-006-5572-y
  13. Общая заболеваемость всего населения России в 2012 г. Статистические материалы. Часть II. 2013. Ссылка активна на 28.03.19. Available from: http://www.rosminzdrav.ru/documents/8029-statisticheskaya-informatsiya-2012
  14. Заболеваемость всего населения России в 2014 г. Статистические материалы. Часть II. 2015. Cсылка активна на 28.03.19. Available from: https://www.rosminzdrav.ru/documents/9479-statisticheskaya-informatsiya-za-2014
  15. Заболеваемость всего населения России в 2016 г. Статистические материалы. Часть II. 2017. Ссылка активна на 28.03.19. Available from: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2016-god.
  16. Heit JA. Epidemiology of venous thromboembolism. Nat Rev Cardiol. 2015;12(8):464-474. https://doi.org/10.1038/nrcardio.2015.83
  17. Anderson FAJr, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I9-16. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000078469.07362.E6
  18. Virchow R. Thrombose und Embolie: Gefässenzýndung und Septische Infektion, in Gesammelte Abhandlungen zur wissen schaftlichen Medicin. 1856. Meidinger, Sohn und Co: Frankfurt.
  19. Doran F, Drury M, Sivyer A. A simple way to combat the venous stasis which occurs in the lower limbs during surgical operations. British Journal of Surgery. 1964;51(7):486-492. https://doi.org/10.1002/bjs.1800510705
  20. Kemble JV. The effect of surgical operation on leg venous flow measured with radioactive hippuran. Postgrad Med J. 1971;47(554):773-776. https://doi.org/10.1136/pgmj.47.554.773
  21. Tripolitis AJ, Bodily KC, Blackshear WMJr, Cairols M, Milligan EB, Thiele BL, Strandness DEJr. Venous capacitance and outflow in the postoperative patient. Ann Surg. 1979;190(5):634-637. https://doi.org/10.1097/00000658-197911000-00012
  22. McLachlin AD, McLachlin JA, Jory TA, Rawling EG. Venous stasis in the lower extremities. Ann Surg. 1960;152:678-685. https://doi.org/10.1097/00000658-196010000-00011
  23. Nicolaides AN, Kakkar VV, Field ES, Spindler J. Soleal veins and stasis during operation. Br J Surg. 1972;59(4):304.
  24. Broderick BJ, O’Briain DE, Breen PP, Kearns SR, ÓLaighin G. A pilot evaluation of a neuromuscular electrical stimulation (NMES) based methodology for the prevention of venous stasis during bed rest. Medical engineering & physics. 2010;32(4):349-355. https://doi.org/10.1016/j.medengphy.2010.01.006
  25. Makin GS. The effect of surgical operation on the velocity of venous return from the legs. J Surg Res. 1970;10(11):513-518. https://doi.org/10.1016/0022-4804(70)90076-4
  26. Лаберко Л., Родоман Г., Баринов В., Лобастов К. Эпидемиология венозных тромбоэмболий у хирургических пациентов из группы высокого риска и роль сурального синуса в инициации тромботического процесса. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013;(6):38-43.
  27. Nicolaides AN. Prevention of deep vein thrombosis. Geriatrics. 1973;28(2):69-77.
  28. Coleridge Smith PD, Hasty JH, Scurr JH. Deep vein thrombosis: effect of graduated compression stockings on distension of the deep veins of the calf. Br J Surg. 1991;78(6):724-726. https://doi.org/10.1002/bjs.1800780628
  29. Schaub RG, Lynch PR, Stewart GJ. The response of canine veins to three types of abdominal surgery: a scanning and transmission electron microscopic study. Surgery. 1978;83(4):411-424.
  30. Баринов В., Лобастов К., Счастливцев И., Цаплин С., Лаберко Л., Брехов Е., Бояринцев В. Предикторы развития венозных тромбоэмболических осложнений у оперированных пациентов из группы высокого риска. Флебология. 2014;8(1):21-32.
  31. Wang CJ, Wang JW, Weng LH, Huang CC, Yu PC. Clinical significance of muscular deep-vein thrombosis after total knee arthroplasty. Chang Gung Med J. 2007;30(1):41-46.
  32. Krunes U, Teubner K, Knipp H, Holzapfel R. Thrombosis of the muscular calf veins-reference to a syndrome which receives little attention. Vasa. 1998;27(3):172-175.
  33. Ohgi S, Tachibana M, Ikebuchi M, Kanaoka Y, Maeda T, Mori T. Pulmonary embolism in patients with isolated soleal vein thrombosis. Angiology. 1998;49(9):759-764. https://doi.org/10.1177/000331979804901008
  34. Labropoulos N, Webb KM, Kang SS, Mansour MA, Filliung DR, Size GP, Buckman J, Baker WH. Patterns and distribution of isolated calf deep vein thrombosis. J Vasc Surg. 1999;30(5):787-791. https://doi.org/10.1016/s0741-5214(99)70002-9
  35. Galanaud JP, Sevestre MA, Genty C, Laroche JP, Zizka V, Quere I, Bosson JL, investigators OS. Comparison of the clinical history of symptomatic isolated muscular calf vein thrombosis versus deep calf vein thrombosis. J Vasc Surg. 2010;52(4):932-938, 938 e1-e2. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2010.05.019
  36. Brian S, Fries RB, Bhagwan S. Clinical characteristics of patients with isolated calf vein thrombosis in a large teaching hospital. Int J Vasc Med. 2011;2011:414093. https://doi.org/10.1155/2011/414093
  37. Yoshimura N, Hori Y, Horii Y, Takano T, Ishikawa H, Aoyama H. Where is the most common site of DVT? Evaluation by CT venography. Jpn J Radiol. 2012;30(5):393-397. https://doi.org/10.1007/s11604-012-0059-6
  38. Wessler S, Yin ET, Gaston LW, Nicol I. A distinction between the role of precursor and activated forms of clotting factors in the genesis of stasis thrombi. Thromb Diath Haemorrh. 1967;18(1-2):12-23.
  39. Wessler S, Yin ET. On the mechanism of thrombosis. Prog Hematol. 1969;6:201-232.
  40. Wessler S, Yin ET. Experimental hypercoagulable state induced by factor X: comparison of the nonactivated and activated forms. J Lab Clin Med. 1968;72(2):256-260.
  41. Lindberg F, Rasmussen I, Siegbahn A, Bergqvist D. Coagulation activation after laparoscopic cholecystectomy in spite of thromboembolism prophylaxis. Surg Endosc. 2000;14(9):858-861. https://doi.org/10.1007/s004640000213
  42. Fujii Y, Tanaka R, Takeuchi S, Koike T, Minakawa T, Sasaki O. Serial changes in hemostasis after intracranial surgery. Neurosurgery. 1994;35(1):26-33. https://doi.org/10.1097/00006123-199407000-00004
  43. Liu C, Guan Z, Xu Q, Zhao L, Song Y, Wang H. Relation of thromboelastography parameters to conventional coagulation tests used to evaluate the hypercoagulable state of aged fracture patients. Medicine (Baltimore). 2016; 95(24):e3934. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000003934
  44. Кательницкая О.В., Кит О.И., Гуськова Н.К., Аванесова К.А., Кательницкий И.И., Солдаткина Н.В., Фоменко Ю.А., Петров Д.С. Оценка функционального состояния свертывающей системы в послеоперационном периоде у больных со злокачественными новообразованиями органов желудочно-кишечного тракта. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2017;4-2(196-2):48-57.
  45. Benyo M, Flasko T, Molnar Z, Kerenyi A, Batta Z, Jozsa T, Harsfalvi J. Follow-up of thrombin generation after prostate cancer surgery: global test for increased hypercoagulability. PLoS One. 2012;7(12):e51299. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0051299
  46. Gary JL, Schneider PS, Galpi M, Radwan Z, Munz JW, Achor TS, Prasarn ML, Cotton BA. Can Thrombelastography Predict Venous Thromboembolic Events in Patients With Severe Extremity Trauma? J Orthop Trauma. 2016;30(6):294-298. https://doi.org/10.1097/BOT.0000000000000523
  47. McCrath DJ, Cerboni E, Frumento RJ, Hirsh AL, Bennett-Guerrero E. Thromboelastography maximum amplitude predicts postoperative thrombotic complications including myocardial infarction. Anesth Analg. 2005;100(6):1576-1583. https://doi.org/10.1213/01.ANE.0000155290.86795.12
  48. Hellgren M. Hemostasis during normal pregnancy and puerperium. Semin Thromb Hemost. 2003;29(2):125-130. https://doi.org/10.1055/s-2003-38897
  49. Kemmeren JM, Algra A, Meijers JC, Tans G, Bouma BN, Curvers J, Rosing J, Grobbee DE. Effect of second- and third-generation oral contraceptives on the protein C system in the absence or presence of the factor V Leiden mutation: a randomized trial. Blood. 2004;103(3):927-933. https://doi.org/10.1182/blood-2003-04-1285
  50. Eilertsen AL, Hoibraaten E, Os I, Andersen TO, Sandvik L, Sandset PM. The effects of oral and transdermal hormone replacement therapy on C-reactive protein levels and other inflammatory markers in women with high risk of thrombosis. Maturitas. 2005;52(2):111-118. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2005.01.004
  51. Middeldorp S. Oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism. Gend Med. 2005;2 Suppl A:S3-S9. https://doi.org/10.1016/s1550-8579(05)80059-2
  52. Post MS, Christella M, Thomassen LG, van der Mooren MJ, van Baal WM, Rosing J, Kenemans P, Stehouwer CD. Effect of oral and transdermal estrogen replacement therapy on hemostatic variables associated with venous thrombosis: a randomized, placebo-controlled study in postmenopausal women. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(6):1116-1121. https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000074146.36646.C8
  53. Hirmerová J. Homocysteine and venous thromboembolism — Is there any link? Cor et Vasa. 2013;55(3):e248-e258. https://doi.org/10.1016/j.crvasa.2013.01.007
  54. Harper BE, Wills R, Pierangeli SS. Pathophysiological mechanisms in antiphospholipid syndrome. Int J Clin Rheumtol. 2011;6(2):157-171. https://doi.org/10.2217/ijr.11.9
  55. Mackworth-Young CG. Antiphospholipid syndrome: multiple mechanisms. Clin Exp Immunol. 2004;136(3):393-401. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2004.02497.x
  56. Espinosa G, Cervera R, Font J, Reverter J, Shoenfeld Y. Mechanisms of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Immunología. 2003;22:53-62.
  57. Agnelli G, Bolis G, Capussotti L, Scarpa RM, Tonelli F, Bonizzoni E, Moia M, Parazzini F, Rossi R, Sonaglia F, Valarani B, Bianchini C, Gussoni G. A clinical outcome-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery: the RISTOS project. Ann Surg. 2006;243(1):89-95. https://doi.org/10.1097/01.sla.0000193959.44677.48
  58. Bergqvist D. Risk of venous thromboembolism in patients undergoing cancer surgery and options for thromboprophylaxis. J Surg Oncol. 2007;95(2):167-174. https://doi.org/10.1002/jso.20625
  59. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005;293(6):715-722. https://doi.org/10.1001/jama.293.6.715
  60. Blom JW, Vanderschoot JP, Oostindier MJ, Osanto S, van der Meer FJ, Rosendaal FR. Incidence of venous thrombosis in a large cohort of 66,329 cancer patients: results of a record linkage study. J Thromb Haemost. 2006;4(3):529-535. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2006.01804.x
  61. Donnellan E, Khorana AA. Cancer and Venous Thromboembolic Disease: A Review. Oncologist. 2017;22(2):199-207. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2016-0214
  62. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ 3rd. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2000;160(6):809-815. https://doi.org/10.1001/archinte.160.6.809
  63. Schmaier AA, Ambesh P, Campia U. Venous Thromboembolism and Cancer. Curr Cardiol Rep. 2018;20(10):89. https://doi.org/10.1007/s11886-018-1034-3
  64. Mousa SA, Petersen LJ. Anti-cancer properties of low-molecular-weight heparin: preclinical evidence. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2009;102(2):258-267. https://doi.org/10.1160/TH08-12-0832
  65. Falanga A, Marchetti M, Vignoli A. Coagulation and cancer: biological and clinical aspects. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2013;11(2):223-233. https://doi.org/10.1111/jth.12075
  66. Wakefield TW, Myers DD, Henke PK. Mechanisms of Venous Thrombosis and Resolution. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2008;28(3):387-391. https://doi.org/10.1161/atvbaha.108.162289
  67. Lipets E, Vlasova O, Urnova E, Margolin O, Soloveva A, Ostapushchenko O, Andersen J, Ataullakhanov F, Panteleev M. Circulating contact-pathway-activating microparticles together with factors IXa and XIa induce spontaneous clotting in plasma of hematology and cardiologic patients. PLoS One. 2014;9(1):e87692. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0087692
  68. Ghozlan MF, Osman AA, Mahmoud HM, Eissa DG, Abuelela S. Comprehensive study on laboratory biomarkers for prediction and diagnosis of deep venous thrombosis. Blood Coagul Fibrinolysis. 2015;26(3):255-260. https://doi.org/10.1097/MBC.0000000000000164
  69. Rectenwald JE, Myers DDJr, Hawley AE, Longo C, Henke PK, Guire KE, Schmaier AH, Wakefield TW. D-dimer, P-selectin, and microparticles: novel markers to predict deep venous thrombosis. A pilot study. Thromb Haemost. 2005;94(6):1312-1317. https://doi.org/10.1160/TH05-06-0426
  70. Chirinos JA, Heresi GA, Velasquez H, Jy W, Jimenez JJ, Ahn E, Horstman LL, Soriano AO, Zambrano JP, Ahn YS. Elevation of endothelial microparticles, platelets, and leukocyte activation in patients with venous thromboembolism. J Am Coll Cardiol. 2005;45(9):1467-1471. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2004.12.075
  71. Geddings JE, Mackman N. Tumor-derived tissue factor-positive microparticles and venous thrombosis in cancer patients. Blood. 2013;122(11):1873-1880. https://doi.org/10.1182/blood-2013-04-460139
  72. Cesarman-Maus G, Braggio E, Maldonado H, Fonseca R. Absence of tissue factor expression by neoplastic plasma cells in multiple myeloma. Leukemia. 2012;26(7):1671-1674. https://doi.org/10.1038/leu.2012.43
  73. Саутина Е.В., Дементьева Г.И., Сошитова Н.П., Коротаев А.Л., Барганджия А.Б., Грицкова И.В., Лобастов К.В. Возможности выявления и клиническое значение базальной гиперкоагуляции у больных с колоректальным раком. Хирург. 2018;164(9-10):35-47.
  74. Gracheva MA, Urnova ES, Sinauridze EI, Tarandovskiy ID, Orel EB, Poletaev AV, Mendeleeva LP, Ataullakhanov FI, Balandina AN. Thromboelastography, thrombin generation test and thrombodynamics reveal hypercoagulability in patients with multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2015;56(12):3418-3425. https://doi.org/10.3109/10428194.2015.1041385
  75. Liu J, Wang N, Chen Y, Lu R, Ye X. Thrombelastography coagulation index may be a predictor of venous thromboembolism in gynecological oncology patients. J Obstet Gynaecol Res. 2017;43(1):202-210. https://doi.org/10.1111/jog.13154
  76. Mannucci PM, Franchini M. Classic thrombophilic gene variants. Thromb Haemost. 2015;114(5):885-889. https://doi.org/10.1160/TH15-02-0141
  77. Franchini M, Martinelli I, Mannucc PM. Uncertain thrombophilia markers. Thromb Haemost. 2016;115(1):25-30. https://doi.org/10.1160/TH15-06-0478
  78. Stevens SM, Woller SC, Bauer KA, Kasthuri R, Cushman M, Streiff M, Lim W, Douketis JD. Guidance for the evaluation and treatment of hereditary and acquired thrombophilia. J Thromb Thrombolysis. 2016;41(1):154-164. https://doi.org/10.1007/s11239-015-1316-1
  79. Kearon C. Influence of hereditary or acquired thrombophilias on the treatment of venous thromboembolism. Curr Opin Hematol. 2012;19(5):363-370. https://doi.org/10.1097/MOH.0b013e328356745b
  80. Connors JM. Thrombophilia Testing and Venous Thrombosis. N Engl J Med. 2017;377(12):1177-1187. https://doi.org/10.1056/NEJMra1700365
  81. Eikelboom JW, Ivey L, Ivey J, Baker RI. Familial thrombophilia and the prothrombin 20210A mutation: association with increased thrombin generation and unusual thrombosis. Blood Coagul Fibrinolysis. 1999;10(1):1-5. https://doi.org/10.1097/00001721-199901000-00001
  82. Kyrle PA, Mannhalter C, Beguin S, Stumpflen A, Hirschl M, Weltermann A, Stain M, Brenner B, Speiser W, Pabinger I, Lechner K, Eichinger S. Clinical studies and thrombin generation in patients homozygous or heterozygous for the G20210A mutation in the prothrombin gene. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18(8):1287-1291. https://doi.org/10.1161/01.atv.18.8.1287
  83. Simioni P, Tormene D, Luni S, Caldato M, Girolami A. Clinical and laboratory expression of associated thrombophilic conditions (homozygous/heterozygous factor V Leiden mutation and heterozygous prothrombin variant 20210A) in an Italian family. Blood Coagul Fibrinolysis. 2000;11(4):379-384. https://doi.org/10.1097/00001721-200006000-00010
  84. O’Donnell J, Riddell A, Owens D, Handa A, Pas J, Hamilton G, Perry DJ. Role of the Thrombelastograph as an adjunctive test in thrombophilia screening. Blood Coagul Fibrinolysis. 2004;15(3):207-211. https://doi.org/10.1097/00001721-200404000-00002
  85. Hezard N, Bouaziz-Borgi L, Remy MG, Nguyen P. Utility of thrombin-generation assay in the screening of factor V G1691A (Leiden) and prothrombin G20210A mutations and protein S deficiency. Clin Chem. 2006;52(4):665-670. https://doi.org/10.1373/clinchem.2005.063339
  86. Wu M, Thiagarajan M. Role of endothelium in thrombosis and hemostasis. Annual review of medicine. 1996;47(1):315-331. https://doi.org/10.1146/annurev.med.47.1.315
  87. Rajendran P, Rengarajan T, Thangavel J, Nishigaki Y, Sakthisekaran D, Sethi G, Nishigaki I. The vascular endothelium and human diseases. International journal of biological sciences. 2013;9(10):1057. https://doi.org/10.7150/ijbs.7502
  88. Chatzizisis YS, Coskun AU, Jonas M, Edelman ER, Feldman CL, Stone PH. Role of endothelial shear stress in the natural history of coronary atherosclerosis and vascular remodeling: molecular, cellular, and vascular behavior. J Am Coll Cardiol. 2007;49(25):2379-2393. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.02.059
  89. Papaioannou TG, Stefanadis C. Vascular wall shear stress: basic principles and methods. Hellenic J Cardiol. 2005;46(1):9-15.
  90. Сучков И.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции: современное состояние проблемы (обзор литературы). Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. 2012;(4):151-156.
  91. Brill A, Fuchs TA, Chauhan AK, Yang JJ, De Meyer SF, Kollnberger M, Wakefield TW, Lammle B, Massberg S, Wagner DD. Von Willebrand factor-mediated platelet adhesion is critical for deep vein thrombosis in mouse models. Blood. 2011;117(4):1400-1407. https://doi.org/10.1182/blood-2010-05-287623
  92. Schulz C, Engelmann B, Massberg S. Crossroads of coagulation and innate immunity: the case of deep vein thrombosis. J Thromb Haemost. 2013;11 (Suppl 1):233-241. https://doi.org/10.1111/jth.12261
  93. Fuchs TA, Brill A, Duerschmied D, Schatzberg D, Monestier M, Myers DDJr, Wrobleski SK, Wakefield TW, Hartwig JH, Wagner DD. Extracellular DNA traps promote thrombosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(36):15880-15885. https://doi.org/10.1073/pnas.1005743107
  94. Giesen PL, Rauch U, Bohrmann B, Kling D, Roque M, Fallon JT, Badimon JJ, Himber J, Riederer MA, Nemerson Y. Blood-borne tissue factor: another view of thrombosis. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96(5):2311-2315. https://doi.org/10.1073/pnas.96.5.2311
  95. Biro E, Sturk-Maquelin KN, Vogel GM, Meuleman DG, Smit MJ, Hack CE, Sturk A, Nieuwland R. Human cell-derived microparticles promote thrombus formation in vivo in a tissue factor-dependent manner. J Thromb Haemost. 2003;1(12):2561-2568. https://doi.org/10.1046/j.1538-7836.2003.00456.x
  96. Hoffman M, Monroe DM3rd. A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost. 2001;85(6):958-965. https://doi.org/10.1055/s-0037-1615947