Оценка безопасности и клинической эффективности эндоваскулярной механической фрагментации с локальным тромболизисом у больных острой ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти

Выделение трех категорий риска ранней смерти при тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) позволяет стандартизировать оказание помощи больным высокого и низкого риска ранней смерти. Однако стратегия помощи больным промежуточно-высокого риска ранней смерти не определена. ТЭЛА при стабильной системной гемодинамике является потенциально опасным для жизни заболеванием [1]. Пациенты со стабильной гемодинамикой с сохраненной функцией правого желудочка (ПЖ) и отрицательными сердечными биомаркерами классифицируются как пациенты с низким риском ранней смерти и отличным краткосрочным прогнозом при назначении антикоагулянтной терапии. При дисфункции ПЖ и положительных сердечных биомаркерах говорят о промежуточно-высоком риске ранней смерти (до 15%). При артериальной гипотензии и/или кардиогенном шоке риск ранней смерти высок (более 15%), и это требует незамедлительной фармакологической реперфузионной терапии [2].

Системный тромболизис у больных с ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти остается предметом дискуссии на протяжении многих лет в связи со значительным риском геморрагических осложнений, достигающим до 20%, из которых 3—5% приходятся на геморрагический инсульт. Европейское общество кардиологов (ЕОК) считает нецелесообразным применять системную тромболитическую терапию (ТЛТ) в рутинной практике у данной категории пациентов [3]. В то же время интервенционное лечение с локальным тромболизисом с целью восстановления функции ПЖ, облегчения симптомов и улучшения выживаемости может быть полезным в этой ситуации [4, 5]. Эндоваскулярная механическая фрагментация (ЭМФ) с локальным тромболизисом сочетает механическое разрушение тромба катетером типа pigtail 5 °F и введение тромболитического препарата (ТЛП) непосредственно в толщу тромба. Не исключено, что локальное введение тромболитика в уменьшенной дозе будет более безопасно и эффективно по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией.

Цель настоящего исследования — оценить безопасность и эффективность ЭМФ с локальным тромболизисом у больных промежуточно-высокого риска ранней смерти при ТЭЛА.

В исследование включили 60 пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти, которые находились на стационарном лечении в клинике ФГБУ «НМИЦ им. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России в центре сосудистой и гибридной хирургии в 2010—2016 гг. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 на две группы. Пациентам 1-й группы была выполнена ЭМФ с локальным тромболизисом с введением половины от рекомендуемой дозы препарата (n=40), во 2-й группе проводили стандартную антикоагулянтную терапию гепарином (n=20).

Критериями включения в исследование были ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти с эхокардиографическими признаками дисфункции ПЖ и положительными сердечными биомаркерами (тропонин I, BNP — brain natriuretic peptide). Критериями исключения считали возраст моложе 18 и старше 80 лет; продолжительность симптомов ТЭЛА более14 дней; значительный риск кровотечения; введение ТЛП в течение предыдущих 4 дней; активное кровотечение; геморрагический диатез; нарушение свертывающий системы; тромбоцитопению (тромбоциты менее 100·10⁹/л); использование антагонистов витамина К (АВК) при международном нормализованном отношении (МНО) более 2,5; внутричерепное кровотечение или травмы в анамнезе; артериовенозную мальформацию или аневризму; внутричерепное новообразование; желудочно-кишечные кровотечения в последние 3 мес; любые инвазивные процедуры, выполненные менее чем за 10 дней до оценки статуса пациента; аллергия на контрастное вещество и гепарин; наличие право-левого шунта; тромбы в правых отделах сердца; гемодинамическая декомпенсация, определенная как потребность в сердечно-легочной реанимации, или систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст., или снижение артериального давления на 40 мм рт.ст. более чем на 15 мин с признаками гипоперфузии органов, или необходимость введения катехоламинов для поддержания адекватной перфузии органов; беременность, период лактации, послеродовый период (до 30 дней), ожидаемая продолжительность жизни менее 90 дней; участие в другом исследовании; невозможность участия в исследовании.

При подозрении на ТЭЛА больным выполняли зондирование правых отделов сердца и легочного ствола с тензиометрией малого круга кровообращения (МКК). Затем проводили ангиопульмонографию (АПГ) с введением контрастных препаратов (визипак, оптирей) в легочный ствол. После выполнения АПГ пациентам 1-й группы выполняли ЭМФ тромбоэмболов в правой и левой легочной артерии (ЛА) и в их долевых ветвях с введением 50 мг альтеплазы (половина рекомендуемой дозы). После завершения локального тромболизиса в течение 24 ч продолжали инфузию нефракционированного гепарина со скоростью 1000 ЕД/ч под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). На 2-е сутки назначали низкомолекулярные гепарины (надропарин кальция или эноксапарин натрия) и при отсутствии противопоказаний — АВК под контролем МНО [1, 2]. Пациентам 2-й группы проводили антикоагулянтную терапию нефракционированным гепарином со скоростью 1000 ЕД/ч под контролем АЧТВ. На 2-е сутки назначали низкомолекулярные гепарины (надропарин кальция или эноксапарин натрия), в дальнейшем назначали АВК под контролем МНО. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

В качестве основного критерия оценки безопасности лечения использовали комбинированный критерий, включавший случаи клинически значимых кровотечений (КЗК), перфорацию структур сердца, гемодинамическая декомпенсация, 30-дневную летальность. В качестве основного критерия оценки эффективности также использовали комбинированный исход: совокупную частоту рецидива венозных тромбоэмболических осложнений и развития хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЛГ).

Дополнительными критериями оценки служили смерть пациентов в отдаленном периоде, функциональный класс Нью-Йоркской классификации хронической сердечной недостаточности (ФК NYHA), качество жизни (по опроснику SF-36), дисфункция ПЖ.

Сбор анамнеза, этапную динамическую оценку клинического статуса, эхокардиографию (ЭхоКГ), АПГ, лабораторные исследования (тропонин I, BNP) выполняли исходно и на 5-е сутки лечения. Повторное обследование через 6 и 12 мес включало оценку клинического и функционального статуса (тест 6-минутной ходьбы); трансторакальную ЭхоКГ (с анализом линейных и объемных параметров правых и левых отделов сердца, маркеров дисфункции ПЖ), при выявлении среднего давления в ЛА ≥25 мм рт.ст. (формирование ХТЛГ) — мультиспиральную компьютерную томоангиографию (МСКТА) легочных артерий.

Для обработки полученных данных были использованы пакеты программ MS Office 2007 (Excel 2007), Statistica 6, Stata 13. Для проверки нормальности распределения количественных данных применяли W-критерий Шапиро—Уилка. Нормально распределенные количественные данные представлены в виде среднего ± стандартное отклонение, ненормально распределенные данные представлены в виде медианы с 95% доверительным интервалом. Статистическую значимость различий между группами по количественным данным определяли с помощью критерия Манна—Уитни, по качественным — с помощью точного двустороннего теста Фишера. Анализ вероятности наступления исхода в изучаемый период времени проводили методом множительных оценок Каплана—Мейера и с помощью логрангового теста. Статистически значимые предикторы наступления того или иного события выявляли методами логистической регрессии. Различия считали значимыми при р<0,05.

Средний возраст больных составил 57,2±13,5 года. Среди них было 32 (53,3%) женщины и 28 (46,7%) мужчин в возрасте от 22 до 79 лет. Временной интервал от возникновения клинических симптомов заболевания до поступления в клинику в среднем соответствовал 7,8±3,8 дня.

Обе группы были сопоставимы между собой по полу, возрасту, объему поражения сосудов малого круга кровообращения (индекс Миллера), симптоматике заболевания и временному интервалу с момента возникновения первых признаков до госпитализации в клинику (табл. 1).

При оценке безопасности ни в одном случае мы не наблюдали КЗК у пациентов обеих групп. Не зафиксировано ни ранней госпитальной летальности (в течение 30 дней), ни декомпенсации гемодинамики, ни перфорации структур сердца. При анализе выживаемости в ранние сроки наблюдения между группами не выявлено значимых различий. Таким образом, ЭМФ с локальным тромболизисом у больных с ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти является безопасным методом лечения.

При анализе эффективности зафиксировали отсутствие рецидива тромбоза или легочной эмболии в 1-й группе во всех случаях, в то время как во 2-й — только в 16 (93%) наблюдениях (p=0,003) (рис. 2).

В 1-й группе ХТЛГ в отдаленном периоде наблюдения выявили у 2 (5%) пациентов, в то время как во 2-й — у 6 (30%); p=0,007 (рис. 3).

Совокупная оценка эффективности представлена на рис. 4.

Выявленные нежелательные явления у пациентов обеих групп представлены в табл. 2.

При анализе дополнительных критериев оценки установили, что в отдаленном периоде умерли 2 (10%) пациента 2-й группы, в то время как все пациенты 1-й группы выжили (p=0,04). Снижение Ф.К. NYHA отметили у пациентов 1-й группы в 32 (80%) случаях, у пациентов 2-й группы — в 7 (41,2%) (p=0,006).

При анализе качества жизни (SF-36) у пациентов 1-й группы показатель оценки физического компонента составил 52,2±5,2, психического — 53,5±4,3; во 2-й группе — 44,4±9 и 44,4±10,3 соответственно (p=0,01).

Динамика инвазивных показателей МКК, по данным АПГ, у пациентов 1-й группы представлена в табл. 3.

Таким образом, в раннем послеоперационном периоде отмечено не только значительное улучшение ангиографической картины в МКК, но и снижение как систолического, так и среднего давления в легочной артерии.

Среди всех пациентов обеих групп (n=60) снижение сократительной функции (фракция выброса (ФВ) ПЖ <46%) при поступлении в клинику наблюдалось у 24 (40%) человек. В качестве факторов, приводящих к снижению ФВ ПЖ, рассматривали эхокардиографические маркеры дисфункции П.Ж. Эхокардиографические находки при выявлении признаков дисфункции ПЖ включали дилатацию ПЖ (конечный диастолический размер — КДР) ПЖ >30 мм или увеличенное отношение диаметров ПЖ/ЛЖ >1, наличие парадоксального систолического движения межжелудочковой перегородки (МЖП), гипокинез (акинез) свободной стенки ПЖ (симптом McConnell), повышенную скорость струи трикуспидальной регургитации (ТР>2,8 м/с), легочную гипертензию (градиент давления в ЛА >30 мм рт.ст.) или комбинацию вышеперечисленных признаков. Взаимосвязь между ЭхоКГ-признаками дисфункции ПЖ и нарушением сократительной функции ПЖ определена методом логистической регрессии, результаты которой представлены в табл. 4.

Таким образом, можно заключить, что на снижение ФВ ПЖ наибольшее влияние оказали гипокинез (акинез) его свободной стенки (симптом McСonnell) и систолическое парадоксальное движение МЖП.

Для выявления предикторов нежелательных явлений у пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти мы провели одно- и многофакторный регрессионный анализ. В результате полученных данных выявлен лишь один значимый предиктор — «метод лечения» (ОШ 8,14; 95% ДИ 1,41—46,87; p=0,009). Данные представлены в табл. 5.

Таким образом, выбор метода лечения пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти в пользу стандартной антикоагулянтной терапии, в 8,14 раза увеличивает шансы возникновения нежелательных явлений (смерть, рецидив ТГВ/ТЭЛА, формирование ХТЛГ) по сравнению с ЭМФ с локальным тромболизисом.

Основной целью ТЛТ является максимально быстрое восстановление кровотока по артериальному руслу легких, способствующее нормализации давления в стволе ЛА и правых отделах сердца, восстановлению функции ПЖ, облегчению симптомов и улучшению выживаемости, а также предотвращению формирования ХТЛГ [6]. Согласно общепринятым рекомендациям по диагностике, профилактике и лечению ТЭЛА, тромболизис абсолютно показан больным с нестабильной гемодинамикой и допустим при наличии признаков дисфункции ПЖ и повреждения миокарда [7]. Тем не менее многоцентровое рандомизированное исследование PEITO (Pulmonary Embolism Thrombolysis) показало, что хотя системный тромболизис эффективен, однако приводит к увеличению частоты КЗК, в том числе фатальных острых нарушений мозгового кровообращения (6,3% по сравнению с плацебо 0,2%; p<0,03). Таким образом, ТЛТ предотвращает декомпенсацию гемодинамики при ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти, но повышает риск кровотечений и геморрагического инсульта [8, 9]. В связи с этим системная ТЛТ не рекомендована для применения в рутинной практике у данной категории больных. Высокий риск геморрагических инсультов является основным сдерживающим фактором использования ТЛТ у больных с ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти.

Необходимо отметить, что введение тромболитика в полной дозировке не является строго необходимым в связи с высоким риском кровотечений. Применение сниженных доз при локальном тромболизисе является достаточно безопасным и эффективным, уменьшает риск фатальных осложнений (внутримозговых кровоизлияний) и значительных кровотечений, требующих активного лечения [10]. Таким образом, использование данной методики в лечении ТЭЛА дает возможность не только уменьшить дозу вводимого тромболитического препарата, но и сохранить его эффект при повышении безопасности.

В раннем периоде после лечения у пациентов 1-й группы наблюдалось снижение систолического и среднего давления в ЛА, уменьшение размеров правых отделов сердца, восстановление сократительной функции ПЖ, в то время как у пациентов 2-й группы улучшения этих показателей не выявлено. Рецидивов ТГВ/ТЭЛА в отдаленные сроки наблюдения у пациентов 1-й группы не было зарегистрировано ни в одном случае, в то время как во 2-й группе частота рецидивов составила 7% (p=0,003). ХТЛГ сформировалась у 2 (5%) пациентов 1-й и у 6 (30%) пациентов 2-й групп (p=0,007).

Результаты проведенного исследования показали, что ЭМФ с локальным тромболизисом является безопасным и эффективным методом лечения больных с ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти в сравнении со стандартной антикоагулянтной терапией гепарином.

ЭМФ с локальным тромболизисом является безопасной и эффективной процедурой в лечении больных с острой ТЭЛА промежуточно-высокого риска ранней смерти в сравнении со стандартной антикоагулянтной терапией. Данный метод лечения позволяет снизить риск нежелательных явлений в 8 раз в отдаленные сроки наблюдения у данной категории больных.

Ведущую роль в формировании нарушения сократительной функции ПЖ у больных промежуточно-высокого риска ранней смерти играют гипокинез (акинез) свободной стенки ПЖ (симптом McConnell) и парадоксальное движение МЖП.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — К. А., К.Ю.

Статистическая обработка материала — Г. А.

Сбор и обработка данных — К.Ю., Ш. А.

Написание текста — К.Ю.

Редактирование — К.А., М.С.

*e-mail: klevanetc@mail.ru;
https://orcid.org/0000-0001-6549-103X