Среди актуальных вопросов современной флебологии одним из наиболее привлекающих внимание и научного сотрудника, и врача-практика является определение причины развития венозного тромбоза у конкретного пациента, оценка риска рецидива венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и возможность индивидуального подбора антитромботической терапии. Довольно широкое распространение в последнее время получает поиск тромбофилий. К наиболее значимым приобретенным тромбофилиям относится антифосфолипидный синдром.
Антифосфолипидный синдром (АФС) — аутоиммунное состояние, связанное с гиперпродукцией аутоантител к фосфолипидным детерминантам мембран клеток, или фосфолипидсвязывающим белкам крови [1—4]. Развитие тромбоза при данном варианте тромбофилии реализуется через одновременную активацию прокоагулянтной компоненты гемостаза (как плазменного, так и тромбоцитарного звена) и инактивацию антикоагулянтной компоненты и системы фибринолиза, а также дополнительную активацию местного воспалительного ответа и формирование эндотелиальной дисфункции. Распространенность АФС в популяции до сих пор неясна: даже у здоровых людей до 14% обнаруживаются циркулирующие антифосфолипидные антитела [5]. Чаще всего (до 29—55%) антитела к фосфолипидам выявляются у пациентов с венозным тромбозом с преимущественной локализацией в глубоком венозном русле нижних конечностей [6].
Для диагностики АФС в настоящее время требуется сочетание как минимум одного клинического и одного лабораторного критерия [2]:
1. Клинические:
1.1. один или более эпизод тромбоза — венозного, артериального или микроциркуляторного русла;
1.2. отягощенный акушерский анамнез:
1.2.1. один или более эпизод необъяснимой потери морфологически нормального плода после 10-й недели гестации;
1.2.2. один или более случай преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 нед гестации в результате тяжелой преэклампсии или эклампсии, тяжелой необъяснимой плацентарной недостаточности;
1.2.3. три или более необъяснимые акушерские потери до 10-й недели гестации.
2. Лабораторные — в двух последовательных измерениях с интервалом 10—12 нед:
2.1. умеренный или высокий уровень антител к кардиолипину класса IgG и/или IgM;
2.2. умеренный или высокий уровень антител к β2-гликопротеину 1-го класса IgG и/или IgM;
2.3. положительный волчаночный антикоагулянт (ВА).
Для выявления ВА чаще всего применяется нормализованное отношение скринингового и подтверждающего теста L1/L2. Скрининговый тест L1 при наличии ВА показывает увеличение времени свертывания крови пациента. Для проведения подтверждающего теста L2 к плазме пациента добавляют фосфолипиды. Избыток фосфолипидов позволяет нейтрализовать действие ингибирующих аутоантител больного: нормализация или уменьшение времени свертывания от его первоначального значения подтверждает присутствие специфических антифосфолипидных антител. Для упрощения и стандартизации результатов тестов используется соотношение L1/L2.
Своевременная лабораторная диагностика АФС сохраняет свою актуальность в наше время. Широкое распространение имеет отсроченное начало поиска тромбофилических состояний — после перевода пациента на амбулаторный этап лечения, после подбора поддерживающей антикоагулянтной терапии, что требует определенной «гибкости» в интерпретации получаемых результатов. Общепринятым является мнение, что именно прямые антикоагулянты, увеличивающие продолжительность скрининговых тестов, в первую очередь активированное частичное тромбопластиновое время, могут приводить к ложноположительным результатам и выявлению ВА при отсутствии АФС. Получившие в последние несколько лет широкое распространение новые оральные антикоагулянты с этой позиции не оценены. Возможная взаимосвязь между приемом новых оральных антикоагулянтов и результатами скрининга на АФС в мировой медицинской периодике практически не упоминается, имеются лишь единичные наблюдения с крайне малым количеством клинических случаев [7].
Цель исследования — оценка потенциального влияния ривароксабана на результаты нормализованного отношения скринингового и подтверждающего тестов L1/L2 при определении ВА.
В наше исследование, представляющее собой описание серии случаев, включены 10 больных с положительным ВА на фоне приема ривароксабана в дозе 20 мг/сут. В том числе у 9 человек тромботический эпизод, обследование на тромбофилию и выявление потенциального влияния ривароксабана на результаты теста L1/L2 относятся к 2016 г. Одна пациентка перенесла ВТЭО и поиск коагулопатии в 2012 г., а в 2016 г. был проведен повторный скрининг, результаты которого показали влияние получаемой ранее антикоагулянтной терапии ривароксабаном на результаты первоначального теста, что позволило исключить АФС.
В 2016 г. у 9 пациентов, ранее перенесших венозный тромбоз и принимающих в связи с этим ривароксабан в дозе 20 мг/сут, при амбулаторном обследовании на тромбофилические состояния был выявлен положительный В.А. Все пациенты обратились за консультативной помощью уже после острого периода тромбоза, выбор антикоагулянта для проведения поддерживающей терапии был проведен предыдущими лечащими врачами. Давность ВТЭО на момент обращения больных за консультацией составила от 3 до 6 мес, длительность приема ривароксабана на момент проводимого обследования — от 2 до 6 мес.
Распределение по гендерному признаку равномерное: 5 мужчин и 4 женщины. Возраст практически всех больных до 40 лет, за исключением одной женщины в возрасте 52 лет. При этом эпизод тромбоза, в связи с которым проводились антикоагулянтная терапия и обследование на тромбофилию, был уже вторым в ее жизни, а первый эпизод случился в возрасте 49 лет.
У 7 пациентов (4 мужчин и 3 женщин) имел место тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей, эпизодов легочной эмболии зафиксировано не было. В остальных 2 случаях тромбоз развился в неизмененных подкожных венах, также без сопутствующей тромбоэмболии легочных артерий: у 1 пациента имел место протяженный тромбоз v.s. magna без фоновой варикозной трансформации, у 1 пациентки тромбоз неизмененных подкожных вен имел рецидивный характер и атипичную локализацию (подошвенная поверхность стопы).
У всех женщин, перенесших ТГВ, выявлена четкая связь с провоцирующим фактором: у пациентки Б. в качестве триггера для тромбообразования явилась беременность большого срока (34—35 нед), у пациентки М. — ранний послеродовый период, у пациентки Д. — прием комбинированных оральных антикоагулянтов. У больной Ч. с тромбозом подкожных вен классического провокатора тромбообразования (операции, травмы, авиаперелет и т. д.) не выявлено. Если учесть особенность расположения тромбированных вен — подошвенная поверхность стопы, а также наличие хронической ортопедической патологии с нарушением биомеханики движения (комбинированное плоскостопие в сочетании с краевым остеофитом пяточной кости), то можно предположить воздействие постоянного травмирующего фактора в виде компрессии вены при ходьбе или нахождении женщины в вертикальном положении. У этой же пациентки в анамнезе уже имел место эпизод спровоцированной венозной тромбоэмболии — протяженный тромбоз v. cephalica после внутривенной инфузии.
У 4 мужчин тромбоз как глубоких, так и подкожных вен был неспровоцированным. У пациента Б.И. ТГВ, вероятно, развился после артроскопического вмешательства на коленном суставе, однако интервал между операцией и выявлением поражения венозного русла нижних конечностей составил около 3 мес. При ультразвуковом ангиосканировании отмечена хорошая реканализация ранее тромбированных вен, и точно установить давность тромбоза оказалось невозможно.
Отягощенный по ВТЭО семейный анамнез имел место у 3 больных. У женщин дополнительно отягощенного акушерского анамнеза — привычного невынашивания, преэклампсии и эклампсии, тяжелой фетоплацентарной недостаточности неясного генеза и т. д. не выявлено.
Также в 2016 г. за консультативной помощью обратилась пациентка С., которая в 2012 г. перенесла ТГВ, осложнившийся легочной эмболией и спровоцированный использованием эстрогенов: ВТЭО развилось на третьем цикле приема комбинированного орального контрацептива. Обследование на тромбофилию также было впервые проведено в 2012 г. Отягощенного акушерского анамнеза, ВТЭО в семейном анамнезе у женщины не было.
Сводная характеристика 8 пациентов, включенных в исследование, приведена в табл. 1.
С целью уточнения причины ВТЭО всем больным было рекомендовано комплексное обследование, включающее онкопоиск, оценку генов гемостаза, определение уровня естественных антикоагулянтов, гомоцистеина и скрининг на АФС. Какого-либо ограничения в выборе медицинских учреждений для проведения лабораторных и инструментальных исследований у пациентов не было.
По итогам обследования неоплазий у данных больных нет, врожденного дефицита протеинов С и S, антитромбина III нет. Значимые мутации, ассоциированные с высоким риском ВТЭО, выявлены только у одной пациентки. У 6 больных был выявлен полиморфизм гена PAI-I в следующих комбинациях: hom PAI-I + het ITGA2 + het FGBb (у 2 пациентов), hom PAI-I + hom ITGA2, hom PAI-I + het ITGA2, het PAI-I + hom MTHFR A1298C, het PAI-I + het MTHFR A1298C + hom FXIII. У одного пациента определены мутации фолатного цикла (het MTHFR C677T + hom MTRR) и еще в одном случае — het FGBb + het ITGB3. Тяжелой гипергомоцистеинемии, в том числе у пациентов с полиморфизмом генов фолатного цикла, не обнаружено, максимальный уровень гомоцистеина составил 14,5 мкмоль/л (табл. 2).
Больная С., перенесшая ВТЭО в 2012 г. и прошедшая первичное обследование на тромбофилию в тот же период, по результатам лабораторных тестов имела наличие полиморфизма гена PAI-I (см. табл. 2).
Для выявления АФС оценивали наличие ВА по нормализованному отношению скринингового и подтверждающего тестов L1/L2, количественный уровень антител IgG и IgM к кардиолипину и β2-гликопротеину-1. Повышения титра антифосфолипидных антител ни в одном наблюдении отмечено не было. Результаты нормализованного соотношения L1/L2 у большинства больных при первом скрининге оказались в «серой» зоне — от 1,43 до 1,51 усл.ед., что соответствовало присутствию в крови небольшого количества ВА с умеренной активностью (табл. 3).
У 6 пациентов (4 мужчин и 2 женщин) на фоне продолжающегося приема ривароксабана через 10 нед проведен контрольный скрининг в прежнем объеме с прежними результатами: нормальные титры антител при умеренно положительном ВА (см. табл. 3). При этом у 3 пациентов отмечено небольшое нарастание отношения L1/L2 — от 1,43 до 1,49, от 1,46 до 1,58 и от 1,51 до 2,03 усл.ед., в одном случае — снижение от 1,48 до 1,42 усл.ед. Следует отметить, что повторный скрининг проводился без замены лаборатории.
У 3 человек от повторного измерения отношения L1/L2 на фоне терапии ривароксабаном было решено воздержаться.
Учитывая спорный характер присутствия в крови ВА, отсутствие других, помимо перенесенного тромбоза, клинических проявлений возможного АФС, отсутствие других показаний к пролонгированной поддерживающей антикоагулянтной терапии, по истечени 6 мес от тромботического эпизода, прием ривароксабана был завершен. Через 1—3 нед от завершения антикоагуляции всем 7 больным был проведен контроль теста ВА L1/L2, который показал самостоятельную нормализацию показателя — ниже 1,2 усл.ед. — во всех случаях.
У больной С. при проведении первого скрининга в 2012 г. на фоне антикоагулянтной терапии ривароксабаном зафиксирован положительный ВА (L1/L2 составил 1,8 усл.ед.). Консультирующий гематолог на основании однократного теста диагностировал первичный АФС, в связи с чем пациентке было рекомендовано пожизненное продление поддерживающей антикоагуляции. В 2015 г. в связи с планируемой беременностью ривароксабан заменен на эноксапарин натрия. Во время беременности женщина перешла под наблюдение специалистов ФГБУ НЦАГИП им. В.И. Кулакова, которыми был проведен повторный скрининг на АФС. На фоне применения эноксапарина натрия и беременности ВА оказался отрицательным, повышения уровня антифосфолипидных антител не зафиксировано. К сожалению, на сроке 8 нед развитие эмбриона прекратилось по неясным причинам. Последний контроль ВА выполнен после плановой отмены антикоагулянтов (через 6 нед после выскабливания полости матки в связи с замершей беременностью), показатель остался отрицательным, на основании чего диагноз АФС был окончательно снят.
Общая динамика ВА у всех 10 пациентов, включенных в исследование, показана в табл. 3.
АФС — состояние со многими клиническими «масками» — может развиваться в любом возрасте как у женщин, так и у мужчин. Наличие характерного триггерного фактора, подтвержденных других коагулопатий, отсутствие у женщин акушерских проявлений в прошлом не являются основанием для отказа от поиска АФС. Идеальной считается ситуация, когда лабораторные исследования, направленные на выявление значимых тромбофилических состояний, которые могут радикально повлиять как на длительность антитромботической терапии, так и на выбор типа антикоагулянта, проводятся в срочном порядке в интервале между диагностированием венозного тромбоза и началом его медикаментозного лечения. На практике оказывается, что решение вопроса о специфичном обследовании откладывается, более того, нередко проводится только при развитии рецидива ВТЭ после преждевременной (при ретроспективной оценке) отмены антикоагулянтной терапии. Интерпретация результатов, полученных на фоне продолжающейся антитромботической терапии, требует особого внимания. Ложноположительная диагностика АФС ведет к неоправданному увеличению лекарственной нагрузки и пролонгированию терапии, что в свою очередь ассоциируется с повышением риска геморрагических осложнений. Ложноотрицательная диагностика АФС, наоборот, провоцирует раннюю отмену антикоагулянтов на фоне высокого риска рецидива ВТЭО.
При анализе данных литературы нами обнаружено единичное описание ложноположительного теста на ВА у 10 больных, перенесших ТГВ и принимающих в связи с этим ривароксабан в дозе 20 мг/сут, с отрицательным результатом теста при контроле вне его приема [7].
Очевидно, что на основании всего лишь 20 наблюдений у двух групп авторов нельзя однозначно констатировать наличие влияния ривароксабана на нормализованное отношение L1/L2 с формированием ложноположительного результата у всех без исключения больных, получающих данный препарат. С другой стороны, учитывая увеличение количества назначений ривароксабана в рамках лечения ВТЭО, можно ожидать появления новых публикаций с анализом большего количества клинических случаев.
В настоящее время, на наш взгляд, целесообразно более критично относиться к результатам скрининговых тестов на наличие ВА на фоне терапии ривароксабаном и, возможно, другими представителями группы ксабанов. При высокой клинической вероятности именно АФС для лабораторного подтверждения целесообразен временный переход на другие типы антикоагулянтов или же, как минимум, следует забор крови для анализа строго перед приемом очередной дозы ривароксабана.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Участие авторов:
Набор материала и подготовка публикации — О.Д., Т.К.
Идея исследования, набор материала и подготовка публикации — В.Б.