Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Сметанина М.А.

Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск, Россия

Шадрина А.С.

Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск, Россия;
Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, Новосибирск, Россия

Золотухин И.А.

ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия

Филипенко М.Л.

ФГБУН «Институт химической биологии и фундаментальной медицины» СО РАН, Новосибирск, Россия;
ФГБОУ ВО Новосибирский национальный исследовательский государственный университет, Новосибирск, Россия

Генетические основы хронических заболеваний вен нижних конечностей: обзор современных представлений

Авторы:

Сметанина М.А., Шадрина А.С., Золотухин И.А., Филипенко М.Л.

Подробнее об авторах

Журнал: Флебология. 2016;10(4): 199‑213

Просмотров: 1163

Загрузок: 47

Как цитировать:

Сметанина М.А., Шадрина А.С., Золотухин И.А., Филипенко М.Л. Генетические основы хронических заболеваний вен нижних конечностей: обзор современных представлений. Флебология. 2016;10(4):199‑213.
Smetanina MA, Shadrina AS, Zolotukhin IA, Filipenko ML. The Genetic Base of Chronic Venous Disease: a Review of Modern Concepts. Flebologiya. 2016;10(4):199‑213. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/flebo2016104199-213

?>

Хронические заболевания вен (ХЗВ) нижних конечностей представляют собой одно из наиболее часто встречающихся заболеваний сосудистой системы. Оценки распространенности варикозного расширения вен (ВРВ) варьируют в широких пределах: от 2 до 56% у мужчин и от 1 до 73% у женщин [1]. Различия в распространенности могут быть объяснены рядом факторов, в том числе методологией исследований. В целом, распространенность выше в более развитых индустриальных странах, чем в слаборазвитых регионах.

Несмотря на многочисленные исследования, этиология заболеваний вен до сих пор плохо изучена. Ряд эпидемиологических исследований показал, что помимо факторов внешней среды на развитие этих заболеваний могут влиять также генетические факторы. В настоящем обзоре уделено внимание генетическим составляющим таких форм ХЗВ, как варикозная болезнь, основным симптомом которой служит узловатая (варикозная) трансформация подкожных вен, и хроническая венозная недостаточность (ХВН), которая является осложнением ХЗВ, с отдельным рассмотрением самого тяжелого клинического варианта ХВН — венозной трофической язвы (ВТЯ). Согласно международной классификации СЕАР, которая учитывает клинические, этиологические, анатомические и патофизиологические особенности ХЗВ, наличие ВРВ определяют как класс С2, а в понятие ХВН включают классы С3—С6 (где С3 характеризуется отеком, C4 — изменениями кожи без язв, С5 и С6 — заживающими и незаживающими трофическими язвами соответственно) [2, 3].

Еще в середине прошлого века ученые признали важность генетических факторов риска развития ВРВ. История изучения роли наследственности в развитии ВРВ уходит своими корнями в 60-е годы XX века, и преимущественно это были работы французских ученых. Многие работы, обнаруженные нами за тот период в базе данных PubMed, изданы не на английском языке и недоступны. Полнотекстовый доступ удалось получить лишь к статьям, датированным 1969 г. и позднее. Впервые значимость генетических факторов в этиологии варикозной болезни нижних конечностей была оценена в работе M. Hauge и J. Gundersen [4]. Основываясь на собранной ими информации о родителях, братьях и сестрах 250 пациентов, исследователи заключили, что детерминация заболевания одним геном маловероятна, и наследование, по всей видимости, имеет мультифакториальный характер. Позднее роль наследственности в развитии ВРВ продемонстрировали А. Cornu-Thenard и соавт. [5]. Они выполнили проспективное исследование на основе клинического обследования членов семей (в выборку вошли в общей сложности 402 человека, как здоровых, так и с ВРВ). По их оценкам, риск развития этого заболевания для детей, у которых оба родителя страдали ВРВ, составляет 90%; в случае болезни одного из родителей — 25% для мужчин и 62% для женщин; в случае, когда оба родителя здоровы, — 20%. Модели наследования и результаты семейных и близнецовых исследований были рассмотрены в 2003 г. M. Pistorius [6], который выдвинул гипотезу о возможной генетической гетерогенности ВРВ, предполагая существование различных генотипических профилей при сходном фенотипе. Впоследствии многие исследования, проводимые другими учеными, также доказывали существенный генетический вклад в этиологию ВРВ. Одной из наиболее значимых работ [7], на наш взгляд, является исследование, выполненное на большой выборке из 2000 пар женщин-близнецов, показавшее наследуемость ВРВ в 86% случаев. Другая масштабная работа [8] по оценке относительного генетического влияния на риск ХЗВ и наследуемости заболевания была выполнена на выборке из 4033 нуклеарных семей, включающей в общей сложности 16 434 человек из всех земель Германии. Ввиду того, что исследование было не ретроспективным, оно вызывает большее доверие, так как убедительность результатов обоснована тщательной диагностикой заболевания с установлением точного диагноза. Авторы заключили, что наследуемость ХЗВ высока (коэффициент наследуемости h2=17,3%, стандартная ошибка 2,5%, тест отношения правдоподобия P=1,4×10–13), тем самым предполагая существенную генетическую компоненту в этиологии болезни. Однако такие результаты нельзя считать абсолютными из-за зависимости самого h2 от конкретной популяции.

Дальнейшие генетические «расследования» в области ХЗВ пока что позволили получить лишь поверхностные представления [9]. Вступая в эру возможностей досконального скрининга генома, метилома, транскриптома, протеома, мы получаем новые беспрецедентные возможности для исследования молекулярной патологии заболеваний вен с использованием агностических (свободных от первоначальной гипотезы) подходов, т. е. без необходимости сосредоточиваться на отдельных генах. Сегодня такие подходы находятся на начальных этапах своего применения при изучении патогенеза заболеваний вен.

До нас уже были сделаны попытки объединить исследования по генетике болезней вен и представить их в обзоре. Новозеландские коллеги и соавт. [10] произвели поиск в базах данных Medline и Embase до 2009 г. включительно и обнаружили 467 статей, в 94 из которых была исследована роль генетических факторов в возникновении ХЗВ. Лишь в 15 из них изучалась роль полиморфизма генов-кандидатов в развитии заболеваний вен, оставшиеся же включали в себя исследования по экспрессии генов и семейные исследования. Авторы [10] сделали вывод, что исследования генетических ассоциаций с заболеваниями вен, проведенные до времени их анализа, немногочислены, выполнены на выборках небольшого размера и зачастую без репликации.

Чуть позже был опубликован обзор [11], содержащий довольно обширную информацию по ассоциативным исследованиям, которая оказалась полезной при поиске первичных источников для настоящей работы. В свой обзор авторы включили фундаментальные либо клинические исследования, выполненные до сентября 2013 г., описывающие установленную или потенциальную связь между генами, а также их полиморфными вариантами или мутациями и любым из следующих условий: ВРВ, ВТЯ, ХВН, липодерматосклероз, посттромботический синдром, а также любая их комбинация. Такой первоначальный поиск в базах данных Medline, Embase и PubMed сгенерировал 682 результата, а после тщательного скрининга на соответствие требуемым условиям в обзор было включено 38 статей. Тем не менее в этом обзоре присутствуют далеко не все статьи, обнаруженные нами за тот период.

В представленных до настоящего момента обзорах по генетике ВРВ, ВТЯ и ХВН нами не было обнаружено таблиц, объединяющих данные по размерам выборок, на которых выполнены эти ассоциативные исследования, полученным частотам аллелей риска и другим важным статистическим параметрам, что, безусловно, осложняет критическую оценку информации. Такая обобщающая таблица с корректными ссылками на первоисточники может послужить удобным ориентиром для исследователей.

В настоящей работе представлен критический обзор литературы по ассоциативным генетическим исследованиям, касающимся ВРВ, ВТЯ и ХВН. Мы надеемся, что такая информация окажется полезна и может быть использована во флебологической практике.

Методология поиска данных

В базе биомедицинских данных PubMed в поисковой строке был задан запрос «Varicose genetics» и найдено 449 статей, которые были поочередно проверены на наличие соответствующей запросу информации. Для более детального исследования были отобраны статьи, посвященные изучению генетических факторов, влияющих на ВРВ, ВТЯ и ХВН (исключая венозный тромбоз). Из них в данный обзор вошли исследования типа случай—контроль, за исключением работ по экспрессии генов и их продуктов. Дополнительно в PubMed проверяли статьи по запросу (((varicose veins [Text Word]) OR chronic venous insufficiency[Text Word]) OR leg ulcer[Text Word]) AND (((genetics[Text Word]) OR gene[Text Word]) OR mutation[Text Word]) OR polymorphism[Text Word]) AND ####[year], варьируя год в положении «####» и сопоставляя полученную информацию с предыдущим более обширным поиском.

Обобщенные результаты кратко представлены в таблице, после которой следует обсуждение особо значимых публикаций, а также статей, выводы по которым могут быть спорными. В тексте также помещена дополнительная отсутствующая в таблице информация о связи (в том числе косвенной) ВРВ с синдромами и с определенными мутациями. Детальную информацию можно найти по ссылкам в первоисточниках.

Полиморфные варианты/мутации генов-кандидатов и их ассоциации с ХЗВ Примечание. *ОШ — отношение шансов; ДИ — 95% доверительный интервал; p — уровень статистической значимости; LOD — log10 ; ОШ — показатель параметрического анализа сцепления (>3,0 считается доказательством связи); СЕАР — Международная классификация, учитывающая клинические, этиологические, анатомические и патофизиологические особенности ХЗВ.

Полиморфные варианты/мутации генов-кандидатов и их ассоциации с ХЗВ Примечание. *ОШ — отношение шансов; ДИ — 95% доверительный интервал; p — уровень статистической значимости; LOD — log10 ; ОШ — показатель параметрического анализа сцепления (>3,0 считается доказательством связи); СЕАР — Международная классификация, учитывающая клинические, этиологические, анатомические и патофизиологические особенности ХЗВ. (продолжение)

Полиморфные варианты/мутации генов-кандидатов и их ассоциации с ХЗВ Примечание. *ОШ — отношение шансов; ДИ — 95% доверительный интервал; p — уровень статистической значимости; LOD — log10 ; ОШ — показатель параметрического анализа сцепления (>3,0 считается доказательством связи); СЕАР — Международная классификация, учитывающая клинические, этиологические, анатомические и патофизиологические особенности ХЗВ. (продолжение)

Полиморфные варианты/мутации генов-кандидатов и их ассоциации с ХЗВ Примечание. *ОШ — отношение шансов; ДИ — 95% доверительный интервал; p — уровень статистической значимости; LOD — log10 ; ОШ — показатель параметрического анализа сцепления (>3,0 считается доказательством связи); СЕАР — Международная классификация, учитывающая клинические, этиологические, анатомические и патофизиологические особенности ХЗВ. (продолжение)

Полиморфные варианты/мутации генов-кандидатов и их ассоциации с ХЗВ Примечание. *ОШ — отношение шансов; ДИ — 95% доверительный интервал; p — уровень статистической значимости; LOD — log10 ; ОШ — показатель параметрического анализа сцепления (>3,0 считается доказательством связи); СЕАР — Международная классификация, учитывающая клинические, этиологические, анатомические и патофизиологические особенности ХЗВ. (продолжение)

Полиморфные варианты/мутации генов-кандидатов и их ассоциации с ХЗВ Примечание. *ОШ — отношение шансов; ДИ — 95% доверительный интервал; p — уровень статистической значимости; LOD — log10 ; ОШ — показатель параметрического анализа сцепления (>3,0 считается доказательством связи); СЕАР — Международная классификация, учитывающая клинические, этиологические, анатомические и патофизиологические особенности ХЗВ. (окончание)

Результаты обработки найденных источников

Гены, ассоциированные с ВРВ

Еще в 1969 г., исследуя большую родословную 249 пробандов, M. Hauge и J. Gundersen [4] пришли к выводу, что при ВРВ вероятно мультифакториальное наследование. В 1974 г. V. Matoušek и I. Přerovský [12] оценили, что наследуемость находится в диапазоне 50%.

Одним из первых генов, для которого показана ассоциация с ВРВ, был ген MTHFR [13]. A. Sverdlova и соавт. [13] выявили статистически значимую ассоциацию аллеля T полиморфного локуса MTHFR C677T с риском данного заболевания. Исследование было выполнено в России, в выборку «случай» были включены пациенты одной из клиник Санкт-Петербурга. Следует отметить, что в работе A. Sverdlova и соавт. [13] частота аллеля Т в контрольной группе составила всего 25%, что является аномально низким значением для европеоидов. Авторы исследования не прокомментировали этот результат и не указали, каким образом и где была набрана контрольная группа, в связи с чем полученный ими результат не может считаться надежным. В 2015 г. для того же полиморфного варианта (c.677С>Т) на сравнительно небольшой выборке еще раз получили ассоциацию с ВРВ (причем именно для вен «стволового» фенотипа), а для другого полиморфного варианта в том же гене (c.1298A>C) показали ассоциацию с первичными варикозными венами перфорантного фенотипа [14], которую необходимо реплицировать. Тем не менее результаты работы A. Sverdlova и соавт. [15] не подтвердились в более позднем исследовании, выполненном на выборке той же этнической принадлжености, но существенно большего размера.

В 2001 г. L. Le Flem и соавт. [16] показали, что один из исследованных ими полиморфных локусов (делеция –1208/–1209 TT) в промоторе гена тромбомодулина (ТМ) ассоциирован с наличием ВРВ. Делеция –1208/–1209 TT находится в неравновесии по сцеплению с однонуклеотидной заменой 11418C/T в кодирующей последовательности — известным полиморфным вариантом, который приводит к замещению аланина на валин в 455 положении в шестом тромбомодулиновом модуле — домене, ответственном за стимуляцию пролиферации. Это позволяет предположить, что ТМ с заменой аланина на валин может модулировать формирование варикозных вен. Однако поскольку в данном исследовании в первую очередь были рассмотрены биологические факторы риска развития тромбоза глубоких вен, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить причастность тромбомодулина к первичному ВРВ. В 2006 г. S. Saiki и соавт. [17] не подтвердили полученную L. Le Flem ассоциацию, однако ввиду небольшого размера изучаемой выборки они не считают свой вывод абсолютным.

В 2002 г. было опубликовано исследование, авторы которого предположили влияние мутаций в гене транскрипционного фактора FOXC2 на развитие ВРВ [18]. Мутации этого гена приводят к редкому заболеванию — лимфедеме, сопряженной с дистихиазом. У каждого второго пациента с данной патологией развивается ВРВ в раннем возрасте, что говорит о наличии общих этиологических факторов, одним из которых может быть нарушение структуры и функции этого гена. В 2005 г. английские ученые [7] показали значимое сцепление ВРВ с микросателлитным маркером D16S520 (14 аллельных вариантов), локализованным на расстоянии 80 т.п.н. от FOXC2. Единственным возможным недостатком этой работы является определение фенотипа (ВРВ) на основании почтовых опросников (с ключевым вопросом «страдаете ли Вы варикозным расширением вен?»), самостоятельно заполнявшихся пациентами близнецового регистра, т. е. без объективного подтверждения факта наличия заболевания. В 2012 г. итальянские ученые [19] выявили сцепление этого маркера с ВРВ в 9 из 20 обследованных семей. На роль гена FOXC2 в этиологии ВРВ указывала еще одна работа английских ученых [20], в которой была продемонстрирована ассоциация мутаций этого гена с первичной недостаточностью венозных клапанов. В 2014 г. исследователями из Индии [21] была выявлена ассоциация аллеля Т полиморфного локуса rs34221221, расположенного в промоторе FOXC2, с риском ХЗВ. Позднее ассоциация полиморфизма этого гена была также проанализирована в работе российских ученых. Ими были проанализированы локусы rs7189489, rs4633732, rs34221221, rs1035550, rs34152738 и rs12711457, но статистически значимая ассоциация не была обнаружена ни для одного из них, в том числе и для вышеупомянутого локуса rs34221221. Возможно, эффект этой нуклеотидной замены может модулироваться этническими факторами [22, 23].

В 2006 г. S. Saiki и соавт. [17] выявили в пределах одной родословной явную вариабельность в степени тяжести ВРВ у лиц с одинаковой мутацией 1279G>T в интроне гена Notch3 — еще одного гена, кодирующего транскрипционный фактор. Они предположили, что такая клиническая изменчивость не является результатом генетической гетерогенности в данном локусе, но может отражать эпигенетические взаимодействия. Авторы заключили, что механизмы, лежащие в основе венозных аномалий у изучаемой родословной, могут быть связаны с дегенерацией венозных гладкомышечных клеток, вызванной мутацией Notch3.

Немало исследований было посвящено изучению влияния матриксных металлопротеиназ (MMPs) и тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMPs) на развитие ВРВ, тем не менее работ по генетическим ассоциациям полиморфных вариантов этих генов совсем немного. Так, основываясь на предыдущих исследованиях по выявлению дифференциальной экспрессии некоторых металлопротеиназ при ВРВ, M. Kurzawski и соавт. [24] предприняли попытку оценить потенциальную ассоциацию между полиморфизмом промоторов этих генов и риском развития ВРВ. По итогам своих исследований авторы заключили, что полиморфные варианты в промоторах генов матриксных металлопротеиназMMP-1 и MMP-3: –1607dupG (rs1799750) и –1171dupA (rs3025058) соответственно не являются значимыми маркерами предрасположенности к ВРВ. Однако они все же не исключили ассоциацию генотипов ММР1 и MMP3 с риском ВРВ, так как сравнительно небольшая выборка в их исследовании не обеспечила достаточной мощности для обнаружения слабых эффектов. Китайские ученые H. Xu и соавт. [25] показали ассоциацию с ВРВ полиморфной замены –1562C/T в гене MMP-9 и замены –418G/C в гене TIMP2, последняя была реплицирована турецкими учеными [26].

Влияние полиморфных вариантов гена гемохроматоза HFE, наиболее изученного в отношении ВТЯ, на риск развития ВРВ было изучено российскими учеными, и выявлена значимая ассоциация rs1800562 (аллеля A, т. е. p. C282Y варианта гена) с риском ВРВ на достаточно большой выборке пациентов (463 пациента с ВРВ и 754 — в контрольной группе) [23, 27].

В биомедицинской литературе также описаны случаи (так называемые «case reports») обнаружения мутаций, ассоциированных с ВРВ и определенными синдромами. Например, это полиморфные замены rs7704267 и rs13155212 в гене AGGF1, предрасполагающие к синдрому Клиппеля—Треноне [28] (см. таблицу). Согласно ранее проведенным исследованиям, у 72% пациентов с синдромом Клиппеля—Треноне развиваются варикозные вены [29]. Также сопровождается развитием варикозных вен мутация c.951+1G>A в интроне 14 гена COL3A1 [30] и, по другим данным, гетерозиготные мутации c.3428G>A (с заменой аминокислоты p. Gly1143Glu в белке) в 48-м экзоне [31] и c.1568G>A (p.322Gly>Glu) [32] в том же гене, приводящие к синдрому Э́лерса—Данло — наследственному системному заболеванию соединительной ткани, вызванному дефектом в синтезе коллагена только в венах. Этот синдром встречается крайне редко, в связи с чем не представляется возможным осуществить более масштабные ассоциативные исследования. Не лишним будет упомянуть еще об одном дефекте, сопряженном с ВРВ, — миссенс-мутации c.3928G>A (p.1310G>S) в экзоне 31 гена FBN1, являющейся причиной вывиха хрусталика глаза [33]. Гетерозиготами по данному аллелю оказались все 12 больных членов китайской семьи из 22 человек, при этом у 10 здоровых членов семьи и 100 неродственных здоровых контрольной группы аллель, А отсутствовал. Также показано, что синдром Паркса Вебера — генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующееся расширением подкожных вен и симптомом дрожания или пульсации варикозных узлов, — вызван мутацией c.2125 C>T в гене RASA1 (с заменой аминокислоты p. Arg709X в белке). Это заболевание также ассоциировано с ВРВ и артериовенозными мальформациями и фистулами [34].

Также описаны случаи косвенной причастности конкретных мутаций к ВРВ. Например, это биаллельная мутация в гене G6PC3, вызывающая мультисистемное аутосомно-рецессивное расстройство — тяжелую врожденную нейтропению 4-го типа, связанную с дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатазы [35]. Было также показано, что варикозные вены развиваются у 74% страдающих эндемичным аутосомно-рецессивным заболеванием — чувашской полицитемией, при которой мутация 598C>T гена рецептора эритропоэтинаVHL (с заменой аминокислоты p. Arg200Trp в белке) влияет на каскад реакций при гипоксии, провоцируя тем самым неадекватный клеточный ответ [36]. Кроме того, продемонстировано, что мутация R460H в гене рецептора трансформирующего ростового фактора бета TGFβR2, приводящая к замене G>A в экзоне 5 (с заменой аминокислоты p. Arg460His в белке), вызывает особое, отличное от синдрома Марфана заболевание (для которого, как ранее полагали, эта мутация характерна), в спектр клинических признаков которого входит ВРВ [37]. Помимо этого, ВРВ и венозные трофические язвы обнаружены в 100% случаев у больных редко встречающейся Х-сцепленной формой ретинальной дисплазии — болезнью Норри, характеризующейся развитием двусторонней слепоты, вызванной мутацией 589C>Tв экзоне 3 гена NDP (с заменой аминокислоты p. Leu61Phe в белке) [38]. Важно подчеркнуть, что все эти генетические и врожденные нарушения очень редки по сравнению с повсеместной распространенностью ВРВ, что указывает на мультифакториальную этиологию варикоза [39].

Еще целесообразно упомянуть одну из самых последних работ [40], в которой авторы пытались выявить возможную связь ВРВ с однонуклеотидными полиморфными локусами (SNPs) посредством поиска в каталоге PheWAS, содержащем данные по значимым ассоциациям для ряда фенотипов. В своей статье авторы привели в таблице данные по ряду ассоциаций с ВРВ для 188 SNPs, которые при введении поправок на множественные сравнения теряют свою значимость. В результате биоинформатического анализа с использованием каталога полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) те же авторы выявили связь ВРВ с генами, соотносящимися с тромботическими заболеваниями. ВРВ и венозный тромбоз разделяют наследственную предрасположенность с возможным вкладом общих генетических факторов риска [41]. Принято считать, что тромбофилия предрасполагает к развитию венозного рефлюкса, который в свою очередь может быть осложнен ВРВ и ВТЯ посредством высокого риска клинического и субклинического тромбоза [42]. Гены, влияющие на возникновение тромбоза, никогда не изучались в отношении ВРВ [11], поэтому выявленная связь может открыть перспективное направление для исследований в области генетики ВРВ [40].

Важно отметить, что в ряде исследований [43] (информация по которым не представлена в таблице) показали различия между варикозными и интактными венами в экспрессии многих генов, в том числе структурных генов, регулирующих внеклеточный матрикс, белки цитоскелета и миофибробласты. Однако остается неясным, является ли дифференциальная экспрессия этих генов причиной или эффектом ВРВ [44].

Гены, ассоциированные с ВТЯ

Одним из основных осложнений ХЗВ являются трофические язвы, которые развиваются у 10% больных ВРВ. Хотя язвы часто развиваются под воздействием многих факторов, отмечены различия в их отягощенности и реакции на лечение, позволяя предположить, что за такие различия могут быть ответственны генетические факторы [44].

В 2004 г. в результате своих исследований D. Gemmati и соавт. [45] заключили, что полиморфизм G>T (Val34Leu), влияющий на активность коагуляционного фактора XIII (FXIII), может играть решающую роль в сложном каскаде патофизиологии ВТЯ. Дефицит этого фактора, являющегося важным «сшивающим» белком (т.е. задействованным в образовании фибринового белкового матрикса для покрытия раны и стимуляции роста и миграции фибробластов), ассоциирован с язвами большего размера и с замедленным заживлением ран [46—48]. S. Tognazzo и соавт. [49] не обнаружили корреляции между генотипами FXIII и образованием хронических ВТЯ, однако показали, что меньший размер ВТЯ связан с наличием вариантов Leu34 и Leu564 FXIII, что может благоприятно влиять на репаративные процессы.

Исследования итальянских ученых заложили некий фундамент для дальнейшего поиска генетических факторов риска развития ВТЯ. P. Zamboni и соавт. [50] обнаружили, что мутация p. C282Y в гене гемохроматоза HFE может способствовать развитию ВТЯ при первичном ХЗВ, поскольку она оказалась ассоциирована с повышенным риском ВТЯ у пациентов с первичным ХЗВ. Годом позже P. Zamboni и соавт. [51] показали, что другой структурный вариант в том же гене, вызывающий замену p. H63D в белке, ассоциирован с появлением ВТЯ в более раннем возрасте у пациентов, страдающих первичным ХЗВ.

Исследуя полиморфную замену –308 G/A в гене TNFα, H. Wallace и соавт. [52] показали его ассоциацию с заживлением ран и предрасположенностью к ВТЯ на австралийской популяции [52]. Однако годом позднее их венгерские коллеги [53] на своей популяции обнаружили, что степень ассоциации (обнаруженной H. Wallace и соавт.) между этим полиморфизмом и предрасположенностью к ВТЯ могла зависеть от индекса массы тела (ИМТ) венгерских пациентов, включенных в похожее исследование. Поэтому они предположили, что обнаруженная ассоциация вторична, и что возможно существование первичной ассоциации с ожирением. В том же журнале 2 мес спустя опубликовано письмо к редактору, где H. Wallace и соавт. предоставили исчерпывающие комментарии по поводу различий (хотя и сходных тенденций) результатов их работы с таковыми у N. Nagy и соавт. [53]. Возникшие расхождения авторы связывали с вкладом генетики главного комплекса гистосовместимости (в котором расположен ген TNFα), с возможными популяционными различиями выборок «случай» и «контроль» между двумя исследованиями, с процентом пациентов с избыточной массой тела в их группе «случай», а также с дизайном исследования (т.е. размер выборок, критерии включения и исключения) [54]. В любом случае роль полиморфного варианта –308 G/A в гене TNFαв предрасположенности к ВТЯ слишком дискутабельна.

В 2009 г. итальянская группа ученых [55], используя генотипирование с помощью ДНК-микрочипов низкой плотности, показала связь ряда полиморфных вариантов генов с предрасположенностью к ВТЯ (HFE, FPN1, ММР12), временем заживления (FXIII), размером язв (FXIII и ММР12), а также с ответом на оперативное вмешательство (FXIII) [55]. Несмотря на то что ассоциации с этими генами оказались статистически значимыми, необходима репликация полученных находок на независимых группах пациентов. Дополнительные гены и/или полиморфные варианты должны быть исследованы в более широких эпидемиологических исследованиях и подтверждены для различных популяций с целью усиления потенциала такого молекулярного инструмента [56].

В 2010 г. польские ученые [57] представили небольшой обзор по генетическим факторам риска развития ВТЯ. В своей работе они попытались аргументировать и обсудить несколько генетических полиморфизмов, потенциально задействованных в патологических процессах, уделив внимание полиморфным вариантам генов TNFA (–308G/A), FGFR2 (A2451G, rs7895676 [C/T], rs2981578 [A/G]), ERβ, HFE (C282Y, H63D), VEGF (C936T, -1780 T/C), FXIIIA (G>T → V34L), TNFR2 (T676G, A1663G, C1690T). По их мнению, очевидно, что знание о наличии мутаций/полиморфных вариантов генов, способствующих развитию ВТЯ, полезно для пациентов, так как может мотивировать их носителей начать соответствующую профилактику прежде лечения, поскольку она менее обременительна и требует меньших финансовых затрат.

Гены, ассоциированные с ХВН

Еще в 1999 г. L. Le Flem и соавт. [58] определили точечную гетерозиготную мутацию G-33A в промоторном районе гена тромбомодулина (ТМ) как возможный фактор риска развития венозного тромбоза, приводящего в отдаленные сроки к формированию ХВН. Однако, к сожалению, из-за низкой распространенности мутации статистический анализ результатов не мог быть выполнен, чтобы подтвердить эту гипотезу.

Исходя из своих предварительных данных, S. Sam и соавт. [59] выдвинули предположение, что гипергомоцистеинемия (от легкой до умеренной) часто встречается у пациентов с ХВН (примерно в 65% случаев, особенно у пациентов с трофическими язвами), и у 1/3 пациентов связана с гомозиготным полиморфным вариантом 677C→T в гене метилентетрагидрофолатредуктазы — MTHFR.

Не так давно китайскими учеными [60] было показано, что наличие аллеля с делецией 7 п.н. (полиморфизма rs3917) в 3’-нетранслируемой области гена COL1A2, кодирующего аминокислотную последовательность α2-цепи белка коллагена I типа, ассоциировано с повышенным риском ХВН. Они предположили, что этот полиморфный вариант может быть задействован в патогенезе ХВН, изменяя регуляцию экспрессии гена за счет дифференциального связывания микроРНК hsa-miR-382. Даже принимая во внимание убедительный размер выборки (254 пациента с ХВН и 508 человек в контрольной группе), не стоит упускать тот факт, что данное исследование было выполнено на китайской популяции, поэтому экстраполировать эти данные на другие этнические группы было бы некорректно.

В 2014 г. индийские ученые [21] показали ассоциацию нескольких полиморфных вариантов гена FOXC2 с риском развития ХЗВ. Данный источник литературы помещен в раздел таблицы, связанный с ХВН, поскольку из всей выборки пациентов с ХЗВ более 87% (334 из 382) были пациенты с ХВН. Кроме того, они показали, что наличие полиморфного варианта c.–512C>T (rs34221221) в промоторе этого гена может способствовать увеличению экспрессии FOXC2 (на уровне как мРНК, так и белка) в венозных тканях, что, возможно, запускает измененный сигнальный каскад FOXC2-NOTCH, который приводит к ремоделированию подкожной вены у больных ХЗВ.

Практически не остается сомнений в том, что развитие и прогрессирование ХЗВ зависят от множества факторов и включают генетическую составляющую, которая варьирует от умеренной до сильной. В популяционной генетике было показано, что исследования с недостаточной мощностью являются источником ошибки второго рода, приводящей к ложноотрицательным ассоциациям. Кроме того, выборки малого размера часто бывают смещенными по какому-либо параметру, и это смещение и приводит к обнаружению ложноположительных ассоциаций. Тем, кто желает расширить наше понимание генетической основы венозной болезни, необходимо будет совместно проводить соответствующие исследования, которые будут лучше распознавать истинные ассоциации.

Действительно, некоторые нынешние исследования были ограничены небольшими размерами выборок, включавших только пациентов с явными клиническими проявлениями болезни (классы C3—C6 по классификации CEAP), из-за которых оценка влияния изучаемых аллелей могла быть некорректной [61]. Кроме того, целью таких исследований не было определение механизма действия молекулы-мишени в патогенезе или фенотипических проявлений генетического полиморфизма с течением времени. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для выяснения этих вопросов.

Многие из рассмотренных исследований предоставляют противоречивые данные о клинической значимости генетических ассоциаций. Это отчасти является результатом проблем, характерных для ассоциативных исследований типа случай—контроль, когда проверяется гипотеза, встречается ли генетический маркер чаще в группе пациентов с заболеванием, чем в контрольной группе условно здоровых индивидов. В частности, существует несколько искажающих факторов, которые затрудняют сравнение между исследованиями. Это разные критерии включения и исключения, субъективность в постановке диагноза, наличие сопутствующих патологий, различные источники контрольных групп (отличающиеся от выборки пациентов), а также различия, встречающиеся между этническими группами. Сложный патогенез ХЗВ означает, что даже одиночный дефект гена может оказывать незначительное влияние, и поэтому до того, как делать какой-либо вывод, требуются исследования с большим количеством пациентов. Кроме того, влияние определенного полиморфизма будет зависеть от взаимодействий генотипа и среды, которые могут быть специфическими для данной группы пациентов. Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS), вероятно, будут играть все более важную роль в валидации уже найденных ассоциаций и обнаружении новых генов, ассоциированных с патологией вен.

Сегодня крайне маловероятно, что настоящие наши знания о генетике ХЗВ будут способствовать появлению методов генетического скрининга для формирования групп риска. В то же время мы считаем, что выявление генетических основ заболеваний вен может способствовать прояснению механизмов патогенеза, понимание которых может помочь разработке новых методов профилактики и лечения этих чрезвычайно распространенных заболеваний.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 14−15−00734), а также Комплексной программы СО РАН (III.2П.1) МКБ (проект № 1.7.24).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail