Опыт лечения венозных тромбоэмболических осложнений в онкологии дабигатраном

В последние десятилетия отмечен рост частоты венозных тромбозов. Так, в общей популяции на 100 000 населения венозный тромбоз ежегодно регистрируют в 160 случаях [1, 2]. А.П. Момот [3] связывает это с возрастанием генетического груза полиморфизма в последующих поколениях. Важную роль в развитии венозных тромбозов играют и такие факторы риска, как гиподинамия, ожирение, злокачественные опухоли, вирусные и бактериальные инфекции.

К настоящему времени распространенность злокачественных заболеваний в России составляет более 2000 на 100 000 населения, при этом в последние годы также выявлена тенденция к увеличению данного показателя [4, 5]. Отличительной особенностью современного пациента со злокачественными опухолями является пожилой возраст, преобладание распространенных форм рака, тяжелая сопутствующая патология и необходимость проведения многокомпонентного лечения. Все вышеперечисленные составляющие являются дополнительными факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Так, частота тромботических осложнений у онкологических больных с 1995 по 2002 г. увеличилась на 36% [6]. Нарушения сбалансированного функционирования свертывающей системы крови и их последствия (тромбозы и геморрагии) — одна из основных причин смерти пациентов с опухолевыми заболеваниями [3].

Основными препаратами, используемыми для лечения ВТЭО в России, служат нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и варфарин [1]. При лечении венозного тромбоза у онкологических больных возникает много проблем в связи с сочетанием противоопухолевого лечения и антикоагулянтной терапии. После курса химиотерапии зачастую к 7—14-м суткам развивается тромбоцитопения, требующая снижения дозы или отмены антикоагулянтов. При использовании варфарина невозможно быстрое уменьшение антикоагулянтного эффекта в связи с длительным периодом полувыведения препарата. Некоторые противоопухолевые (фторурацил, метотрексат, карбоплатин, тамоксифен) и противогрибковые препараты усиливают эффекты непрямых антикоагулянтов с развитием геморрагических осложнений, что делает опасным их совместный прием.

В последнее десятилетие стали доступны для широкого использования новые пероральные антикоагулянты, такие как дабигатран, ривароксабан и апиксабан. Их отличительными чертами служат сопоставимая эффективность и безопасность по сравнению с комбинацией НМГ с варфарином в общей популяции пациентов. Вместе с тем в международные рандомизированные исследования было включено незначительное число онкологических пациентов, и имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют сделать определенного заключения о роли новых антикоагулянтов в лечении ВТЭО у данной категории больных. В связи с этим накопление опыта реальной клинической практики представляется крайне важным. Цель настоящей работы — анализ собственных результатов лечения ВТЭО в онкологии с помощью перорального ингибитора тромбина дабигатрана этексилата.

В проспективное исследование включены 105 пациентов (36 женщин, 69 мужчин) в возрасте от 25 лет до 71 года (средний возраст 63±10 лет) с ВТЭО на фоне онкологического заболевания. Локализация первичной опухоли приведена в табл. 1.

Диагноз ВТЭО подтверждали при ультразвуковом исследовании, эхокардиографии, компьютерной томографической ангиопульмонографии. Венозный тромбоз нижних конечностей, осложненный тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), диагностирован у 9 (8,6%) больных.

Терапию ВТЭО начинали НМГ (надропарин кальция) в лечебной дозе с последующим переходом на прием дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки. Период наблюдения за больными составил до 18 мес. Критерием эффективности считали рецидивы ВТЭО (прогрессирование тромбоза, развитие тромбоза иной локализации и ТЭЛА). Критерием безопасности считали геморрагические осложнения.

Помимо этого исследовали показатели свертывающей системы крови исходно, через 1 и 3 мес антикоагулянтной терапии. Более детальное исследование системы гемостаза проводили при развитии рецидива ВТЭО, используя тест Регистратор тромбодинамики Т-2.

Мы не ставили цель сравнения эффективности дабигатрана и варфарина в лечении ВТЭО, поскольку более чем у ¼ (27 пациентов) включенных онкологических больных была IV стадия заболевания. У пациентов с отдаленными метастазами (особенно в печень) зачастую развиваются геморрагические осложнения на фоне применения варфарина за счет нарушения белково-синтетической функции печени. Поэтому в своей клинической практике мы не используем антагонисты витамина К при IV стадии онкологического заболевания.

Статистический анализ данных проводили с помощью программы Statistica 6.1. Определяли средние величины, среднеквадратическое отклонение, медианы и межквартильные интервалы. Для выявления значимых различий между группами с различными значениями бинарного признака по среднему уровню показателя был использован тест Манна—Уитни. Связь признавалась значимой при р<0,05 [7].

На 2-м месяце антикоагулянтной терапии дабигатраном, проводимой в сочетании с очередным курсом химиотерапии, у 2 (1,9%) пациентов развился рецидив ВТЭО. У этих больных проведена оценка состояния свертывающей системы крови с использованием теста Регистратор тромбодинамики Т-2. Численные параметры теста тромбодинамики свидетельствовали о стойкой гиперкоагуляции (увеличение начальной скорости образования сгустка). Принято решение о переводе этих пациентов на терапию НМГ.

Геморрагические осложнения развились у 9 (8,6%) больных. Кровоточивость десен выявлена у 4 (3,8%) больных, гематурия — у 2 (1,9%), кровоточивость при дефекации — у 2 (1,9%). В одном (1%) случае у пациентки, страдающей раком поджелудочной железы, на 3-и сутки приема дабигатрана на кистях и стопах появились высыпания с геморрагическим компонентом, что потребовало отмены препарата и назначения НМГ (см. рисунок).

При первичном изучении показателей свертывающей системы в острый период ВТЭО обнаружены у всех обследуемых больных высокие показатели уровня маркеров тромбинемии. Так, уровень D-димера колебался от 1,87 до 13,0 нг/мл (3±2 нг/мл), растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК)  — от 13 до 24 мг/100 мл (16±5 мг/100 мл), фибриногена — от 3,26 до 7,49 г/л (4,98±1,13 г/л), антитромбина (АТ) — от 64 до 123% (84,98±17,81%).

К 4-му месяцу антикоагулянтной терапии отмечено снижение уровня маркеров тромбинемии, однако нормализации данных показателей не наблюдалось. На наш взгляд, объяснением может служить параллельное проведение больным обязательного курса противоопухолевого лечения, а также распространенность злокачественного процесса (у ¼ пациентов была IV стадия заболевания).

При оценке шансов развития ТЭЛА было установлено, что они увеличиваются в 1,4 раза с увеличением на единицу показателя D-димера и РФМК. В 8,86 раза выше риск развития ТЭЛА был у пациентов с тромбозом нижней полой вены (табл. 2).

Средний уровень D-димера у пациентов с тромбозом без легочной эмболии составил 2,15 нг/мл. При этом в случае развития ТЭЛА уровень D-димера был существенно выше — 4,36 нг/мл (табл. 3). Таким образом, высокий уровень этого показателя может свидетельствовать о наличии ТЭЛА, что в свою очередь может служить дополнительным аргументом для проведения дополнительного обследования.

Антикоагулянтная терапия имеет свои особенности у онкологических пациентов. Недостаточность протеина С и АТ у онкологических больных может послужить самостоятельной причиной развития ВТЭО. Кроме того, недостаточность АТ не позволит определенным видам антикоагулянтных препаратов, в частности НФГ и НМГ, действовать наиболее эффективно и предотвращать развитие ВТЭО.

По данным разных исследователей [2, 3, 6], частота кровотечений при использовании НМГ составляет от 5,6 до 14%, варфарина — от 2,9 до 19%. Риск тромбоза на фоне терапии гепаринами от 2,5 до 8% и при использовании пероральных антикоагулянтов 4,2—16%. Необходимо отметить, что у онкологических больных более высокая частота как геморрагических осложнений, так и редидивов тромбозов по сравнению с другими пациентами с ВТЭО [7]. Двукратное увеличение частоты кровотечений в сравнении с больными, не имеющими онкологического заболевания, наблюдается при использовании антикоагулянтов. Это не удивительно, если учесть, что прием 1 мг варфарина пациентами, проходящими химиотерапию, приводит к повышению МНО в различной степени, что соответственно увеличивает риск кровотечений. Обнаружено, что при такой дозе варфарина у 33% пациентов МНО было более 2,0, у 27% — более 3,0, у 7% — более 5,0 [4].

Новые пероральные антикоагулянты отличаются механизмом действия от варфарина, обладают коротким периодом полувыведения и имеют меньшее взаимодействие с противоопухолевой терапий. Однако опубликованных исследований о применении данных препаратов в онкологической практике мы не нашли. Как правило, в литературе описывают субаналитические расчеты на основе общих исследований, как например RECOVER и RECOVER II. В этих исследованиях наблюдали 5107 пациентов с ВТЭО, которые получали терапию дабигатраном, при этом 6,6% пациентов были с онкологическими заболеваниями. В объединенном анализе было показано, что частота рецидивов тромбоза в течение 6  мес при использовании дабигатрана составила 5,2%, а в группе варфарина — 7,4%. Большие кровотечения на фоне нового перорального антикоагулянта развились у 3,7% больных, на фоне варфарина — у 4,6% [8].

В нашем исследовании частота рецидива ВТЭО составила 1,9%, что оказалось как минимум сопоставимо с результатами исследований RECOVER. С учетом более продолжительного наблюдения за пациентами мы можем говорить о более благоприятных результатах. Частота развития кровотечений в течение всего периода наблюдения составила 8,6%, при этом не было зафиксировано так называемых больших геморрагических осложнений. Наши данные подтверждают, что использование новых антикоагулянтов при лечении ВТЭО в онкологии оправданно. Очевидными преимуществами дабигатрана в онкологии служат фиксированная доза на всем протяжении курса лечения, независимость эффективности препарата от уровня антитромбина, отсутствие его влияния на количество тромбоцитов и короткий период полувыведения, что в совокупности обеспечивает существенное снижение частоты геморрагических осложнений.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция исследования — О. Кит

Дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста — О. Кательницкая

Редактирование — Н.Г.

Сбор материала — В.З.