Факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших хирургическое лечение колоректального рака

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), такие как тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА), являются одними из наиболее распространенных и серьезных осложнений послеоперационного периода у пациентов с раком толстой кишки. Несмотря на внедрение малоинвазивных хирургических методов лечения и профилактических мер, частота ВТЭО в этой группе пациентов остается высокой. По данным литературы, частота тромбоэмболических осложнений после операций по поводу колоректального рака составляет от 0,6 до 26,3% [1—6]. Следует отметить, что о низкой частоте ВТЭО сообщают авторы, которые учитывали только симптоматический венозный тромбоз и ТЭЛА [1, 2, 7]. При проведении скринингового компрессионного ультразвукового ангиосканирования вен нижних конечностей всем пациентам частота выявления ТГВ значительно повышается [4, 5, 8].

Высокая частота послеоперационных ВТЭО у больных колоректальным раком вполне объяснима. Активный онкологический процесс и хирургическое вмешательство являются существенными факторами риска тромбоэмболических осложнений [9, 10]. Таким образом, с учетом распространенности колоректального рака проблема профилактики и лечения ВТЭО после его хирургического лечения приобретает чрезвычайно важное значение.

Цель исследования — определить частоту и факторы риска ВТЭО у пациентов, перенесших хирургическое лечение колоректального рака.

В ретроспективное исследование, основанное на проспективной базе данных, были включены больные, оперированные по поводу колоректального рака в Университетской хирургической клинике им. В.С. Савельева в период с января 2016 г. по декабрь 2017 г. Критериев исключения не было. Все пациенты были старше 18 лет. Ультразвуковое ангиосканирование (УЗАС) вен нижних конечностей выполнялось всем пациентам до операции на амбулаторном этапе и однократно после операции во время госпитализации. При появлении в послеоперационном периоде симптомов ТГВ или для оценки динамики тромбоза, выявленного при первом исследовании, УЗАС выполнялось повторно. Всем пациентам проводили профилактику ВТЭО в соответствии с актуальными рекомендациями (низкомолекулярные гепарины или нефракционированный гепарин в профилактической дозировке и эластичная компрессия нижних конечностей) [11, 12]. Продолжительность антикоагулянтной профилактики составила 28 сут. Следует отметить, что всем пациентам, получавшим профилактические дозы нефракционированного гепарина во время госпитализации, для продолжения профилактики на амбулаторном этапе был назначен эноксапарин по 0,4 мл 1 раз в сутки.

Основным оцениваемым исходом являлась частота ВТЭО, включая ТГВ и ТЭЛА, как симптоматические, так и бессимптомные. Были проанализированы следующие факторы риска ВТЭО: пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), локализация злокачественного новообразования, стадия рака по классификации TNM, ВТЭО в анамнезе, варикозное расширение вен нижних конечностей, тип анестезии (включая длительную эпидуральную аналгезию), особенности операции (длительность, доступ, конверсия, симультанная операция, формирование стомы), сопутствующие заболевания (ишемическая болезнь сердца и нарушения сердечного ритма, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сахарный диабет, анемия, цереброваскулярные заболевания и анамнез острого цереброваскулярного события, хроническая болезнь почек и связь с другими осложнениями). Исследование было зарегистрировано на ClinicalTrials.gov (NCT06302179). Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова. У всех участников исследования было получено информированное согласие.

Статистический анализ. Большинство количественных переменных не имело нормального распределения, поэтому представлено в виде медианы (Me) и межквартильного размаха (IQR). При анализе выживаемости по Каплан—Мейеру день последнего выполненного ультразвукового контроля был определен как дата события (тромбоза) или цензурирования. Для повторно оперированных пациентов дата повторной операции являлась цензурирующей. Была создана дескриптивная многомерная модель пропорциональных рисков, известная также как модель Кокса. Основным результатом модели явилось вычисление отношения рисков (англ. hazard ratio, HR) с 95% доверительным интервалом (ДИ) для каждого фактора. Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения RStudio версии 2023.06.0 (с дополнительными пакетами survival и survminer).

Всего в исследование включили 137 больных. ВТЭО были диагностированы у 32 (23,4%) пациентов. Медианный срок выполнения УЗАС вен нижних конечностей после операции составил 4 сут (минимум 1 сут, максимум 7 сут). Все больные получали стандартную медикаментозную профилактику. Характеристика пациентов представлена в таблице. Случаев симптоматической ТЭЛА не было. У 28 (87,5%) из 32 пациентов был выявлен дистальный ТГВ нижних конечностей. У 2 пациентов с проксимальным и у 3 — с дистальным ТГВ поражение было симптоматическим. Всем больным с ТГВ были назначены терапевтические дозы антикоагулянтов (низкомолекулярные гепарины или нефракционированный гепарин).

Характеристика пациентов

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения; УЗАС — ультразвуковое ангиосканирование; ТГВ — тромбоз глубоких вен.

Для выявления факторов риска, которые могут влиять на развитие ВТЭО, был проведен регрессионный анализ. Были проанализированы следующие параметры: пол, возраст, ИМТ, характеристики опухоли (отдел толстой кишки, критерии T и M по системе TNM), сопутствующие заболевания (сахарный диабет, анемия, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, нарушение сердечного ритма, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в анамнезе, цереброваскулярные заболевания, инсульт в анамнезе, хроническая почечная недостаточность, варикозная болезнь нижних конечностей), ВТЭО в анамнезе, особенности хирургического вмешательства (симультанная операция, лапароскопический доступ, конверсия, формирование стомы, продолжительность операции), продленная эпидуральная анестезия и наличие каких-либо осложнений. Многофакторная модель пропорциональных рисков Кокса позволила выяснить, что критерий T по классификации TNM (HR 2,18, p=0,036) и анамнез ВТЭО (HR 4,84, p=0,028) являются статистически значимыми факторами риска тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших хирургическое лечение колоректального рака (см. рисунок).

Диаграмма отношения факторов риска (HR) в соответствии с описательной многомерной моделью Кокса.

Индекс конкордантности модели составил 0,79, тест Вальда — p=0,04, тест правдоподобия (Likelihood ratio) — p=0,029.

Ретроспективное исследование было проведено с целью определить частоту и факторы риска ВТЭО во время госпитализации у пациентов, перенесших операцию по поводу колоректального рака и получавших стандартную антикоагулянтную профилактику. ВТЭО были выявлены у 32 из 137 пациентов, что составило 23,4%. Было выявлено 4 (2,9%) случая проксимального ТГВ, 28 (20,5%) случаев дистального ТГВ и ни одного случая симптоматической легочной эмболии. Установлено, что среди возможных факторов, влияющих на развитие ВТЭО, только значение T-критерия по классификации TNM (HR 2,18, p=0,036) и анамнез ВТЭО (HR 4,84, p=0,028) являлись статистически значимыми факторами риска тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших хирургическое лечение колоректального рака, во время их стационарного лечения.

Настоящее исследование показало высокую частоту ВТЭО после операций по поводу колоректального рака. Ряд авторов в своих работах демонстрируют схожие результаты. C. Becattini и соавт. опубликовали данные о 17,7% случаев ТГВ у пациентов, перенесших плановую лапароскопическую операцию по поводу колоректального рака. Все тромбозы были дистальными и носили бессимптомный характер [4]. K. Lobastov и соавт. сообщили о 26,3% случаев бессимптомных ВТЭО: 22,5% — ТГВ голени и 3,8% — тромбоза большой подкожной вены после операций по поводу колоректального рака [5]. Во всех этих исследованиях не было случаев симптоматической легочной эмболии. Высокая частота ВТЭО у этих пациентов может быть объяснена проведением скринингового УЗАС так же, как и в настоящей работе у всех без исключения пациентов после операции. Следует отметить, что некоторые авторы сообщают о более низкой частоте ВТЭО (0,6—5,3%), однако в своих исследованиях они рассматривали только симптоматические тромбозы [1, 2]. С нашей точки зрения, очень важно отметить, что большинство случаев ТГВ в настоящем исследовании были дистальными и бессимптомными и выявлены только с помощью ультразвукового скрининга. Тем не менее у пациентов с ТГВ голени, не получающих адекватной антикоагулянтной терапии, существует высокий риск распространения тромбоза в проксимальном направлении и/или легочной эмболии. Именно в связи с этим в последних рекомендациях Европейского общества сосудистых хирургов (ESVS) указано, что ТГВ голени является веским аргументом в пользу антикоагулянтной терапии в течение 3 мес при отсутствии противопоказаний [13]. Рекомендации Американской коллегии торакальных врачей (ACCP) не предполагают проведения рутинного УЗАС после общехирургических операций, включая операции по поводу рака толстой кишки [12]. Однако в последних российских рекомендациях предлагается рассмотреть возможность выполнения УЗИ пациентам с высоким риском развития ВТЭО или с онкологическими заболеваниями на 3—5-е сутки после операции с целью раннего выявления тромбоэмболических осложнений [14].

Относительно факторов риска выводы, сделанные по результатам настоящего исследования, согласуются с ранее опубликованными данными. J. Yao и соавт. указали IV стадию рака как важный фактор риска ВТЭО после операции по поводу колоректального рака. К другим независимым факторам риска тромбоэмболических осложнений в исследовании этих авторов относились: возраст 69 лет и старше, предоперационный уровень D-димера ≥0,49 мг/л и переливание крови после операции [15]. H. Cho и Z. Moghadamyeghaneh и соавт. привели аналогичные данные и также показали, что наличие отдаленных метастазов (диссеминированного рака) связано с ТГВ [1, 16]. До данным Z. Moghadamyeghaneh и соавт., ВТЭО в 30% случаев были диагностированы уже после выписки из больницы.

ВТЭО в анамнезе являются одним из наиболее распространенных факторов риска ТГВ и ТЭЛА после колоректальной хирургии. D. Nelson и S. Yamashita и соавт. также отметили это в своих работах [2, 6]. В настоящем исследовании у 13 (9,6%) пациентов в анамнезе были ВТЭО. У 5 (46,1%) из них после операции развился ТГВ нижних конечностей, несмотря на проводимую адекватную антикоагулянтную профилактику.

Относительно других часто упоминаемых факторов риска, таких как пожилой возраст, ожирение, длительное время операции, воспалительные заболевания кишечника, в настоящем исследовании значимость не подтвердилась.

Ограничения исследования. К ограничениям настоящего исследования относятся небольшой объем выборки и короткий период наблюдения. Пациенты находились под наблюдением только во время их пребывания в стационаре. Тем не менее эти данные были получены путем последовательного набора участников без каких-либо критериев исключения. Результаты исследования касаются пациентов, перенесших хирургическое лечение рака толстой кишки, и отражают ситуацию реальной клинической практики в российских стационарах.

Частота послеоперационных ВТЭО у больных, перенесших оперативное лечение колоректального рака, является высокой, при этом преобладают дистальные ТГВ нижних конечностей. Факторами риска развития данных осложнений служат значение T-критерия по классификации TNM и ВТЭО в анамнезе.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Андрияшкин А.В., Золотухин И.А.

Сбор и обработка материала — Кузмаускас Д., Теплых А.В., Калинина А.А., Андрияшкин А.В.

Статистическая обработка и анализ данных — Лобан К.М., Калинина А.А., Андрияшкин А.В.

Написание текста — Андрияшкин А.В.

Редактирование — Ивахов Г.Б., Золотухин И.А., Сажин А.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.