Под термином «тромбофилия» понимается врожденная или приобретенная предрасположенность к возникновению тромбоза [1], прежде всего острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей. При этом следует учитывать, что тромбофилия per se не является строгим предиктором возникновения тромбоза, но, скорее, служит фактором риска его развития. Вероятность последнего возрастает при наличии сочетания нескольких факторов [1]. Врожденные тромбофилии по сути представляют собой генетически детерминированные нарушения синтеза про- или антикоагуляционных факторов и кофакторов крови. Наиболее значимыми из них в плане как распространенности в популяции, так и степени связанного с их наличием риска развития ТГВ являются: повышение уровня фактора свертывания крови VIII, лейденская мутация фактора свертывания крови V (А506G), полиморфизм гена протромбина (G20210A), дефицит протеинов C и S, дефицит антитромбина III [2]. Несколько особняком в этом ряду стоит однонуклеотидный полиморфизм (ОНП) С677Т гена метилентетрафолатредуктазы (MTHFR) — фермента, регулирующего обмен метионина. При этом нет нарушений синтеза компонентов свертывающей и противосвертывающей систем крови, но происходит повышение концентрации в крови гомоцистеина (гипергомоцистеинемия — ГГЦ), расцениваемое многими исследователями как состояние, способствующее развитию флеботромбоза [3]. Таким образом, генетически обусловленная ГГЦ может рассматриваться как своего рода вариант врожденной метаболической тромбофилии.

К приобретенным тромбофилиям относят среди прочих и ожирение, традиционно считающееся фактором риска развития флеботромбоза. У больных ожирением обнаружены различные аномалии гемокоагуляции, в частности повышение концентрации активатора ингибитора плазминогена-1 (ингибитора фибринолиза), фактора фон Виллебранда, фибриногена, факторов VII и VIII. Кроме того, отмечено усиление аггрегационной способности тромбоцитов и наличие большого количества циркулирующих микровезикул (фрагментов поврежденных клеток) — носителей тканевого фактора [4]. В то же время само ожирение нередко сочетается с рядом метаболических расстройств; это состояние обозначается как «метаболический синдром» (МС), под которым в настоящее время главным образом подразумевается комплекс патогенетически связанных между собой обменных нарушений, включающих абдоминальное ожирение (АО), повышение артериального давления (АД), инсулинорезистентность, дислипидемию. Если роль МС в возникновении артериального (прежде всего коронарного) тромбоза практически не подвергается сомнению, то изучению МС как фактора риска развития ТГВ посвящены крайне немногочисленные и противоречивые по характеру полученных результатов исследования [5—8]. В связи с этим остается не до конца ясным, может ли МС рассматриваться в качестве варианта приобретенной метаболической тромбофилии.

Цель настоящего исследования — изучение роли метаболических тромбофилий как факторов риска развития ТГВ.

Основную группу составили 80 больных (38 мужчин и 42 женщины) с ТГВ, последовательно госпитализированных в Городской ангиохирургический центр Новосибирска в экстренном порядке в 2009—2010 гг. Возраст пациентов колебался от 18 до 59 лет (средний возраст 48 лет). Критериями включения в основную группу были:

— установленный клинически и верифицированный данными компрессионного ультразвукового дуплексного сканирования вен нижних конечностей диагноз ТГВ;

— отсутствие эпизодов ТГВ в анамнезе и признаков посттромботической болезни и хронической венозной недостаточности.

Критериями исключения являлись:

— наличие онкологического заболевания;

— регулярный прием больными женского пола комбинированных оральных контрацептивов;

— ТГВ, развившийся в послеоперационном периоде, в результате длительной (более 3 сут) иммобилизации, продолжительного (более 3 ч) авиаперелета или автомобильной поездки;

— наличие заболевания почек с нефротическим синдромом.

Таким образом, в основную группу вошли пациенты с так называемым «идиопатическим» ТГВ.

Группа контроля была сформирована из популяционных выборок жителей двух административных районов Новосибирска, типичных для города в целом. Обследование проводилось в 2003—2006 гг. сотрудниками Института терапии СО РАН в рамках проекта HAPIEE (Health, Alcohol and Psychosocial Factors in Eastern Europe) и охватило 9397 мужчин и женщин. Из этой выборки были отобраны 580 человек (360 мужчин, 220 женщин; средний возраст 50 лет) без объективных признаков хронических заболеваний вен и без эпизодов ТГВ в анамнезе. Всеми включенными в исследование лицами было подписано информированное согласие на использование результатов их обследования для научных исследований.

Для определения наличия МС использовались клинические и лабораторные критерии Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и International Diabetes Federation (IDF).

АО (окружность талии >94 см у мужчин и > 80 см у женщин) + не менее двух из следующих критериев: АД ≥140/90 мм рт.ст.; повышение уровня триглицеридов (ТГ) ≥1,7 ммоль/л, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) <1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин, повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) >3,0 ммоль/л; гипергликемия плазмы крови натощак ≥6,1 ммоль/л [9].

АО (окружность талии >94 см для мужчин-европеоидов и >80 см для женщин-европеоидов) + не менее двух из следующих критериев: АД ≥ 130/85 мм рт.ст. или предшествующая антигипертензивная терапия; ТГ ≥1,7 ммоль/л, ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин, повышение уровня ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л; гликемия натощак 5,6 ммоль/л или сахарный диабет 2-го типа [10].

В молекулярно-генетических исследованиях при-няли участие 58 пациентов основной группы исследования, которые дали согласие на проведение молекулярно-генетического тестирования. Изучали наличие мутации Лейдена FV (А506G), полиморфизма гена протромбина (G20210A), гомозиготного или гетерозиготного типов дефицита MTHFR (С677Т).

ДНК выделяли из лейкоцитов венозной крови методом фенолхлороформной экстракции. Полиморфизм генов тестировали с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени в соответствии с протоколом фирмы производителя (зонды TaqMan, «Applied Biosystems», США) на приборе ABI 7900HT (США).

Статистический анализ результатов исследования метаболических факторов проводился с использованием пакета программ SPSS 11.5. При обработке результатов исследования метаболических факторов с целью изучения характера распределения изучаемых параметров использовали тест Колмогорова—Смирнова. Значимость различий количественных признаков в группах оценивали по критерию Стьюдента для нормального распределения, различий частот с помощью крите-рия χ².

Распространенность МС в основной группе и в группе контроля представлена в табл. 1. МС чаще выявляли в основной группе. При этом значимых различий в частоте МС между мужчинами основной и контрольной групп не обнаружено.

Гипертриглицеридемию (повышение уровня ТГ ≥1,7 ммоль/л) выявили у 61 (76,2%) больного с ТГВ: у 27 (70,5%) мужчин и 34 (80,6%) женщин. В контрольной группе гипертриглицеридемию нашли только у 129 (22,2%) обследуемых: у 57 (26,1%) мужчин и 72 (20,1%) женщин. Разница в частоте выявления гипертриглицеридемии оказалась статистически значимой (р<0,001).

Уровень ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л наблюдали у 38 (47,4%) больных с ТГВ: 18 (47,7%) мужчин и 20 (47,2%) женщин соответственно. В группе контроля содержание ХС ЛПНП в плазме >3,0 ммоль/л наблюдали у 155 (26,7%) обследуемых: 58 (6,5%) мужчин и 97 (27,0%) женщин соответственно; р=0,024).

Снижение уровня ХС ЛПВП<1,0 ммоль/л у мужчин, <1,2 ммоль/л у женщин, согласно критериям ВНОК и IDF, выявили у 35 (43,7%) больных основной группы: 16 (43,2%) мужчин и 19 (44,4%) женщин. В контрольной группе таких пациентов было 58 (10%): 13 (5,9%) мужчин и 45 (12,4%) женщин соответственно (р=0,014).

Нарушения углеводного обмена в основной группе по критериям IDF выявлены у 15 (18,7%) больных: 4 (11,4%) мужчины и 11 (25,0%) женщин; по критериям ВНОК — у 1 (2,8%) женщины и ни у одного из мужчин. В контрольной группе гликемию выше 5,6 ммоль/л (критерий IDF) наблюдали у 119 (20,5%) обследованных: 52 (14,4%) мужчины и 67 (30,4%) женщин; гликемия выше 6,1 ммоль/л (критерий ВНОК) отмечена у 66 (11,4%) обследованных: 35 (9,8%) мужчин и 31 (14,1%) женщина. Различия статистически незначимы (р=0,257).

Таким образом, при исследовании биохимических компонентов МС было выявлено, что в отличие от дислипидемии частота наблюдения гипергликемии у лиц контрольной группы и больных ТГВ сопоставима, различия в сравниваемых группах статистически незначимы. Следовательно, гипергликемия самостоятельно не может рассматриваться как фактор риска развития ТГВ.

Артериальная гипертензия (АГ) в основной группе диагностирована, согласно критериям ВНОК (>140/90 мм рт.ст.), у 18 (47,4%) мужчин и 18 (42,3%) женщин, согласно критериям IDF (>130/85 мм рт.ст.), у 24 (63,6%) мужчин и 27 (63,9%) женщин.

В контрольной группе АГ выявлена, согласно критериям ВНОК, у 164 (45,6%) мужчин и 90 (40,8%) женщин; согласно критериям IDF, у 238 (66,0%) мужчин и 134 (40,8%) женщин. Частота наблюдения АГ у лиц контрольной группы и больных с острым тромбозом глубоких вен нижних конечностей сопоставима, различия в сравниваемых группах статистически незначимы (p=0,165). Следовательно, АГ самостоятельно не может рассматриваться как фактор риска развития ТГВ.

При молекулярно-генетическом исследовании были получены следующие результаты: мутация Лейдена FV (А506G) была выявлена у 2 (3,4%) больных с ТГВ и у 18 (3,1%) лиц в контрольной группе (различия незначимы). Ни у одного пациента с ТГВ не выявлено полиморфизма в гене протромбина (G20210A). В контрольной же группе он обнаружен у 9 (1,5%) лиц в отсутствие эпизодов ТГВ в анамнезе.

При сравнении частот генотипов полиморфизма С677Т в гене MTHFR (табл. 2) обнаружена значительно более высокая частота полиморфизма в основной группе. Отношение шансов развития ТГВ у носителей генотипа ТТ в 2,5 раза выше по сравнению с носителями генотипа СС (95% ДИ: 1,4—4,5; р=0,001).

Частота выявления аллельных вариантов гена MTHFR (С677Т) в основной группе представлена в табл. 3. Оказалось, что у женщин доля носительниц генотипа ТТ была существенно ниже (13,0%) по сравнению с мужчинами (31,4%). Различия не достигают уровня статистической значимости (р=0,130), возможно, из-за небольшого размера исследуемых групп. Тем не менее есть основания предположить, что нарушения фолатного обмена вносят вклад в риск развития ТГВ у мужчин.

Результаты проведенных нами исследований совпадают с данными, полученными в США, Норвегии и Италии [5—7]: более высокая частота МС у лиц с ТГВ. В противоположность этому южнокорейские исследователи не обнаружили различий в частоте МС у больных с ТГВ и в общей популяции [8]. Кажущееся противоречие может объясняться как этнобиологическими особенностями включенных в исследования контингентов (Южная Корея, в отличие от США, многих стран Европы и юга Западной Сибири, является практически моноэтничным регионом), так и характером диетических привычек населения, в большей или меньшей мере способствующих развитию ожирения и МС.

Что же касается роли ОНП С667Т в гене MTHFR как фактора риска развития ТГВ, то на основа-нии проведенного метаанализа многочисленных эпидемиологических исследований M. Den Heijer, S. Lewington и R. Clarke [4] приходят к заключению, что само по себе наличие генотипа 677ТТ является умеренным фактором риска, значение которого не одинаково в разных странах и регионах. Если оно минимально в Северной Америке (возможно, за счет большего употребления в пищу фолатов и рибофлавина), то значительно выше по данным исследований, проведенных на других континентах.

Результаты проведенных исследований позволяют утверждать, что как врожденные (гомозиготный вариант ОНП С667Т гена MTHFR, приводящий к ГГЦ), так и приобретенные (МС) нарушения метаболизма могут обсуждаться в качестве факторов риска развития ТГВ. Выделение указанных нарушений в качестве метаболических тромбофилий не является самоцелью, так как они в отличие от подавляющего большинства тромбофилий могут быть отнесены к модифицируемым факторам риска. Принципиальных возражений против диетической и медикаментозной коррекции имеющихся у лиц с МС ожирения, нарушений липидного и углеводного обмена и артериальной гипертензии нет.

К настоящему времени предложены различные схемы диагностики наличия тромбофилии у пациентов с «идиопатическим» ТГВ [1, 11]. Результаты наших исследований позволяют рекомендовать дополнить их изучением наличия у пациента ОНП С677Т гена MTHFR. Выявление же у лиц с «идиопатическим» ТГВ гомозиготного варианта ОНП С667Т гена MTHFR предполагает дополнение антикоагулянтной терапии мерами, направленными на борьбу с ГГЦ (снижение употребления метионина, назначения фолиевой кислоты и витаминов группы В).

В следующем сообщении мы предполагаем представить результаты исследований влияния наличия метаболических тромбофилий на исходы перенесенного ТГВ.

Конфликт интересов: авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Д.Н., С.А.

Сбор и обработка материала — Д.Н., М.И.

Статистическая обработка — Д.Н.

Написание текста — С.А., Д.Н.

Редактирование — М.И.