В России различными формами варикозной болезни нижних конечностей (ВБНК) страдают более 30 млн человек. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в раннем выявлении и, казалось бы, эффективном лечении варикозной болезни, сохраняется высокий уровень рецидива заболевания после оперативных вмешательств. Частота рецидива ВБНК, по данным разных авторов [1-4], составляет от 15 до 70%. Под рецидивом ВБНК принято понимать не зависящее от результатов клинического исследования и операционных находок развитие варикозного расширения вен на конечности, ранее оперированной по поводу данной патологии [5]. Изучению причин рецидива ВБНК посвящено большое количество исследований. Субъективными причинами рецидива являются тактические и технические ошибки, допущенные при первичном хирургическом лечении ВБНК [4-6]. Дальнейшее прогрессирование болезни вне зависимости от качества первичного лечения также может способствовать возврату болезни [5-7]. Зарубежные флебологи [8] не разделяют рецидив ВБНК на истинный и ложный, именуя все варианты рецидивов «возвратным варикозом» (recurrent varicosis).

Неспецифическая дисплазия соединительной ткани (НДСТ) является одним из важных патогенетических звеньев развития ВБНК, но ее роль как фактора риска в прогнозировании развития рецидива варикозной болезни остается без должного внимания со стороны отечественных и зарубежных ученых, в то время как практическое значение этих данных трудно переоценить в аспекте разработки индивидуальных мер профилактики рецидива варикозной болезни вен.

НДСТ представляет собой разнородную группу патологических процессов, которые в свою очередь могут приводить к различным хроническим заболеваниям. НДСТ часто соответствует ненормальным структурным и функциональным изменениям соединительной ткани. Клинико-морфологические проявления НДСТ чрезвычайно разнообразны. Со стороны опорно-двигательной системы эти изменения могут проявляться непропорционально длинными конечностями, деформацией грудной клетки, сколиозом позвоночника, плоскостопием, патологией развития зубов, прикуса, патологией суставов (склонность к вывихам). Изменения кожи при НДСТ представлены гиперэластичностью, истончением, склонностью к травматизации, расширением внутрикожных сосудов и внешними признаками ускоренного старения: ранним формированием морщин, деформацией овала лица, в том числе так называемым гравитационным птозом (обвисание мягких тканей лица). Поражения сердечно-сосудистой системы при НДСТ весьма разнообразны: пролапс митрального клапана, венозная недостаточность, ВБНК, а также патологии гемостаза [9].

В качестве показателей выраженности НДСТ могут быть использованы как клинические данные, так и биохимические маркеры изменения обмена биополимеров соединительной ткани [10].

Цель исследования - на основании клинических данных и результатов лабораторных исследований изучить роль НДСТ как фактора риска развития рецидива варикозной болезни вен нижних конечностей.

Проведено стратифицированное обсервационное ретроспективное исследование. Проанализированы данные о 737 пациентах (745 нижних конечностей) с ВБНК с поражением системы большой подкожной вены, находившихся на лечении в хирургическом отделении НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Ярославль» ОАО «РЖД» в 2005-2008 гг. Мужчин было 288 (39%) и женщин - 449 (61%), возраст от 18 до 73 лет, медиана возраста составила 43,4 года (интерквартильный размах - ИР - 38,5-56,9). Распределение пациентов по клиническому классу согласно базовому варианту классификации CEAP до операции было следующим: С2 - 61%, С3 - 23%, С4 - 14%, С5 - 1%, С6 - 0,2%.

Критерии включения в ретроспективный анализ: варикозная болезнь, проведенное прямое хирургическое вмешательство (кроссэктомия, стволовая флебэктомия, удаление притоков, диссекция перфорантов при трофических расстройствах) в бассейне большой подкожной вены.

Критерии исключения: посттромботическое поражение глубоких вен, врожденные аномалии развития венозной системы (венозные дисплазии и мальформации), варикозная болезнь в бассейне малой подкожной вены до операции, использование во время операции эндовазальной термической облитерации и/или склеротерапии.

Для верификации ВБНК и ее рецидива проводили комплексное клиническое и ультразвуковое обследование.

После первичного лечения по поводу варикозной болезни вен на 745 нижних конечностях при 5-летнем сроке наблюдения в 102 (13,8%) случаях развился рецидив заболевания.

Из числа обследованных сформированы две группы. В 1-ю группу вошли 43 пациента с рецидивом ВБНК, медианой возраста 43,5 года (ИР 39,5-54), медианой индекса массы тела (ИМТ) 25,2 кг/м² (ИР 21,7-28,5) и соотношением мужчин и женщин 1:2,3. Во 2-ю группу включили 39 больных с отсутствием рецидива, медианой возраста 40,5 года (ИР 33-48,5), медианой ИМТ 24,4 кг/м² (ИР 22,6-34,5), соотношением мужчин и женщин 1:1,8. Контрольную группу составили 37 здоровых добровольцев с медианой возраста 40 лет (ИР 32,5-47,5), медианой ИМТ 23,6 кг/м² (ИР 20,5-26,4), соотношением мужчин и женщин 1:2,1. Различия по возрасту, ИМТ (U-тест Манна-Уитни) и полу (двусторонний точный критерий Фишера) в сформированных трех группах статистически незначимы (p>0,05).

В указанные группы не включали пациентов с травмами, ОРВИ и другими острыми воспалительными заболеваниями, обострением хронических воспалительных заболеваний, принимавших гормональные препараты на момент осмотра, с системными заболеваниями и наследственными формами дисплазий соединительной ткани, наличием в анамнезе аллергических реакций.

Для выявления клинических признаков НДСТ использовали опросник Т.Ю. Смольновой (2003), в котором учитываются сопутствующие заболевания и состояния (табл. 1).

Содержание мочевины и мочевой кислоты определяли с использованием стандартных наборов унифицированными колориметрическими методами [11]. Концентрацию свободных аминокислот (аминоазота) в сыворотке крови определяли после осаждения белков сыворотки этанолом с последующей окраской нингидрином [12], концентрацию общего оксипролина в сыворотке крови - после осаждения белков - смесью хлорной и трихлоруксусной кислот в соответствии с методикой, рекомендованной П.Н. Шараевым [13].

Анализ распределения изучаемых данных с применением критериев согласия Колмогорова и Смирнова показал, что все исследуемые признаки имели распределение, отличное от нормального. В связи с этим при статистической обработке в работе использовали непараметрические критерии - U-тест Манна-Уитни для сравнения двух, Краскела-Уоллиса - трех независимых (несвязанных) групп и критерий Спирмена для анализа связи (корреляции) двух признаков. Оценку различий частот проводили непараметрическим двусторонним точным критерием Фишера. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Факторы риска изучены путем анализа таблиц сопряженности 2×2 (для несвязанных групп) с расчетом по методу Katz относительного риска (ОР) и отношения шансов (ОШ) - по методу Woolf с оценкой их 95% доверительного интервала (ДИ). Вычисления проводили с помощью компьютерных программ Microsoft Excel, Microsoft Access и математического пакета Statistica for Windows Release 10.0.

При изучении содержания метаболитов, непосредственно участвующих в обменных процессах компонентов соединительной ткани, установлено, что в исследуемых группах различий по уровню мочевины, мочевой кислоты и свободных аминокислот (аминоазот), характеризующих общее состояние белкового обмена, не выявлено (табл. 2).

Исследовано содержание общего оксипролина в сыворотке крови. Оксипролин присутствует только в составе коллагена. Эта аминокислота не включается в полипептидную цепь в процессе трансляции белка на рибосомах, а образуется в ходе посттрансляционной модификации предшественников коллагена. При этом происходит гидроксилирование пролина, уже находящегося в составе полипептидной цепи, поэтому оксипролин, обнаруженный в жидких средах организма, всегда является продуктом катаболизма именно коллагена.

Медиана концентрации общего оксипролина в сыворотке крови пациентов с рецидивом и без рецидива была повышена и составила соответственно 18,4 (ИР 14,9-19,65) и 14,3 (ИР 13,1-16,5) мкмоль/л против 8,35 (5,75-9,75) мкмоль/л в контрольной группе. Тест Краскела-Уоллиса указал на статистически значимые отличия в трех группах (p<0,001).

Увеличение содержания оксипролина обусловлено усилением катаболизма коллагена - основного структурного компонента экстрацеллюлярного матрикса, обеспечивающего эластичность и прочность тканей. Выявленные биохимические нарушения обмена коллагена, обеспечивающего эластичность и прочность тканей, собственно соединительной ткани, говорят о системных процессах, происходящих в организме и участвующих в том числе и в развитии варикозной болезни и ее рецидива.

Выявленные изменения уровня оксипролина обусловлены нарушениями именно обмена коллагена, а не являются результатом дисбаланса метаболизма белков и неспецифических изменений продукции или утилизации аминокислот в организме в целом, так как напряженность этих процессов в исследуемых группах была сопоставима. На последнее указывает то, что в исследуемых группах различия содержания мочевой кислоты, мочевины и свободных аминокислот (аминоазота) в сыворотке крови были статистически незначимы.

При сравнении содержания общего оксипролина в 1-й и 2-й группах различия оказались статистически значимыми (p=0,04), что говорит о большей степени нарушения обмена коллагена у пациентов с возвратом ВБНК. У пациентов без рецидива значение общего оксипролина сыворотки крови, а следовательно, и катаболизм коллагена были ниже.

В клинической практике для диагностики НДСТ как предиктора развития рецидива ВБНК использовать биохимический тест на содержание оксипролина в сыворотке крови весьма затруднительно, так как это трудоемкий метод, требующий сложной диагностической аппаратуры и дорогостоящих реактивов. Для широкого практического применения нужен простой, дешевый и легко воспроизводимый метод. Этим требованиям отвечает клиническая диагностика посредством специальных опросников. Но перед тем, как использовать тот или иной опросник, необходимо оценить его валидность. В работе наряду с биохимическим тестом (определение общего оксипролина в сыворотке крови) использована клиническая дискретная (балльная) шкала выраженности НДСТ – опросник, предложенный Т.Ю. Смольновой в 2003 г. (табл. 3).

Средние значения клинического показателя выраженности НДСТ в соответствии с используемой балльной шкалой в группе больных с рецидивом ВБНК оказались выше, чем в группе пациентов без рецидива. У здоровых (контрольная группа) выраженность НДСТ была наименьшей.

Корреляционный анализ позволил установить сильную прямую связь между степенью выраженности НДСТ по клиническому опроснику и уровнем общего оксипролина сыворотки крови как в целом, так и в каждой из групп исследования (табл. 4),

Мы не обнаружили существенной корреляционной связи между возрастом больного, ИМТ и содержанием общего оксипролина сыворотки крови (соответственно Rвозраст-общий оксипролин=0,33, p=0,01 и RИМТ-общий оксипролин=0,25, p=0,05) так же, как и с клиническими баллами по опроснику Т.Ю. Смольновой (2003) (Rвозраст-клинические баллы=0,37, p<0,01 и RИМТ-клинические баллы=0,22, p=0,09). Нет также различий используемых клинико-лабораторных показателей в группах, разделенных по половому признаку. Медиана общего оксипролина у мужчин составила 14,3 мкмоль/л (ИР 8,2-19,4), мода суммы клинических баллов - 12 баллов (ИР 5-17), у женщин соответственно 14,0 мкмоль/л (ИР 10,1-18,4) (p=0,83) и 12 баллов (ИР 6-17) (p=0,67). Таким образом, анализируемые клинико-лабораторные показатели свободны от влияния гендерных факторов и ИМТ.

Полученные данные о высокой вероятности рецидива при выраженной НДСТ мы решили проанализировать у пациентов с различными причинами рецидива ВБНК. Больных разделили на две подгруппы: А - рецидив в результате прогрессирования заболевания - 20 человек; Б - рецидив из-за технических или тактических ошибок при первичном лечении - 23 человека. Различия по возрасту и ИМТ в сформированных подгруппах были статистически незначимы.

Статистический анализ клинико-лабораторных данных, свидетельствующих о выраженности дисфункции соединительной ткани, установил, что НДСТ более выражена у больных с рецидивом ВБНК, развившимся в результате прогрессирования заболевания (табл. 5).

Графический анализ рассматриваемых объективных критериев НДСТ (см. рисунок)

Анализ анамнестических данных показал, что частота рецидива была выше у больных, сообщивших о наличии ВБНК у ближайших родственников - 16,9% (86/508) против 7% (16/229) у пациентов, отрицающих таковой факт. Относительный риск и отношение шансов при 95% ДИ в этих группах составили соответственно 1,27 (1,17-1,38) и 2,71 (1,7-4,34).

У пациентов, имеющих ближайших родственников с ВБНК, статистически значимо выше оказался уровень общего оксипролина сыворотки крови и клинических баллов НДСТ, что позволяет говорить о наследственном характере обнаруженных системных патологических процессов со стороны обмена коллагена соединительной ткани и клинических проявлений НДСТ. При этом исследуемые группы были сопоставимы по полу, возрасту, ИМТ и основным биохимическим показателям, свидетельствующим об уровне системных нарушений обмена белков, неспецифических изменений продукции или утилизации аминокислот в организме в целом (табл. 6).

Таким образом, с патогенетической точки зрения НДСТ играет важную роль в развитии как самой ВБНК, так и рецидива варикоза в результате прогрессирования ВБНК после оперативного лечения. Исследуемая соединительнотканная дисфункция и, как следствие, предрасположенность к рецидиву варикоза чаще встречаются у лиц с отягощенным по варикозной болезни наследственным анамнезом.

Уровень маркера НДСТ - общего оксипролина в сыворотке крови - у больных с рецидивом оказался выше в сравнении с контрольной группой и группой пациентов без рецидива заболевания, что позволяет использовать этот биохимический показатель в качестве критерия прогнозирования дальнейшего развития заболевания после радикального лечения.

Для оценки тяжести НДСТ и рисков рецидива варикозной болезни в широкой клинической практике может использоваться опросник клинических признаков НДСТ.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования - М.П.

Сбор и обработка материала - Е.С.

Статистическая обработка - М.П.

Написание текста - Е.С., М.П.

Редактирование - М.П.