Тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) представляет интерес для широкого круга врачебных специальностей, затрагивая обширный спектр медицинских дисциплин [1]. Смертность, связанная с ТЭЛА, остается высокой, несмотря на развитие неинвазивных методов визуализации и высокоэффективные терапевтические и хирургические возможности лечения. Большинство современных исследований и мета-анализов демонстрируют, что около 10% всех пациентов с ТЭЛА погибают в течение первых 3 мес после постановки диагноза [2, 3]. В США смертность составляет около 100 000 случаев в год, в странах Европейского союза - 200 000 [4, 5]. В целом 1% всех пациентов, поступивших в стационар, умирают от ТЭЛА, 10% всех госпитальных смертей связаны с этой патологией [6-8]. Летальность широко варьирует в зависимости от объема эмболического поражения [9-11].
После установления диагноза ТЭЛА и оценки состояния гемодинамики малого круга кровообращения необходимо выбрать лечебные мероприятия, направленные на быстрое восстановление перфузии легочного русла и нормализацию гемодинамики (тромболитическая терапия, эмболэктомия), либо ограничиться назначением антикоагулянтов, положительный эффект которых заключается в снижении риска повторной эмболизации. В большинстве случаев для получения клинического эффекта достаточно назначения терапевтической дозы антикоагулянтов [12-14]. По данным исследования Nationwide Inpatient Sample (NIS), в 96-99% случаев ТЭЛА назначается лишь антикоагулянтная терапия [15]. Однако в ряде ситуаций требуются более радикальные подходы.
В последнее время в качестве альтернативы тромболитической терапии, которую считают «золотым стандартом» лечения массивной ТЭЛА, рядом авторов [12, 13, 16-20] предлагается использовать прямую эмболэктомию из легочного ствола. Смертность и риск осложнений при этом вмешательстве сопоставимы с таковыми при проведении тромболитической терапии, в то же время правожелудочковая недостаточность в отдаленном периоде менее выражена [12, 13]. Вместе с тем техническая сложность выполнения прямой эмболэктомии из легочного ствола [21], отсутствие четких показаний, приведенных в официальных рекомендациях, пожилой и преклонный возраст у многих больных с ТЭЛА [14, 15, 20, 21] заставляют ограничить ее применение и использовать тромболитическую терапию в качестве основного метода лечения.
Хирургическая интервенция и тромболитическая терапия - в определенной мере конкурирующие методы, хотя, по нашему мнению, для каждого из них должны быть определенные показания. К сожалению, пока многие исследователи при массивной ТЭЛА выполняют исключительно либо прямую хирургическую дезобструкцию легочного сосудистого русла, либо лечение активаторами фибринолиза. Как при одном, так и при втором подходе нет гарантии успеха лечения во всех клинических наблюдениях. Взвешенный подход демонстрируют лишь единичные публикации.
Первое сообщение о фибринолитической активности гемолитического стрептококка было представлено W. Tillett в 1933 г. [22], который описал и продемонстрировал способность бульона этой культуры быстро растворять сгустки фибрина нормальной человеческой сыворотки. В 40-х годах прошлого века отмечен первый опыт применения урокиназы для лечения осумкованного гемоторакса. В 1964 г. N. Browse и D. James [23] описали положительный опыт использования тромболизиса стрептокиназой при ТЭЛА. Данное исследование стало основополагающим, на долгие годы определив тактику лечения этих пациентов. Уже тогда одним из основных недостатков, выявленных при использовании стрептокиназы в качестве тромболитического агента, была высокая вероятность развития анафилаксии. Являясь по своей природе стрептококковым белком с выраженными антигенными свойствами, стрептокиназа в 70% случаев провоцирует развитие аллергических реакций вплоть до анафилактического шока [24-26]. Данное обстоятельство заставляет параллельно с введением препарата использовать высокие дозы стероидов [26, 27]. Более того, выраженная антигенность препарата препятствовала повторному использованию тромболитика. Выраженность сенсибилизации стрептокиназой такова, что срок, когда возможно проведение повторной терапии, увеличивается до полугода, что, безусловно, ухудшает прогноз в случае возникновения рецидива ТЭЛА в ближайшее время после тромболизиса.
В 1967 г. стартовало исследование UPET [28], основной целью которого явилось определение эффективности тромболизиса урокиназой, лишенной выраженной антигенной структуры. Это исследование открыло возможность клинического применения урокиназы начиная с 1978 г., определив ее в качестве препарата выбора лечения массивной ТЭЛА на 20 лет вперед.
Эффективность системной тромболитической терапии в острый период заболевания подтверждена не только этим, но и многими другими исследованиями и не вызывает сомнений [1, 14, 21, 29]. Согласно некоторым данным [30], ее применение позволяет снизить летальность на 50%. Очевидно, что и в отдаленном периоде у пациентов с ТЭЛА, лечение которых было дополнено фибринолитическими препаратами, уменьшаются проявления персистирующей легочной артериальной гипертензии и дисфункции правого желудочка, связанных с перенесенной ТЭЛА [2, 3]. В исследовании [29], демонстрирующем долгосрочные результаты использования тромболитиков по сравнению с антикоагулянтной терапией, авторы оценивали результаты лечения пациентов с ангиографически верифицированной ТЭЛА. При повторной ангиографии, выполненной через 7 лет, и зондировании правых отделов сердца у пациентов, которым проводили только антикоагулянтную терапию, отметили достоверное увеличение давления в легочной артерии за счет остаточного дефицита перфузии по сравнению с пациентами, перенесшими тромболитическую терапию.
В настоящий момент в России, как и во всем мире используют два класса тромболитических препаратов: фибринспецифичные (ФС) тканевые активаторы плазминогена (tPA) и фибриннеспецифичные (ФНС) стрептокиназу и урокиназу. Основной механизм действия тромболитических препаратов заключается в превращении плазминогена в плазмин, который ферментативно расщепляет фибрин. Стрептокиназа и урокиназа имеют фибриннеспецифичный механизм действия, что обусловливает достаточно высокую частоту такого побочного эффекта, как геморрагии. Это осложнение мотивировало фармацевтические компании вести разработки в направлении ФС-препаратов, применение которых должно было уменьшить либо вовсе исключить кровотечения. Вместе с тем ряд исследований [31-33] демонстрирует, что ФС-тромболитики могут в действительности увеличивать потенциальную вероятность кровотечения, поскольку рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (rtPA) также действует и на фибрин гемостатических тромбов. При их лизисе, например в сосудах головного мозга, существует угроза внутримозгового кровоизлияния, что увеличивает показатели инвалидизации и летальности.
Повышение специфичности к фибрину может иметь неожиданные неблагоприятные последствия, поскольку системная активация плазминогена под действием ФС-препаратов происходит более эффективно при наличии продуктов распада фибрина, таких как D-димер-Е [(DD)E]-комплекс. Высвобождаясь в системный кровоток, (DD)E-комплекс соединяется с ФС-тромболитическими лекарственными средствами, заметно усиливая их способность к активации плазминогена. Этот комплекс блокирует ингибирование плазмина α
В исследовании K. Shafer и соавт. [36] доказано, что у потомства мышей с генетическим отсутствием активности активатора плазминогена урокиназного типа после повреждения сосуда тромботическая окклюзия развивается за более короткое время, ниже частота реканализации сосуда, более выражены утолщения интимы и стеноз просвета, нежели при генетической редукции tPA, когда эти негативные последствия тромбоза менее значимы. Приведенные данные позволяют предположить, что скорее урокиназный активатор плазминогена, чем тканевый, может быть основным механизмом, ответственным за поддержание проходимости сосудов и их нормального состояния.
Основной опасностью при проведении тромболитической терапии пациентов с ТЭЛА служит развитие «больших» кровотечений (кровотечения, требующие гемотрансфузии или хирургического вмешательства) и внутричерепных кровотечений (ВЧК), которые в абсолютном большинстве случаев приводят к инвалидизации либо смерти больного [15]. В метаанализе 9 исследований, сравнивающем эффекты тромболитической терапии и лечения только антикоагулянтами, соотношение «больших» кровотечений составляло 12,9:8,6% [37, 42].
Анализ данных по геморрагическим осложнениям (см. таблицу)
Эти факты заставили многих авторов [52-54] попытаться найти факторы риска осложнений тромболитической терапии при ТЭЛА. Статистически значимым критерием был признан лишь возраст больного (старше 65-70 лет). Видимо, элевация кривой осложнений при достижении пожилого возраста объясняется высокой частотой развития ВЧК (рис. 1).
В большом проспективном исследовании P. Stein и соавт. [15], в которое вошли 2 237 600 пациентов, в 0,9% случаев тромболитическая терапия осложнялась ВЧК. По данным других исследований [15, 30, 56-68], частота ВЧК варьирует от 0,5 до 1,3%. В исследовании ICOPER [52, 55], изучавшем общемировые данные, этот показатель составлял 3%.
Метаанализ частоты геморрагических осложнений при использовании ФС- и ФНС-тромболитиков, который провели G. Thabut и соавт. [69], не выявил статистически достоверных различий между частотой возникновения кровотечений в зависимости от типа используемого лекарственного агента. Вместе с тем этот вывод следует интерпретировать с осторожностью, из-за ограниченных возможностей подобного анализа. Более того, прямого сравнения частоты возникновения геморрагических осложнений при использовании этих групп препаратов в рандомизированных контролируемых исследованиях не проводилось.
В другом метаанализе [70] летальность при проведении тромболитической терапии различными агентами значимо не различается, но структура смертности различна (рис. 2).
Сама по себе тромболитическая терапия представляется мероприятием небезопасным и не всегда благополучно проходит даже у «соматически неотягощенного» больного (см. рис. 2). Возможно, поэтому показания для тромболизиса у больных с ТЭЛА все еще являются предметом дискуссии, однако его применение у пациентов с угрожающей жизни правожелудочковой недостаточностью нашло широкое признание [71]. Зачастую ТЭЛА сопутствует послеоперационному периоду и другим тяжелым состояниям, заставляя врача выбирать между риском и пользой для больного. Одна из трех утвержденных FDA (комиссия по контролю за продуктами и лекарствами США) схем использования тромболитических препаратов в режиме «щадящей» терапии подразумевает введение урокиназы в дозе 4400 ЕД/кг/ч на протяжении от 24 до 48 ч после нагрузочной дозы 4400 ЕД/кг [71]. Вместе с тем у больных с недавним хирургическим вмешательством или высоким риском желудочно-кишечного кровотечения проведение тромболизиса также противопоказано даже по этой схеме [71].
В официальных рекомендациях не указаны четкие принципы в отношении альтернативных методов лечения. Использование прямой или катетерной тромбэктомии у этой категории больных также остается дискутабельным вопросом. Успех этих мероприятий может быть достаточно высок у пациентов с тромбоэмболией ствола либо главных ветвей легочных артерии [72, 73]. Вместе с тем у пациентов с тяжелой распространенной дистальной окклюзией легочного сосудистого русла описанные методы малоэффективны. Вот почему, несмотря на угрозу кровотечения, ряд авторов [74] предлагают использовать урокиназу у больных с нестабильной гемодинамикой и угрозой геморрагии. Схема подразумевает использование низких доз урокиназы (1000 ЕД/кг/ч) без нагрузочной дозы и антикоагулянтов. Эффективность такой лечебной тактики была подтверждена выраженным клиническим улучшением в течение 24 ч без значимых кровотечений, что позволяет постепенно снизить дозы вазоактивных препаратов.
Некоторые работы [73, 76-81] показали возможность проведения полного курса тромболизиса вскоре после операции, но с риском массивной кровопотери. Следует помнить, что в такой ситуации можно вылечить болезнь ценой жизни пациента.
Другими авторами [75-81] в подобной ситуации предложено использование низких доз тромболитических препаратов, которые вводят при катетеризации легочного ствола с одновременной системной перфузией гепарина. Такой подход обеспечивает высокий уровень концентрации препарата непосредственно в тромботических массах и теоретически снижает риск тяжелых кровотечений. Тем не менее катетеризация легочной артерии увеличивает реальный риск геморрагий из участков сосудистого доступа [82, 83].
Эффективность локальной инфузии тромболитических препаратов даже в условиях интракорпорального введения (в толщу тромба), не выше системной [84], а значит подобная инвазия является более рискованным мероприятием.
Выбор западными клиницистами урокиназы в качестве тромболитического препарата у этой категории пациентов связан с его низкой антигенностью и доказанной эффективностью [71]. Короткий период полураспада при внутривенном введении позволяет быстро корректировать ее дозу, кроме того, у урокиназы широкий терапевтический коридор, позволяющий выбрать безопасный и эффективный режим введения препарата.
Дозы тромболитических препаратов при ТЭЛА были разработаны для быстрой активации системного фибринолиза у большинства пациентов (>90%) [85, 86]. Задачей любой предлагаемой схемы является быстрое и полное растворение тромботических масс, но на практике частичный лизис является скорее правилом, чем исключением [87]. Некоторые авторы [86, 89] для снижения риска кровотечений успешно использовали низкие дозы урокиназы с сопоставимым эффектом восстановления перфузии. Активация тромболитической системы с использованием таких схем была доказана снижением концентрации плазминогена и антиплазмина (два маркера тромболитической активации [82, 88]), даже при таких низких дозах урокиназы, как 500 ЕД/кг/ч. Эти данные позволяют предположить, что дозы ниже стандартных могут быть достаточно эффективны. Длительное системное использование низких доз урокиназы для тромболизиса может быть эффективным и менее опасным терапевтическим подходом у пациентов с угрожающей жизни легочной эмболией, когда использование полной схемы введения тромболитика противопоказано [74].
Вышеизложенное объясняет, почему до сих пор, несмотря на изученность механизмов тромбообразования, прорыв в технологиях протезирования витальных функций организма и наличие эффективных инструментов доказательной медицины, даже авторитетные международные рекомендации избегают однозначно называть препарат выбора для проведения тромболитической терапии ТЭЛА [14, 21, 90-92].
Учитывая, что используемые в настоящее время тромболитики, как фибринспецифичные, так и фибриннеспецифичные, имеют сравнимую эффективность, при выборе препарата должны также рассматриваться другие факторы, определяющие снижение относительного риска.
В исследовании [93] у пациентов, получавших урокиназу по поводу острой окклюзии периферических артерий или тромбоза глубоких вен, отмечена более низкая летальность и меньшая продолжительность госпитализации по сравнению с пациентами, которых лечили rtPA.
Хотя режим дозирования, сопутствующее применение прямых антикоагулянтов и другие факторы могут затруднить анализ, существуют свидетельства того, что ФС-тромболитики с большей вероятностью вызывают такие геморрагические осложнения, как ВЧК и «большие» кровотечения, нежели ФНС-средства. Повышенный риск осложнений при состояниях, ассоциированных с высокими показателями заболеваемости и летальности, должен приниматься во внимание при выборе адекватной терапии пациентов.
В конечном итоге, несмотря на то что непосредственная стоимость различных групп тромболитических средств может различаться, общие затраты на лечение, включающие госпитализацию в стационаре и терапию осложнений, ассоциированные с ФС-препаратами, превышают аналогичный показатель для ФНС-тромболитиков. Исследование по оценке прямых и непрямых расходов в течение всей жизни, ассоциированных с лечением внутримозгового кровотечения, установило среднюю стоимость в 123 565 долларов США на 1 пациента [94]. В условиях прогрессирующего старения популяции, модернизации социальной сферы и перевода ее на рельсы рентабельности и окупаемости стоимость лечения служит важным фактором при принятии решения об использовании того или иного препарата.
В настоящее время можно констатировать, что пока не существует препарата, который соответствовал бы по профилю безопасности и эффективности «идеальному» тромболитику. Проведение тромболизиса всегда связано с определенными рисками развития не только аллергических реакций, но и массивных кровотечений, последствия которых зачастую носят фатальный характер. Постоянно проводимые клиницистами оценки результатов лечения больных ТЭЛА не дают однозначного ответа о приоритете той или иной группы тромболитиков вследствие большого количества разнородных факторов, влияющих на окончательный результат. Вместе с тем клинический опыт показывает, что среди доступных тромболитических средств урокиназа обладает лучшим соотношением эффективности, безопасности и экономических затрат при лечении больных массивной ТЭЛА [95].
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Коллектив авторов участвует в реализации Приоритетного направления развития №4 (раздел «Хирургия») ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение заболеваний магистральных сосудов нижних конечностей и связанных с ними гипоксических нарушений».