Антикоагулянтная терапия в профилактике и лечении венозных тромбоэмболических осложнений

Ведущую роль в образовании тромба в венозном сосудистом русле играет активация процессов свертывания крови, что в итоге приводит к появлению сгустков фибрина. В связи с этим наиболее действенным способом профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) является использование антикоагулянтов - лекарственных средств, способствующих угнетению функциональной активности факторов свертывания, присутствующих в крови, или препятствующих образованию полноценных факторов свертывания крови в печени [1-6]. Положительное воздействие препаратов, угнетающих функциональную активность тромбоцитов (антиагреганты), если и существует, то недостаточно документировано и заметно уступает антикоагулянтам. Поэтому антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) для профилактики и лечения ВТЭО использовать не рекомендуют.

Особенности практического применения антикоагулянтов для парентерального введения. Парентеральное (внутривенное или подкожное) введение антикоагулянтов незаменимо в случаях, когда необходимо быстрое и гарантированное появление эффекта. Наибольший опыт накоплен с использованием препаратов гепарина. В настоящее время полагают, что основной эффект гепарина как антикоагулянта состоит в его способности взаимодействовать с антитромбином. Это взаимодействие вызывает изменение молекулы антитромбина, во много раз усиливающее ее способность связывать ряд факторов свертывания крови, необратимо угнетая их прокоагулянтную активность. Среди факторов свертывания крови, нейтрализации которых способствует гепарин, наибольшее значение придают активированному X фактору (Ха) и тромбину. В итоге во время использования гепарина уменьшается количество молекул тромбина, что приводит к уменьшению образования фибрина, составляющего основу тромба (рис. 1).

Рисунок 1. Механизм действия антикоагулянтов, вводимых парентерально.

Одновременно гепарин оказывает на систему свертывания крови и ряд других воздействий, клиническое значение которых до сих пор не определено.

Препараты гепарина получают из биологического сырья - различных тканей домашних животных, в основном из слизистой оболочки кишечника свиней. Он представляет собой смесь сильно сульфатированных гликозаминогликанов (мукополисахариды) различной длины с достаточно сложной структурой. Иначе говоря, гепарин является лекарственным средством биологического происхождения, содержащим в качестве активной субстанции химические соединения, извлеченные из живых организмов с помощью биотехнологии. Низкомолекулярный гепарин (НМГ) получают из нефракционированного с помощью дополнительной обработки - различных процессов химической или ферментной деполимеризации. Соответственно, состав НМГ еще более сложен, поскольку даже при сопоставимой длине молекулы процесс деполимеризации неповторимо изменяет структуру полисахаридных цепей. Различия в особенностях производства приводят к заметным несовпадениям свойств существующих препаратов НМГ, которые в настоящее время рассматривают как отдельные, не взаимозаменяемые лекарственные средства, каждое из которых имеет свои особые показания, дозы и способы использования. Кроме того, очевидно, что из-за сложности структуры действующего вещества создание точной копии оригинальных препаратов НМГ невозможно, и при разработке аналогов речь идет только о похожих, а не абсолютно идентичных лекарственных средствах. Последнее представляет заметные трудности при создании дженериков, поскольку в подобной ситуации для них требуются не только свидетельства сходства с препаратом-оригиналом по основным физико-химическим и фармакологическим свойствам, но и достаточно убедительные доказательства аналогичной клинической эффективности и безопасности. Итоговый этап изучения, призванный продемонстрировать сопоставимое воздействие оригинального препарата НМГ и его аналога на клинически важные исходы заболевания, в настоящее время не прошел ни один из предложенных дженериков НМГ [7].

В отличие от нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов фондапаринукс - препарат, созданный с помощью химического синтеза. Он представляет собой небольшую молекулу - пентасахарид (синтезированный каталитический центр молекул гепарина, ответственный за их связь с антитромбином). В отличие от препаратов гепарина фондапаринукс способствует удалению из кровотока только одного фактора свертывания крови - Ха (см. рис. 1).

Основные особенности практического применения нефракционированного гепарина (НФГ). Внутривенное введение НФГ используют для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). При внутривенном введении период полувыведения НФГ зависит от дозы и составляет в среднем 1-1,5 ч (табл. 1).

В связи с этим для поддержания постоянной лечебной концентрации препарата в крови приходится осуществлять непрерывную внутривенную инфузию. Кроме того, НФГ нейтрализуют (связывают) различные клетки и белки, циркулирующие в кровотоке, включая белки острой фазы, содержание которых значительно возрастает при массивных тромбозах. В итоге степень воздействия НФГ на конкретного больного непредсказуема. Соответственно, лечебную дозу НФГ приходится подбирать индивидуально с учетом выраженности антикоагулянтного эффекта уже введенного препарата. Для широкой врачебной практики в качестве метода контроля при подборе дозы НФГ рекомендуют использовать определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). АЧТВ в период подбора дозы НФГ следует определять каждые 6 ч, при стойких терапевтических значениях показателя (как минимум при двух последовательных определениях) - однократно в утренние часы. Чтобы максимально упростить процесс подбора дозы НФГ, предложены протоколы (номограммы), предписывающие, как поступать в случаях, когда на фоне внутривенной инфузии препарата получены те или иные значения АЧТВ (табл. 2).

При всех неудобствах внутривенная инфузия НФГ - наиболее управляемый среди лечебных режимов антикоагуляции, создаваемой с помощью парентеральных препаратов, поскольку действие этого лекарственного средства практически прекращается через 4-6 ч после отмены. Кроме того, у НФГ есть полноценный антидот (протамина сульфат). Наконец, почечный путь выведения не является для НФГ основным. Эти обстоятельства лежат в основе представлений о том, что внутривенная инфузия НФГ предпочтительна при лечении тромботических осложнений у больных с высоким риском кровотечений (включая выраженное нарушение функции почек).

Из-за большой длины молекул НФГ плохо поступает в кровоток из подкожной клетчатки. Поэтому для создания достаточно высокой (терапевтической) концентрации препарата в крови, необходимой для лечения ВТЭО, приходится использовать высокие дозы препарата. Так, рекомендуют начинать с подкожного введения 17 500 ЕД (или альтернативно 250 ЕД/кг). При подкожном введении период полувыведения НФГ (8-12 ч) намного больше, чем при внутривенном, что позволяет вводить препарат не чаще, чем 2-3 раза в сутки. Кроме того, поскольку цель лечения гепарином состоит в поддержании терапевтического уровня антикоагуляции в крови, при подкожном введении дозу НФГ тоже целесообразно подбирать таким образом, чтобы обеспечить надлежащее увеличение АЧТВ. Последнее предлагают контролировать посередине между инъекциями (т.е. через 6 ч после очередной инъекции при двукратном подкожном введении лечебной дозы НФГ).

Профилактические дозы НФГ применяют для предупреждения (но не лечения) ВТЭО. По современным представлениям, в этой ситуации не требуется индивидуального подбора дозы под контролем АЧТВ, и препарат следует вводить по 5000 ЕД с кратностью 2 или 3 раза в сутки (двукратное введение предлагают использовать у больных с умеренным риском ТГВ или повышенной опасностью кровотечения, при более высоком риске ТГВ рекомендуют троекратные инъекции).

Основные особенности практического применения НМГ. За счет уменьшения длины молекул НМГ способны в большей степени инактивировать фактор свертывания крови Xa, почти полностью поступают в кровоток при подкожном введении и в меньшей степени взаимодействуют с белками крови и клетками (см. табл. 1). Соответственно, при использовании НМГ нет необходимости осуществлять внутривенную инфузию препаратов, и достаточно длительное сохранение эффекта позволяет вводить НМГ подкожно 1 или 2 раза в сутки. Кроме того, более предсказуемое действие дает возможность в большинстве случаев обойтись без контроля выраженности влияния НМГ на систему свертывания крови. Лечебную дозу НМГ выбирают с учетом массы тела больного, в то время как для профилактики ТГВ обычно используют фиксированную (одинаковую для всех больных) дозу НМГ (за исключением надропарина, профилактическую дозу которого у лиц с высоким риском ТГВ подбирают с учетом массы тела). Стандартную профилактическую дозу НМГ предлагают уменьшить у больных с низкой массой тела и увеличивать на 25% при выраженном ожирении, однако эти подходы надлежащим образом не проверены.

Поскольку НМГ в большей степени воздействуют на фактор свертывания крови Xa, единственным информативным способом оценки их концентрации в крови является определение уровня анти-Ха активности. Целесообразность такого контроля (хотя бы однократно) обсуждают у больных с выраженным (патологическим) ожирением, когда масса тела превышает 150 кг, а индекс массы тела равен 50 кг/м², а также при введении лечебных доз у беременных (например, 1 раз в 3 мес). Кроме того, НМГ выводятся почками, и у больных с выраженной почечной недостаточностью не исключено постепенное накопление действующего вещества в крови (кумуляция) с увеличением риска кровотечений. При этом наибольшие проблемы обычно возникают в случаях, когда клиренс креатинина не достигает 30 мл/мин. В указанных ситуациях советуют либо уменьшить дозу НМГ в соответствии с достигнутым уровнем активности против активированного Х фактора свертывания крови, либо предпочесть НФГ, действие которого проще контролировать с помощью АЧТВ. Однако, с другой стороны, накоплен опыт применения НМГ у беременных без обязательного коагулологического контроля, и для некоторых препаратов НМГ предложены алгоритмы коррекции дозы у больных с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, не предполагающие определения анти-Ха активности в крови. В частности, суточную дозу эноксапарина рекомендуют уменьшить наполовину. С другой стороны, по некоторым данным [8], коррекции профилактической дозы далтепарина при выраженной почечной недостаточности не требуется.

Основные особенности практического применения фондапаринукса. Фондапаринукс практически полностью попадает в кровоток при подкожном введении, а длительный период полувыведения позволяет ограничиться одной инъекцией в сутки. Действие препарата еще более предсказуемо, поскольку он практически не взаимодействует с белками крови и клетками. Однако почечный путь выведения создает те же проблемы с накоплением препарата в крови при нарушенной функции почек, как и с НМГ (в настоящее время фондапаринукс противопоказан при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин).

Обеспечение безопасности при парентеральном введении антикоагулянтов. Использование антикоагулянтов сопряжено с повышенным риском кровотечений. Поэтому во время их введения необходимо контролировать в крови уровень гемоглобина, показатель гематокрита и активно искать внешние признаки кровотечения (табл. 3).

Кроме того, эти показатели следует срочно определить при любом ухудшении состояния больного (например, возникновении артериальной гипотонии). НФГ и в меньшей степени НМГ могут стать причиной развития иммунной тромбоцитопении, которая чаще всего возникает в первые 2 нед от начала лечения. Поэтому в эти сроки необходимо регулярно контролировать уровень тромбоцитов в крови (его снижение более чем наполовину от исходного - показание к немедленной отмене любого препарата гепарина). В случаях, когда больному в последние 3,5 мес вводили гепарин, указанная реакция может возникнуть достаточно быстро (уже после первого введения препарата), поэтому содержание тромбоцитов в крови следует проконтролировать в ближайшие сутки, а при любом утяжелении состояния больного - немедленно.

Особенности практического применения антикоагулянтов для приема внутрь. При всех преимуществах, имеющихся у антикоагулянтов для парентерального введения, необходимость внутривенной инфузии или подкожных инъекций создает серьезные проблемы, если необходимо длительное (зачастую многолетнее) лечение. Долгое время единственным способом воспользоваться более удобным пероральным приемом антикоагулянтов было применение антагонистов витамина К (АВК).

Действие АВК принципиально отличается от действия антикоагулянтов для парентерального введения. АВК препятствуют синтезу в печени ряда полноценных факторов свертывания крови, а также белков, являющихся естественными антикоагулянтами (рис. 2).

Рисунок 2. Механизм действия антагонистов витамина К.

Из препаратов этой группы в Российской Федерации зарегистрированы варфарин, аценокумарол и фениндион (рис. 3).

Рисунок 3. Препараты антагонистов витамина К.

В целом наиболее хорошо изучены и наиболее часто применяются производные кумарина, а среди них - варфарин, поэтому подходы к ведению больных, нуждающихся в длительном использовании антикоагулянтов, обычно рассматриваются на примере варфарина. Из-за короткого периода полувыведения фениндион приходится принимать несколько раз в день, и с его помощью реже удается поддерживать стабильный уровень антикоагуляции. Существует множество факторов, влияющих на индивидуальную чувствительность к АВК. Среди них возраст, пол, раса, масса тела, сопутствующие заболевания, особенности питания (содержание в пище витамина К), многочисленные лекарственные взаимодействия, а также генетические факторы (для варфарина как минимум полиморфизм генов изофермента цитохрома P450 2C9 и VCORK1). Поэтому доза АВК подбирается индивидуально под контролем Международного нормализованного отношения (МНО). Целевые (терапевтические) значения МНО при профилактике и лечении ВТЭО составляют от 2 до 3. Если возможность регулярно контролировать МНО отсутствует, пользоваться АВК нельзя.

Действие АВК нарастает и прекращается медленно. Поэтому лечение ВТЭО начинают с парентерального введения антикоагулянтов (препараты гепарина или фондапаринукса), а затем переходят на прием АВК внутрь. После начала приема АВК печень теряет способность синтезировать полноценные факторы свертывания крови, причем тем быстрее, чем выше начальные дозы препарата (рис. 4).

Рисунок 4. Начало действия антагонистов витамина К. ФСК - факторы свертывания крови.

Одновременно из кровотока начинают исчезать нормально функционирующие факторы свертывания, образовавшиеся до начала подбора дозы АВК, для каждого из которых характерен свой период полувыведения. Ускорить этот процесс за счет увеличения дозы АВК нельзя. Проявление полного антитромботического действия АВК связывают с исчезновением из кровотока полноценно функционирующего протромбина. Поэтому, поскольку протромбин обладает достаточно большим периодом полувыведения (около 60-72 ч), до наступления необходимого эффекта АВК проходит не меньше 5 сут. При этом белок, обладающий противосвертывающими свойствами, - протеин С - исчезает из кровотока достаточно быстро, когда большинство факторов свертывания крови еще не заместилось белками со сниженной коагуляционной активностью. Поэтому в начале использования АВК могут создаться предпосылки для возникновения тромбоза. Избежать этого осложнения позволяет назначение невысоких стартовых доз АВК и подбор дозы АВК на фоне продолжающегося парентерального введения гепарина или фондапаринукса. Вторым обязательным условием, свидетельствующим об окончании подбора дозы АВК, является получение в двух последовательных анализах крови, взятых с интервалом примерно сутки, двух близких значений МНО, находящихся в границах терапевтического диапазона (рис. 5).

Рисунок 5. Быстрое создание и длительное поддержание терапевтического уровня антикоагуляции: методика перехода с парентерального введения антикоагулянтов на антагонисты витамина К.

Прекращать парентеральное введение лечебных доз препаратов гепарина или фондапаринукса можно только при соблюдении двух условий: как минимум через 5 сут после начала подбора дозы АВК и не ранее чем будут достигнуты стойкие терапевтические значения МНО (как минимум 2 при двух последовательных определениях с интервалом примерно сутки). Типичной ошибкой является слишком быстрое прекращение парентерального введения антикоагулянта, из-за чего больные с ВТЭО подвергаются повышенному риску новых тромботических осложнений в период смены препаратов.

При использовании варфарина в 1-е и на 2-е сутки рекомендуется использовать дозы от 5 до 10 мг. Однако с учетом приведенных выше соображений разумно ограничить максимальную дозу 7,5 мг. Более низкие начальные дозы (до 5 мг) рекомендуются у лиц пожилого возраста, больных со сниженным интеллектом, истощенных, с хронической сердечной недостаточностью, заболеванием печени, недавней крупной операцией или принимающих препараты, повышающие чувствительность к варфарину (например, амиодарон), а также в случаях, когда не известна генетическая чувствительность к варфарину. Мониторирование МНО может быть начато после приема 2 или 3 доз варфарина. При этом у госпитализированных больных МНО обычно определяют ежедневно до получения стабильных терапевтических значений показателя, затем 2-3 раза в неделю в течение 1-2 нед, а затем реже в зависимости от стабильности МНО. При амбулаторном начале приема варфарина частота определения МНО в начале лечения может быть уменьшена до 1 раза в несколько дней, пока не будет подобрана стабильная доза препарата. Когда доза АВК будет подобрана, необходимо определять МНО как минимум каждые 4 нед. Более частое определение МНО способствует более эффективному поддержанию этого показателя в границах терапевтического диапазона. В частности, такого подхода советуют придерживаться у больных с неустойчивым ответом на АВК, у пожилых, лиц с повышенным риском кровотечений, при болезнях печени, возникновении интеркуррентных заболеваний, крупных изменениях в диете и характере приема алкоголя, а также приеме лекарств, взаимодействующих с АВК. Если требуется коррекция дозы препарата, следует повторить цикл более частого мониторирования МНО, пока снова не будет достигнут стабильный ответ на подобранную дозу.

Многочисленные сложности, связанные с практическим использованием АВК, стали стимулом к разработке новых антикоагулянтов для приема внутрь. Среди них ближе всего к широкому практическому использованию подошли препараты, избирательно и напрямую (без участия кофакторов) угнетающие активированный фактор свертывания крови Х (апиксабан, ривароксабан) или тромбин (дабигатран) (рис. 6, табл. 4).

Рисунок 6. Механизм действия новых пероральных антикоагулянтов.

Среди достоинств этих лекарственных средств помимо возможности приема внутрь - использование фиксированных доз с отсутствием необходимости в мониторировании антикоагулянтного действия, предсказуемый ответ, отсутствие иммунной тромбоцитопении, малое число лекарственных взаимодействий, а также первый прием после операции при профилактике ТГВ в ортопедической хирургии. Среди недостатков - необходимость приема отдельных препаратов 2 раза в сутки (для некоторых показаний), существенная роль почек в выведении лекарственных средств, изученность на ограниченном числе больных, отсутствие антидота (однако из-за сравнительно короткого периода полувыведения препаратов ожидаемая потребность в нем невелика), высокая стоимость.

Антикоагулянты и профилактика ВТЭО. Антикоагулянты - наиболее действенный из существующих в настоящее время способов предупреждения ВТЭО. С их помощью можно уменьшить риск возникновения этих событий на 50-60%, причем ожидаемая польза примерно одинакова вне зависимости от того, какая патология является ведущей (хирургическая, терапевтическая или неврологическая). Существуют многочисленные особенности, связанные с отбором больных, выбором препаратов, их доз, а также продолжительностью использования антикоагулянтов с целью профилактики ВТЭО, которые изложены в соответствующих клинических рекомендациях и руководствах и подробно описаны в рекомендациях производителя по использованию отдельных лекарственных средств [1, 4]. В общем виде подходы к профилактике ТГВ представлены в табл. 5.

Медикаментозная профилактика может быть начата как до, так и после операции, поскольку существенных различий в эффективности и безопасности этих режимов не найдено. В последнем случае, чем раньше после операции начинается профилактика, тем выше ее эффективность, с одной стороны, и опасность кровотечений, с другой. Рекомендуемый подход зависит от выбранного препарата и клинической ситуации (характер оперативного лечения, планируемый способ анестезии и др.). В случаях, когда операция откладывается, у больных с высоким риском венозного тромбоза (травма) профилактику надо начинать при поступлении в стационар. У отдельных групп больных высокого риска доказана польза от продления профилактики: вплоть до 28 сут (как минимум после крупных операций в брюшной полости и области таза по поводу рака) или 35 сут (как минимум после протезирования тазобедренного сустава или операции при переломе бедра).

Основные результаты закончившихся исследований [9-18] новых антикоагулянтов для приема внутрь в профилактике ТГВ и ТЭЛА представлены в табл. 6-8.

Очевидно, в ближайшее время будет активно уточняться место этих препаратов среди существующих подходов к профилактике ВТЭО (по крайней мере, в ортопедической хирургии).

Антикоагулянты и лечение венозных тромбоэмболических осложнений. Антикоагулянты - основа медикаментозного лечения ВТЭО. При ТГВ и ТЭЛА используют одни и те же препараты и режимы дозирования (табл. 9).

При ТГВ и немассивной ТЭЛА рекомендуется предпочесть подкожное введение НМГ или фондапаринукса, которые как минимум не уступают внутривенной инфузии НФГ и намного удобнее. При массивной ТЭЛА, когда отмечаются стойкая артериальная гипотония или шок, следует использовать внутривенную инфузию НФГ. Это обусловлено тем, что другие способы лечения антикоагулянтами у подобных больных практически не изучены и в данной ситуации показаны тромболитическая терапия или хирургические вмешательства, которые, по современным представлениям, сочетаются только с внутривенным введением НФГ [2-4]. Внутривенную инфузию НФГ также разумно предпочесть у наиболее тяжелых больных с субмассивной ТЭЛА, когда не исключается возможность проведения тромболитической терапии.

В случаях, когда используется НФГ, первоначально внутривенно вводят болюс препарата, чтобы быстрее достичь терапевтической концентрации в крови. Сразу вслед за этим необходимо начать внутривенную инфузию или сделать первую подкожную инъекцию НФГ. Обычно, чтобы ответ на первоначальное внутривенное введение НФГ был более предсказуемым, при выборе дозы предлагают учитывать массу тела больного. Кроме того, дозы препарата должны быть достаточно высокими, чтобы преодолеть нейтрализующее действие белков, циркулирующих в крови и нейтрализующих НФГ. В дальнейшем вне зависимости от того, как вводится НФГ (внутривенно инфузионно или подкожно), целью лечения является увеличение АЧТВ в 1,5-2 раза выше верхней границы нормы для лаборатории конкретного лечебного учреждения. Однако есть сведения о том, что при использовании современной аппаратуры и реактивов для определения АЧТВ на фоне лечения НФГ следует поддерживать более высокие значения этого показателя, увеличивая его в 2-3 раза выше верхней границы нормы. В идеале следует стремиться к такой концентрации НФГ в крови, которая обеспечивает уровень активности против активированного Х фактора свертывания крови от 0,3 до 0,7 МЕ/мл. Для этого заранее для лаборатории конкретного лечебного учреждения следует установить, каким значениям АЧТВ соответствует уровень анти-Ха активности 0,3 и 0,7 МЕ/мл, и в процессе лечения стремиться удерживать АЧТВ в этом терапевтическом диапазоне.

По некоторым данным, введение НФГ в достаточно высоких дозах (около 35 000 ЕД в сутки и 250 ЕД/кг 2 раза в сутки подкожно) способно обеспечить достаточный клинический эффект даже в случаях, когда АЧТВ не контролируется. Однако представляется, что к подобному подходу нужно относиться с достаточной долей осторожности. Так, имеющиеся доказательства приемлемости бесконтрольного введения высоких доз НФГ немногочисленны. При этом зная, насколько непредсказуемо действие НФГ у конкретного больного, в случаях, когда нет возможности контролировать АЧТВ, желательно все-таки предпочесть НМГ, оставив бесконтрольное подкожное введение высоких доз НФГ для случаев, когда НМГ не доступны. Для каждого из НМГ с доказанной клинической эффективностью (далтепарин, надропарин, эноксапарин) существуют режимы дозирования с подкожными инъекциями 2 раза в сутки или введением более высокой дозы 1 раз в сутки. Фондапаринукс вводят 1 раз в сутки и его доза зависит от массы тела больного. Накопленные факты не позволяют судить о предпочтительности того или иного режима дозирования или препарата НМГ, а также НМГ или фондапаринукса при лечении ВТЭО.

Раз возникнув, ТГВ и ТЭЛА могут рецидивировать на протяжении длительного периода. В зависимости от клинической ситуации риск повторных эпизодов ВТЭО остается повышенным от нескольких месяцев до многих лет. По современным представлениям, продолжительность первоначального антитромботического лечения ВТЭО должна составлять 3 мес, после чего речь идет о вторичной профилактике, длительность которой определяют, взвесив опасность рецидива после прекращения лечения антикоагулянтами и риск кровотечений при продлении использования антикоагулянтов у каждого конкретного больного. Рекомендации по длительности использования антикоагулянтов после ВТЭО приведены в табл. 10.

Как правило, столь продолжительное лечение предполагает использование препаратов для приема внутрь (АВК). При этом длительность парентерального введения лечебных доз антикоагулянтов определяется сроком подбора дозы АВК, обеспечивающей поддержание стабильного терапевтического эффекта. Она должна составлять как минимум 5 сут (если подбор дозы АВК начат с 1-х суток лечения больного) и может быть больше в случаях, когда за это время не удается добиться стойких терапевтических значений МНО или подбор дозы АВК был начат не с 1-х суток лечения больного (рис. 7).

Рисунок 7. Длительность применения антикоагулянтов при ВТЭО.

Существуют ситуации, при которых продление срока парентерального введения НМГ эффективнее, чем стандартный переход на прием АВК внутрь. Это как минимум относится к больным со злокачественными новообразованиями. Доказательства были получены в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании CLOT [20], выполненном у 336 больных с симптомами проксимального ТГВ или ТЭЛА и активным раком. В нем продление срока подкожного введения НМГ далтепарина до 6 мес (200 МЕ/кг 1 раз в сутки в первый месяц с переходом на примерно 150 МЕ/кг 1 раз в сутки) оказалось заметно эффективнее стандартного подхода с 5-7-дневным введением лечебной дозы далтепарина и переходом на АВК. Частота рецидивов клинически выраженных ВТЭО при длительном введении далтепарина составила 8%, при стандартном лечении с использованием АВК - 15,8%, что соответствует достоверному снижению риска в группе далтепарина на 52%. При этом существенных различий по частоте крупных кровотечений не было. Свидетельства в пользу эффективности и безопасности продленного использования НМГ при ТГВ или ТЭЛА у больных раком получены и в клиническом испытании с 3-месячным введением лечебной дозы эноксапарина (1,5 мг/кг 1 раз в сутки) [21]. В нем сумма случаев рецидива ВТЭО и крупного кровотечения, а также частота крупных кровотечений и смертность, взятые по отдельности, оказались в 2 раза ниже у больных, получавших эноксапарин. Однако небольшое число больных (всего 146) не дало возможности сделать определенные заключения по результатам этого исследования.

Если АВК использовать нельзя (например, при беременности или невозможности контролировать МНО), в настоящее время единственной альтернативой является продолжение подкожных инъекций НФГ или НМГ. Вместе с тем, помимо явного неудобства, подобный подход имеет еще один существенный недостаток – оптимальная доза гепарина в данной ситуации остается неизвестна. Так, логично продолжить введение полной лечебной дозы гепарина, однако есть опасения, что при длительном использовании это окажется неприемлемым из-за опасности кровотечений. Кроме того, предлагают перейти на 75-80% лечебной дозы (как при раке) или использовать дозу, несколько большую профилактической. Последняя составляет для далтепарина 5000 МЕ 2 раза в сутки, для эноксапарина 40 мг 2 раза в сутки, для НФГ - подкожно 2 раза в сутки с целью поддерживать анти-Ха активность в крови от 0,1 до 0,3 ЕД/мл (примерно 10 000 ЕД на инъекцию). Эффективность и безопасность ни одного из приведенных подходов соответствующим образом не изучены. Поэтому с особым интересом ожидаются результаты исследований новых антикоагулянтов для приема внутрь после эпизода ТГВ или ТЭЛА. В настоящее время закончено только одно такое исследование с использованием дабигатрана (RE-COVER) (см. табл. 4). В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом клиническом испытании участвовали 2564 больных с симптомами проксимального ТГВ или ТЭЛА, не имевших тяжелой почечной недостаточности. Прием дабигатрана в фиксированной дозе 150 мг 2 раза в сутки на протяжении 6 мес после первоначального парентерального введения антикоагулянтов по способности предотвратить клинически выраженные рецидивы ВТЭО не уступал стандартному использованию АВК. По частоте крупных кровотечений существенных различий между этими двумя подходами также не было. Однако при использовании дабигатрана реже отмечались любые кровотечения, а также совокупность крупных и клинически значимых некрупных кровотечений. У некоторых категорий больных, переживших ВТЭО, скоро можно ожидать существенного упрощения подходов к длительному применению антикоагулянтов.