Предикторы острого панкреатита после эндоскопических транспапиллярных вмешательств

Эндоскопические транспапиллярные вмешательства (ЭТПВ) уже более 30 лет являются методом выбора в лечении пациентов с холелитиазом, дисфункцией большого сосочка двенадцатиперстной кишки, доброкачественными и злокачественными заболеваниями гепатопанкреатодуоденальной зоны (ГПДЗ). Внедрение малоинвазивных эндоскопических технологий в широкую лечебную практику позволило существенно снизить риск развития клинически значимых осложнений и летальность у пациентов данной категории [1—3].

Однако, как и любые другие операции, ЭТПВ в ряде случаев сопряжены с риском развития различных осложнений. Как отмечают многие авторы, к наиболее частым осложнениям можно отнести кровотечение из зоны папиллотомии, ретродуоденальную перфорацию, пост-ЭТПВ холангит и острый постманипуляционный панкреатит (ОПМП) [4, 5]. Но, безусловно, к наиболее частому и опасному осложнению следует отнести ОПМП, который, при тяжелом течении, в случае развития панкреонекроза, может быть причиной летального исхода [6—9]. Летальность при деструктивной форме ОПМП может составлять 15—30% — при стерильных некрозах или 30—50% — при их инфицировании и достигать 100% случаев — при «молниеносной» форме [7]. Частота возникновения ОПМП при ЭТПВ у больных общей выборки в разных исследованиях варьирует в широких пределах — от 1,3 до 15% [9, 10].

Определение степени риска развития ОПМП до проведения ЭТПВ у конкретного пациента для своевременного и обоснованного применения профилактических мер является одной из актуальных задач лечащего врача. По данным многих исследователей, частота развития ОПМП зависит от множества факторов: характера заболевания, вида эндоскопического вмешательства, пола и возраста больного [4, 11, 12].

Все факторы риска развития ОПМП можно распределить на демографические (пол и возраст пациента, характер основного заболевания и коморбидный фон) и связанные с объемом ЭТПВ [6, 13]. Но прогнозировать необходимый объем ЭТПВ до его выполнения иногда сложно, что связано с индивидуальными особенностями архитектоники ГПДЗ у конкретного пациента, наличием расходного материала и опытом врача-эндоскописта.

Поэтому целью данного исследования мы считали разработку модели прогнозирования индивидуального риска развития ОПМП до выполнения ЭТПВ на основе статистически значимых предикторов.

На кафедре хирургических болезней №1 Института НМФО ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России проведено когортное исследование результатов эндоскопических транспапиллярных вмешательств у 459 больных с острыми и хроническими заболеваниями ГПДЗ. Проанализирована медицинская документация больных, госпитализированных в ГУЗ «ГКБСМП №25» Волгограда и в Клинику №1 ВолгГМУ с января 2021 по декабрь 2023 г.

До формирования базы данных были определены критерии включения и исключения.

Критерии включения: наличие патологии ГПБЗ; выполнено первичное лечебное ЭТПВ.

Критерии исключения: повторное ЭТПВ; диагностическое ЭТПВ; острый панкреатит до ЭТПВ; калькулезный панкреатит.

Из 459 больных в соответствии с критериями включения/исключения из исследования исключены 93 пациентов: у 15 было выполнено повторное ЭТПВ, у 34 ЭТПВ носило диагностический характер и ограничилось эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией (ЭРХПГ), у 29 острый панкреатит был диагностирован до выполнения ЭТПВ, у 15 — калькулезный панкреатит.

Лечебные ЭТПВ включали как диагностический этап, так и некоторые лечебные этапы: эндоскопическую ретроградную холангиографию, введение проводника и инструментов под рентгеноскопической визуализацией, папиллосфинктеротомию, баллонную дилатацию, литотрипсию, литоэкстракцию, билиарное дренирование и стентирование главного протока поджелудочной железы.

Для сравнительного анализа больные общей выборки были распределены на группы в зависимости от пола — женщины (n=274), мужчины (n=92), возраста — моложе 40 лет (n=46), от 41 до 60 лет (n=124) и старше 60 лет (n=196), наличия или отсутствия ожирения — есть (n=101), нет (n=265), механической желтухи — есть (n=182), нет (n=184) и хронического панкреатита (ХП) — есть (n=73), нет (n=293).

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 26.0 (IBM Corporation, США). Распределение всех количественных переменных в группах сравнения соответствовали закону нормального распределения, которое было проверено критерием Колмогорова—Смирнова. Для описательной статистики вычисляли среднее значение со стандартным отклонением (M±SD) или процентное соотношение (%) качественного признака. При сравнении несвязанных групп использовали критерий t Стьюдента для количественных переменных и χ² Пирсона для номинальных данных. Для построения прогностической модели использовали логистический регрессионный анализ, а для стратификации больных по степени риска развития ОПМП — ROC-анализ. Статистически значимыми считали различием сравниваемых групп при p<0,05.

Перед анализом результатов исследования необходимо было убедиться в сопоставимости сравниваемых групп, чтобы исключить систематическую ошибку.

Группы женщин и мужчин были сопоставимы по возрасту (62,9±12,8 и 61,8±15,2 года соответственно; t=0,774; p=0,439), характеру основного заболевания (χ²=0,038; p=0,845), объему (2,9±1,0 и 2,8±0,8 этапа; t=0,215; p=0,830) и длительности ЭТПВ (53,8±14,4 и 50,6±13,5 мин; t=1,921; p=0,057), индексу коморбидности Чарльсона (2,8±1,1 и 2,9±1,2 усл. ед. соответственно; t=0,584; p=0,561). Но между этими группами было статистически значимое различие по уровню альфа-фактора некроза опухоли (α-ФНО) в плазме крови до ЭТПВ, у женщин — 7,9±3,6 пг/мл, а у мужчин — 6,5±3,7 пг/мл (t=3,172; p=0,002). По уровню α-амилазы, С-реактивного белка и лейкоцитемии группы были сопоставимы.

Кроме того, группа пациентов с ожирением по сравнению с группой больных без этой патологии была сопоставима по полу (χ²=0,821; p=0,365) и возрасту (59,1±14,5 и 61,2±15,1 года соответственно; t=1,222; p=0,223), характеру основного заболевания (χ²=1,937; p=0,164), объему (2,7±0,8 и 2,9±0,9 этапа; t=1,607; p=0,109) и длительности ЭТПВ (53,8±14,4 и 50,6±13,5 мин соответственно; t=1,370; p=0,172), индексу коморбидности Чарльсона (2,9±1,3 2,8±1,9 усл. ед.; t=0,204; p=0,838). По уровню α-амилазы, α-ФНО, С-реактивного белка и лейкоцитемии эти группы были сопоставимы.

В свою очередь и группа пациентов с желтухой по полу (χ²=1,812; p=0,178) и возрасту (60,2±15,7 61,1±14,2 года соответственно; t=0,561; p=0,575), характеру основного заболевания (χ²=1,861; p=0,172), объему (2,9±0,9 и 2,8±0,8 этапа; t=0,930; p=0,353) и длительности ЭТПВ (51,1±13,7 vs 51,6±13,9 мин соответственно; t=0,425; p=0,671), индексу коморбидности Чарльсона (2,8±1,6 и 2,9±1,7 усл. ед.; t=0,204; p=0,838) была сопоставима с группой больных без желтухи. Однако у больных без желтухи до ЭТПВ были достоверно выше уровни α-ФНО (9,3±3,1 и 4,5±2,7 пг/мл соответственно; t=15,731; p<0,001) и С-реактивного белка (5,8±1,8 и 3,6±1,6 мг/л соответственно; t=12,490; p<0,001) в плазме крови.

При сравнительном анализе групп пациентов с хроническим панкреатитом и без него выяснено, что они также были сопоставимы по полу (χ²=3,477; p=0,062) и возрасту (61,3±15,7 и 60,0±14,2 года соответственно; t=0,772; p=0,441), характеру основного заболевания (χ²=0,156; p=0,693), объему (2,8±1,0 и 2,8±0,9 этап соответственно; t=0,234; p=0,815) и длительности ЭТПВ (49,8±13,2 и 51,0±13,8 мин соответственно; t=1,592; p=0,112), индексу коморбидности Чарльсона (2,9±1,8 и 2,8±1,5 усл. ед.; t=1,169; p=0,243). По уровню α-амилазы, α-ФНО, С-реактивного белка и лейкоцитемии эти группы были сопоставимы.

Частота развития ОПМП в группах сравнения приведена на рис. 1. Видно, что ОПМП достоверно осложнял ранний послеоперационный период у женщин чаще, чем у мужчин — 12,5% (34 из 274) и 4,3% (4 из 92) соответственно (χ²=4,81; p=0,028). Кроме того, это осложнение диагностировали у больных моложе 40 лет статистически значимо чаще, чем у пациентов в возрасте 41—60 лет и старше 60 лет — соответственно 30,4% (14 из 46) и 14,5% (18 из 124; χ²=5,56; p=0,018); 30,4% (14 из 46) и 3,1% (6 из 196; χ²=36,82; p<0,001). И у больных без хронического панкреатита ОПМП верифицировали достоверно чаще, чем у пациентов с этой патологией — 12,3% (36 из 293) и 2,7% (2 из 73) соответственно (χ²=5,73; p=0,017). Наличие у пациентов ожирения и отсутствие желтухи повышали частоту развития ОПМП — 14,9% (15 из 101) и 8,7% (23 из 265) соответственно (χ²=2,99; p=0,084); 13,0% (24 из 184) и 7,7% (14 из 182) соответственно (χ²=2,82; p=0,093) соответственно, но из-за небольшого объема выборки это повышение было статистически незначимым.

Рис. 1. Частота развития ОПМП в сравниваемых группах.

ОПМП — острый постманипуляционный панкреатит; Ж — женщина; М — мужчина; ХП — хронический панкреатит.

Для определения статистически значимой модели вероятности развития ОПМП с учетом показателей пациентов был проведен бинарный логистический регрессионный анализ (см. таблицу). Согласно представленным данным рассчитанная регрессионная модель была статистически значимой (p<0,001) и определяла 41,8% дисперсии вероятности развития ОПМП.

Зависимость вероятности развития острого постманипуляционного панкреатита с учетом демографических показателей больных

Для расчета вероятности развития ОПМП необходимо применить следующую формулу:

p=1/[1+EXP(–1,29+Пол·0,46+В·0,06+Ж·0,71– –Ож·0,057+ХП·1,06)]·100%,

где p — вероятность ОПМП (%); EXP — экспонента; Пол — пол пациента (мужской=1, женский=0); В — возраст больного (годы); Ж — желтуха (да=1, нет=0); Ож — ожирение (да=1, нет=0); ХП — хронический панкреатит (да=1, нет=0).

По результатам этого анализа определено, что ожирение увеличивало шансы развития ОПМП в 1,8 раза. При этом наличие у пациента хронического панкреатита, механической желтухи и увеличение возраста на 1 год уменьшали вероятность ОПМП в 2,9 раза (EXP (B)=0,347), в 2,0 раза (EXP (B)=0,492) и на 5,7% (B=0,057) соответственно. У мужчин ожидается, что это осложнение будет в 1,6 раза (EXP (B)=0,633) диагностировано реже, чем у женщин. Специфичность и чувствительность модели составили 71,2 и 73,1% соответственно.

Для распределения пациентов по степени риска развития ОПМП и определения валидности модели прогнозирования был проведен ROC-анализ связи прогнозируемого риска и частоты развития этого осложнения (рис. 2).

Рис. 2. ROC-кривая связи прогнозируемого риска и частоты развития ОПМП у пациентов общей выборки.

ОПМП — острый постманипуляционный панкреатит.

После проведения ROC-анализа было определено, что площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогнозируемого риска и реальной частоты развития ОПМП, составила 0,788±0,04 (95% доверительный интервал — ДИ 0,713—0,863; p<0,001). Пороговое значение расчетного риска развития ОПМП в точке отсечения было равно 11,8%. У больных, у которых расчетный риск превышал это пороговое значение, прогнозировался высокий риск развития ОПМП. По результатам этого анализа, чувствительность и специфичность метода прогнозирования высокого риска ОПМП составили 71,1 и 74,7% соответственно.

До настоящего времени между исследователями нет полного согласия в вопросе определения значимых факторов риска развития ОПМП после ЭТПВ. Активно обсуждается роль демографических предикторов, пола, возраста и коморбидности в прогнозировании этого осложнения [4, 7].

На основе собранных нами данных было доказано, что у мужчин ОПМП осложнял ранний послеоперационный период в 1,6 раза реже, чем у женщин. Вероятно, это было связано с тем, что у мужчин в структуре коморбидного фона чаще встречался хронический панкреатит — в 27,2% против 17,5% случаев у женщин (χ²=4,022; p=0,045). Кроме того, по результатам нашего исследования доказано, что молодой возраст является значимым фактором риска, при этом увеличение возраста на 1 год снижает вероятность ОПМП на 5,7%. Этот эффект, на наш взгляд, можно объяснить снижением реактивности организма с увеличением возраста. Аналогичные результаты о роли пола и возраста в повышении частоты развития ОПМП получены и другими исследователями [8, 10, 12].

По результатам логистического регрессионного анализа нами установлено, что ожирение повышает шансы развития острого панкреатита после ЭТПВ в 1,8 раза. Однако M. Abdelfatah и соавт. (2019) [13] при анализе результатов ЭТПВ у 2236 пациентов не выявили статистически значимого повышения частоты развития ОПМП у больных с ожирением (отношение шансов — ОШ 1,2; 95% ДИ 0,8—1,8; p=0,31). Кроме того, нами получены убедительные данные, что у больных с механической желтухой по сравнению с пациентами с референсными значениями общего билирубина вероятность развития ОПМП снижалась в 2,0 раза. Возможно, это было связано с более низкими уровнями провоспалительных цитокинов (α-ФНО и С-реактивного белка) у больных с механической желтухой, что ограничивало выраженность синдрома системного воспалительного ответа. Похожие результаты получены A. Boicean и соавт. (2023) [14], которые утверждали, что более низкие уровни общего билирубина при поступлении являются предикторами ОПМП после ЭТПВ (ОШ 5,2; 95% ДИ 2,11—13,11; p<0,001).

В то же время нами доказано, что у пациентов с хроническим панкреатитом частота развития ОПМП была достоверно ниже (в 2,9 раза; p=0,017), чем у больных без этой патологии. После обработки результатов своего исследования к аналогичному выводу пришли J. Guo и соавт. (2022) [15, 16]. Возможно, это связано с тем, что хронический панкреатит чаще встречается у мужчин в пожилом возрасте, что значительно снижает риск ОПМП.

Безусловно, данное исследование имеет недостатки и ограничения. Во-первых, оно выполнено в одном регионе. Во-вторых, исследование носило ретроспективный характер. Для повышения уровня доказательности необходимо проведение крупного многоцентрового рандомизированного исследования, в котором будут исключены эти недостатки.

Женский пол, молодой возраст и отсутствие хронического панкреатита достоверно повышают риск развития острого постманипуляционного панкреатита. Предложенная модель прогнозирования, включающая статистически значимые переменные, позволяет выявить больных с высоким риском развития острого постманипуляционного панкреатита до эндоскопического транспапиллярного вмешательства, что является важной составляющей для своевременного выбора метода профилактики.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Веденин Ю.И.

Сбор и обработка материала — Михайличенко Г.В.

Статистическая обработка — Туровец М.И., Михайличенко Г.В.

Написание текста — Мандриков В.В., Михайличенко Г.В.

Редактирование — Веденин Ю.И., Туровец М.И.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Vedenin Yu.I.

Data collection and processing — Mikhailichenko G.V.

Statistical processing of the data — Turovets M.I., Mikhailichenko G.V.

Text writing — Mandrikov V.V., Mikhailichenko G.V.

Editing — Vedenin Yu.I., Turovets M.I.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.