Введение

Эндоскопические транспапиллярные вмешательства (ЭТПВ) до настоящего времени остаются одними из самых востребованных и наиболее информативных малоинвазивных методик в диагностике и лечении заболеваний панкреатобилиарной зоны (ПБЗ). Диагностическая эффективность эндоскопической ретроградной холангиопанкреатикографии (ЭРХПГ) в диагностике патологии желчевыводящих протоков достигает 79—98% наблюдений. ЭРХПГ прошла исторический путь от диагностической методики до высокоэффективной лечебной манипуляции, которая стала альтернативой хирургическим вмешательствам [1—3]. Но возможности данных вмешательств ограничены постманипуляционными осложнениями.

Одним из самых опасных и часто встречающихся и в то же время трудно прогнозируемых осложнений после ЭТПВ является острый постманипуляционный панкреатит (ОПМП) [4]. При анализе литературы можно отметить, что разные авторы описывают различную частоту развития ОПМП — от 1 до 40% случаев [3, 5]. Это связано с тем, что одни исследователи считают достаточным для постановки диагноза ОПМП трехкратное повышение уровня амилазы в сыворотке крови, другие — данное осложнение связывают с комбинацией гиперамилаземии и болевого синдрома, остальные же — верифицируют его только на основании развернутой клинической картины со структурными изменениями паренхимы поджелудочной железы. Широкий диапазон верификации ОПМП можно объяснить отсутствием единого мнения о патогенезе развития и разночтениями в постановке диагноза [6—8]. В частности, до сих пор отсутствуют четкие критерии дифференциальной диагностики транзиторной гиперамилаземии, физиологического ответа поджелудочной железы на вмешательство, и ОПМП.

Прогнозирование и профилактика ОПМП представляли большой интерес для врачей-эндоскопистов с момента появления ЭРХПГ. Учитывая отсутствие в настоящее время единой концепции патогенеза развития ОПМП, имеются сложности не только в диагностике данного осложнения, но и в обосновании применения тех или иных методов его профилактики.

В публикациях, посвященных данной теме, авторы акцентируют внимание на различных факторах, повышающих или снижающих риск развития ОПМП, но у конкретного пациента часто наблюдается сочетание этих факторов, что затрудняет прогноз этого осложнения [9—11].

Таким образом, несмотря на пристальное внимание многочисленных авторов к данной проблеме, совершенствование техники манипуляции и разнообразных методик, наличие новейшего оборудования и инструментария, индивидуальное прогнозирование ОПМП остается малоизученной и нерешенной проблемой. Поэтому целью нашего исследования мы считали разработку персонализированной модели прогнозирования развития ОПМП после ЭТПВ.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ архивной медицинской документации 459 пациентов, которым на базе кафедры хирургических болезней №1 Института непрерывного медицинского и фармацевтического образования — ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России были выполнены ЭТПВ. Все больные проходили лечение в ГУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи №25» Волгограда и в Клинике №1 ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России с января 2021 г. по декабрь 2023 г.

К критерию включения мы относили выполнение первичного лечебного ЭТПВ. Критериями исключения мы считали острый панкреатит до вмешательства, осуществление диагностического или повторного ЭТПВ.

После анализа данных на предмет соответствия критериям включения и исключения в исследование вошли 366 пациентов.

Диагноз острого панкреатита после ЭТПВ устанавливали в том случае, если у больных наблюдались характерная боль в животе (в эпигастральной области, иррадиирующая в спину), продолжавшаяся более 24 ч после процедуры, тошнота и рвота, а уровень сывороточной амилазы увеличивался более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы [12].

Было проведено сравнительное исследование групп пациентов, у которых ранний постоперационный период осложнялся ОПМП, и больных без этого осложнения в зависимости от возраста и пола, исходных лабораторных показателей, применяемых методов профилактики, структуры основного заболевания и характера ЭТПВ.

Для описательной и сравнительной статистики использовали программу IBM SPSS Statistics 26.0 («IBM Corp.», США). После проверки на нормальность распределения количественных данных критерием Колмогорова—Смирнова вычисляли среднее значение со стандартным отклонением (M±SD), а при сравнении несвязанных групп — t-критерий Стьюдента. При анализе номинальных переменных использовали процентное соотношение изучаемого признака, а в сравнительной статистике — χ² Пирсона. Прогностическая модель вероятности развития ОПМП была построена с помощью бинарного логистического регрессионного анализа. Для стратификации пациентов в зависимости от степени расчетного риска развития ОПМП применяли ROC-анализ. Если при сравнительном анализе групп коэффициент статистической значимости различий (p) был <0,05, то такое различие считали статистически значимым.

Результаты исследования

Для построения прогностической модели, прежде всего, необходимо было выявить максимальное количество статистически значимых факторов риска. Мы исходили из того, что на частоту развития ОПМП могли оказывать влияние возраст и пол больных, исходные лабораторные показатели, применяемые методы профилактики, структура основного заболевания и характер ЭТПВ.

На рис. 1 показана частота развития ОПМП в зависимости от возраста и пола пациентов.

Рис. 1. Частота развития ОПМП в зависимости от пола и возраста больных.

После статистической обработки полученных данных выяснено, что у женщин (в 12,4% (34/274) случаев) ОПМП был диагностирован достоверно чаще (χ²=4,81; p=0,028), чем у мужчин (в 4,3% (4/92) случаев). Значительно более высокий риск наблюдался и у молодых пациентов. У больных до 40 лет по сравнению с пациентами 41—60 лет (в 30,4% (14/46) против 14,5% (18/124) случаев; χ²=5,56; p=0,018) и старше 60 лет (в 30,4% (14/46) против 3,1% (6/196) случаев; χ²=36,82; p<0,001). Это осложнение также достоверно чаще возникало в раннем постманипуляционном периоде.

При анализе лабораторных показателей до выполнения ЭТПВ выяснено, что у пациентов, у которых после вмешательства был диагностирован ОПМП, были достоверно выше уровень α-амилазы, но в пределах референсных значений (116,8±35,3 ЕД/л против 74,4±43,5 ЕД/л; t=5,794; p<0,001), и значимо ниже уровень общего билирубина плазмы крови (28,8±14,9 мкмоль/л против 48,9±24,1 мкмоль/л; t=–2,090; p=0,042), чем у больных без этого осложнения.

Частота развития ОПМП в зависимости от структуры основного заболевания и характера ЭТПВ представлена в табл. 1.

Таблица 1. Частота развития ОПМП в зависимости от структуры основного заболевания и характера ЭТПВ

Как показано в табл. 1, при верификации у пациента калькулезного холецистита (КХ-группа) и/или стеноза большого дуоденального сосочка (СБДС-группа) наблюдалось значимое повышение частоты развития ОПМП. У больных КХ-группы по сравнению с пациентами ПХЭС-группы (постхолецистэктомический синдром) и ОПБЗ-группы (опухоль панкреатобилиарной зоны) наблюдалось достоверное увеличение частоты развития этого осложнения (13,8% против 5,1% (χ²=6,03; p=0,014) и 13,8% против 3,9% (χ²=4,44; p=0,035) соответственно). Но при сравнении ПХЭС-группы с ОПБЗ-группой значимых различий не выявлено (χ²=0,137; p=0,711). При наличии объективных данных стеноза БДС также наблюдалось статистически значимое повышение риска развития ОПМП (χ²=6,947; p=0,008).

При анализе влияния характера ЭТПВ на риск ОПМП доказано, что выполнение баллонной гидродилатации (БГД) по сравнению с ЭПСТ значимо повышало вероятность развития этого осложнения (χ²=22,99; p<0,001). Кроме того, наружное дренирование холедоха (НБД) по сравнению с внутренним дренированием (эндопротезирование холедоха (ЭПХ)) достоверно увеличивало риск ОПМП с 8,8 до 40,0% (χ²=9,36; p<0,001). В свою очередь у больных, у которых выполнялось стентирование ГПП, зафиксировано статистически значимое снижение частоты развития этого осложнения с 19,3% (у пациентов без стентирования ГПП) до 4,2% случаев (χ²=42,34; p<0,001).

При изучении медицинской документации выяснено, что у 100% больных выполняли те или иные методы профилактики острого панкреатита: медикаментозные (свечи диклофенака в дозе 100 мг (per rectum) (n=87) или раствор октреотида по 100 мкг п/к (n=225)) или грудную эпидуральную аналгезию (ГЭА) (n=78). При использовании диклофенака и октреотида наблюдалось снижение частоты развития ОПМП (с 10,4 до 10,3% и с 12,1 до 9,3% соответственно), но это снижение было статистически незначимым (χ²=0,001; p=0,989 и χ²=0,691; p=0,406 соответственно). При использовании ГЭА и как метода профилактики, и как метода аналгезии при ЭТПВ наблюдалось значимое снижение частоты развития ОПМП с 12,5 до 2,6% наблюдений (χ²=6,512; p=0,011). У 38 больных, у которых сочетали применение октреотида и ГЭА, не зафиксировано ни одного случая ОПМП (χ²=4,912; p=0,027).

Для построения прогностической модели мы применили логистический регрессионный анализ, в процессе которого была проведена псевдорандомизация. Для исключения незначимых факторов мы использовали обратный пошаговый метод (табл. 2).

Таблица 2. Прогностическая модель вероятности развития ОПМП на основе бинарного логистического регрессионного анализа

Примечание. ДИ — доверительный интервал.

Как показано в табл. 2, данная регрессионная модель была статистически значимой (p<0,001) и определяла 71,6% дисперсии вероятности развития ОПМП.

Для расчета вероятности развития ОПМП у пациентов после ЭТПВ необходимо применить формулу, которую, несмотря на ее громоздкость, легко использовать, адаптировав в таблицу Excel:

p=1/[1+EXP(2,77+Пол·1,54+В0,06–Ам·0,03+ОБ·0,004–КХ·1,32–СБДС·2,55+СГПП·1,88–НБД·3,93–ЭПХ·1,16+ГЭА·1,52)]·100%,

где p — вероятность ОПМП (%); Exp — экспонента; Пол — пол пациента (мужской=1, женский=0); В — возраст больного (годы); Ам — α-амилаза плазмы крови до ЭТПВ (ЕД/л); ОБ — общий билирубин до ЭТПВ (мкмоль/л); КХ — калькулезный холецистит (да=1, нет=0); СБДС — стеноз БДС (да=1, нет=0); СГПП — стентирование ГПП (да=1, нет=0); НБД — назобилиарное дренирование (да=1, нет=0); ЭПХ — эндопротезирование холедоха (да=1, нет=0); ГЭА — грудная эпидуральная аналгезия (да=1, нет=0).

По результатам анализа экспоненты регрессионных коэффициентов определено, что КХ, СБДС, НБД и ЭПХ увеличивали вероятность развития ОПМП в 1,7; 3,7; 5,6 и 1,6 раза соответственно. В свою очередь выполнение стентирования ГПП и использование ГЭА уменьшали шансы развития этого осложнения в 6,5 и 4,6 раза соответственно. У мужчин также вероятность ОПМП была в 2,4 раза ниже, чем у женщин. Однако увеличение возраста на 1 год и общего билирубина на 1 мкмоль/л уменьшало вероятность ОПМП на 5,8 и 0,4% соответственно. Но при увеличении уровня α-амилазы на 1 ЕД/л до ЭТПВ вероятно повышение риска развития этого осложнения на 2,5% случаев. Чувствительность и специфичность представленной персонализированной модели прогнозирования составили 85,7 и 89,5% соответственно.

Для стратификации риска был проведен ROC-анализ связи между расчетной вероятностью и частотой развития ОПМП (рис. 2).

Рис. 2. ROC-кривая связи между расчетной вероятностью и частотой развития ОПМП.

По результатам выполнения ROC-анализа было определено, что площадь под ROC-кривой, соответствующей связи расчетной по предложенной методике вероятности и частотой развития ОПМП, составила 0,952±0,01 (95% доверительный интервал 0,927—0,976), p<0,001. Пороговое значение расчетного риска развития ОПМП в точке «отсечения» было равно 11,8%. Если у пациента прогнозировался риск развития ОПМП, рассчитанный по предложенной выше методике, выше этого значения, то этот больной распределялся в группу с высоким риском. Чувствительность и специфичность метода составили 84,2 и 86,6% соответственно.

Далее мы провели анализ эффективности различных методов профилактики ОПМП с учетом степени риска развития этого осложнения (табл. 3).

Таблица 3. Эффективность методов профилактики в зависимости от степени риска развития ОПМП

Примечание. * — статистически значимое различие (p<0,05).

По результатам этого анализа доказано, что применение диклофенака (χ²=5,97; p=0,015) и октреотида (χ²=9,16; p=0,002) было эффективно у пациентов с невысоким риском (до 11,8%), который рассчитывался по предложенному выше методу прогнозирования. Такая инвазивная манипуляция, как ГЭА, показала свою эффективность (χ²=4,09; p=0,043) только у больных с высоким риском развития ОПМП (>11,8%), у которых применение диклофенака и октреотида сопровождалось статистически незначимым (p=0,274 и p=0,755 соответственно) снижением частоты развития этого осложнения.

Обсуждение

На основании собранных нами данных доказано, что у пациентов молодого возраста до 40 лет ОПМП чаще осложнял послеоперационный период, чем у пациентов 41—60 лет, — в 30,4% против 14,5% случаев (χ²=5,56; p=0,018) и старше 60 лет — в 3,1% случаев (χ²=36,82; p<0,001). Это, по нашему мнению, может быть связано со снижением секреции ферментов поджелудочной железы, развитием фиброза и атрофии поджелудочной железы у пожилых людей (что может снизить риск панкреатита) и менее выраженной реакцией организма на вмешательство.

Кроме того, по результатам нашего исследования установлено, что у женщин ОПМП диагностировался чаще, чем у мужчин, — 12,4% против 4,3% случаев (χ²=4,81; p=0,028). Каким бы сложным ни был анализ литературы, остается очевидным, что женский пол является одним из факторов риска, который точно влияет на повышение риска развития ОПМП, даже у пожилых людей [14, 15]. По данным анализа материала получен тот же результат, но единого мнения относительно патофизиологического механизма нет. Возможно, к этому фактору риска причастен гормональный фактор, поскольку он сохраняется и у пожилых людей. В настоящее время нет конкретных доказательств анатомических гендерных различий, которые могли бы указать на высокий риск развития ОПМП у лиц женского пола. Однако женщины чаще страдают дисфункцией сфинктера Одди и реже — хроническим панкреатитом [15]. Гендерные различия могут приводить к вариациям в структуре тела, функциональных особенностях и уровнях секреции гормонов, что ведет к более высокой вероятности риска развития ОПМП у женщин, чем у мужчин.

Кроме того, в ходе анализа нами достоверно установлено значимое повышение частоты развития ОПМП у пациентов с хроническим КХ и/или СБДС — в 13,8% случаев, чем у пациентов с ПХЭС — в 5,1%, что может быть связано с тем, что у таких пациентов нарушено выделение панкреатического сока, что повышает вероятность развития острого панкреатита после раздражения поджелудочной железы, вызванного ЭРХПГ.

Трудная канюляция и ее многочисленные попытки при стенозе БДС также являются факторами риска ОПМП. Повторные попытки канюлирования БДС могут привести к его повреждению, отеку, дисфункции сокращения, что в конечном итоге провоцирует панкреатическую гипертензию, которая в свою очередь ведет к индукции ОПМП.

На основании анализа нами получены убедительные данные о значимом повышении вероятности развития этого осложнения (χ²=22,99; p<0,001) при выполнении БГД. Данный эффект можно объяснить механической травмой и перипапиллярным отеком после осуществления БГД, что блокирует отток панкреатического сока [16], что также является провокационным фактором развития ОПМП.

Положительный профилактический эффект применения ГЭА можно объяснить комплексным воздействием. Во-первых, на фоне ее использования повышается перфузия поджелудочной железы, во-вторых, прокинетический эффект при блокаде симпатической импульсации сопровождается увеличением градиента давления в двенадцатиперстной кишке, что предотвращает панкреатическую и желчную гипертензию, в-третьих, известен ее противовоспалительный эффект [13]. Однако, как показано в нашем исследовании, применение этого интервенционного метода профилактики целесообразно только у больных с высоким риском развития ОПМП — >11,8% (при расчете по предложенной методике).

Безусловно, у результатов данного исследования есть определенные ограничения. Оно было выполнено в одном регионе и основывалось на ретроспективном анализе. Для повышения уровня доказательности и подтверждения полученных результатов, на наш взгляд, необходимо проведение проспективного многоцентрового исследования.

Заключение

Таким образом, разработанная модель прогнозирования помогает достоверно определить индивидуальный риск развития ОПМП после ЭТПВ. Данная модель помогает обосновать применение различных методов профилактики этого осложнения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Веденин Ю.И.

Сбор и обработка материала — Михайличенко Г.В.

Статистическая обработка данных — Туровец М.И., Михайличенко Г.В.

Написание текста — Мандриков В.В., Михайличенко Г.В.

Редактирование — Веденин Ю.И., Туровец М.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.