Малявин А.Г.

ГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия

Бабак С.Л.

ГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия

Колоскова Н.Н.

ФГБУ «Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Москва, Россия

Оценка рисков развития дыхательной недостаточности у пациентов, нуждающихся в оперативном лечении

Авторы:

Малявин А.Г., Бабак С.Л., Колоскова Н.Н.

Подробнее об авторах

Журнал: Эндоскопическая хирургия. 2017;23(2): 32‑38

Просмотров: 2998

Загрузок: 67


Как цитировать:

Малявин А.Г., Бабак С.Л., Колоскова Н.Н. Оценка рисков развития дыхательной недостаточности у пациентов, нуждающихся в оперативном лечении. Эндоскопическая хирургия. 2017;23(2):32‑38.
Malyavin AG, Babak SL, Koloskova NN. Risks assessment of respiratory failure in patients before surgery. Endoscopic Surgery. 2017;23(2):32‑38. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/endoskop201723232-38

Рекомендуем статьи по данной теме:
Шка­ла NEOMOD в прог­но­зи­ро­ва­нии ис­хо­дов у но­во­рож­ден­ных де­тей с мас­сой те­ла ме­нее 1500 грам­мов: рет­рос­пек­тив­ное ко­гор­тное ис­сле­до­ва­ние. Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2024;(2):49-57
Пре­ре­аби­ли­та­ция он­ко­ло­ги­чес­ких па­ци­ен­тов пе­ред об­шир­ным хи­рур­ги­чес­ким вме­ша­тельством в брюш­ной и груд­ной по­лос­тях: об­зор ли­те­ра­ту­ры. Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(2):46-56
Ус­пеш­ное ле­че­ние тя­же­ло­го гной­но­го пе­ри­то­ни­та на фо­не син­дро­ма внут­риб­рюш­ной ги­пер­тен­зии (кли­ни­чес­кий слу­чай). Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(6):88-93
Ре­конструк­ция груд­ной стен­ки не­ри­гид­ным син­те­ти­чес­ким про­те­зом реб­ра: муль­ти­цен­тро­вое ис­сле­до­ва­ние. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(8):41-51
Хи­рур­ги­чес­кое нас­ле­дие ака­де­ми­ка Л.К. Бо­гу­ша и его вли­яние на сов­ре­мен­ную то­ра­каль­ную и фти­зи­охи­рур­гию. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(10):143-149
Сто двад­цать лет внут­риг­руд­ной опе­ра­ции в «ка­ме­ре Зауэр­бру­ха» с по­ни­жен­ным дав­ле­ни­ем. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(11):120-127
Диаф­раг­маль­ная дис­фун­кция как прог­нос­ти­чес­кий кри­те­рий на­ру­ше­ний внеш­не­го ды­ха­ния и пот­реб­нос­ти в экстра­кор­по­раль­ной мем­бран­ной ок­си­ге­на­ции у па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой сер­деч­ной не­дос­та­точ­нос­тью. Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2024;(6):38-45
Пла­ни­ро­ва­ние ана­то­ми­чес­ких ре­зек­ций лег­ко­го: пре­аби­ли­та­ция и фун­кци­ональ­ное тес­ти­ро­ва­ние. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(12):91-98
Про­фи­лак­ти­ка и ле­че­ние пос­тто­ра­ко­том­но­го бо­ле­во­го син­дро­ма с по­зи­ции то­ра­каль­но­го хи­рур­га. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2025;(1):62-68
Опыт хи­рур­ги­чес­ко­го ле­че­ния ту­бер­ку­ле­за ор­га­нов ды­ха­ния у де­тей и под­рос­тков. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2025;(3):16-23

Частота развития дыхательной недостаточности на фоне послеоперационных дыхательных осложнений (ПДО) колеблется в широких пределах (от 2 до 40%) и зависит от многих факторов [1].

Дыхательная недостаточность — синдром, характеризующийся нарушением газообмена вследствие дисфункции одного или нескольких дыхательных компонентов. Развитие дыхательной недостаточности в послеоперационном периоде ухудшает прогноз течения заболевания и увеличивает летальность в послеоперационном периоде.

Учитывая вышесказанное, важное значение следует придавать предоперационной диагностике и стратификации рисков ПДО.

1. Факторы риска развития ПДО

Ожирение (индекс массы тела >30 кг/см2) является причиной уменьшения дыхательного объема легких, нарушения вентиляционно-перфузионных отношений и развития относительной гипоксемии, которая может усугубиться в послеоперационном периоде. В тяжелых случаях ожирение сопровождается синдромом ночного апноэ, приводит к развитию легочной гипертензии, легочному сердцу и гиперкапнической дыхательной недостаточности [2—4]. В рамках скрининга пациентов с целью выявления больных с высоким риском развития ПДО рекомендовано проводить оценку сатурации (SpO2) при помощи пульсоксиметрии, показателей спирометрии, а также ночной оксиметрии. Десатурация кислорода, измеренная при помощи оксиметрии более чем на 4% не менее десяти событий в час, в сочетании со снижением сатурации, измеренной в дневные часы SpO2 менее 95% у мужчин и 93% у женщин, а также снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) менее 3,5 л у мужчин и 2,3 л у женщин указывают на высокий риск развития послеоперационной дыхательной недостаточности у данной категории больных [5]. Снижение показателей пикового потребления кислорода менее 15,8 мл/кг/мин и низкие показатели анаэробного порога у больных с ожирением также являются независимыми факторами риска развития ПДО и увеличения сроков пребывания больного в стационаре [6, 7].

Больные с ожирением могут представлять сложность для анестезиолога во время интубации трахеи и для ранней активизации в послеоперационном периоде [8, 9]. До настоящего времени нет единого мнения, является ли ожирение независимым фактором риска развития ПДО.

Не выявлено связи между частотой развития ПДО и ожирением у пациентов, подвергающихся лапароскопической холецистэктомии [10], хирургии при переломе шейки бедра [11], лапароскопической колонэктомии [12]. Риск развития дыхательных осложнений на 2—3% выше у пациентов с ожирением, подвергающихся лобэктомии по поводу рака легкого [13] и кардиохирургическим операциям на открытом сердце [14].

Табакокурение — независимый фактор риска развития послеоперационных осложнений [15, 16]. Ингаляции табачного дыма приводят к дисфункции эпителиального барьера в бронхиальном дереве; увеличению продукции слизи и нарушению мукоцилиарного клиренса. В ответ на повреждающее действие табачного дыма, который является антигеном, организм реагирует инфильтрацией поврежденных тканей иммунными клетками (фагоциты, В-лимфоциты, Т-лимфоциты, CD4+, CD8+), которые поддерживают хронический воспалительный процесс в легких. Отказ от курения непосредственно перед оперативным вмешательством может привести к увеличению частоты ПДО. Это объясняется обструкцией мелких дыхательных путей вследствие нарушения дренажа мокроты, что способствует поддержанию воспалительного процесса и созданию благоприятных условий для развития инфекционного процесса в ранее поврежденных тканях [17, 18].

Острая респираторно-вирусная инфекция (ОРВИ) с незначительными симптомами заболевания, при отсутствии продуктивного кашля и без подъема температуры не является противопоказанием для проведения планового хирургического вмешательства, кроме обширных операций на органах брюшной полости и торакальных вмешательств. В случае выраженной симптоматики плановое хирургическое лечение рекомендуется отложить до полного регресса заболевания. Пациентам с ОРВИ, нуждающимся в экстренном хирургическом вмешательстве, рекомендовано превентивное назначение антибактериальной терапии на этапе подготовки к операции, хотя такой подход может быть подвергнут сомнению [19, 20].

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Нарушение вентиляционной функции и диффузионной способности легких у больных с ХСН могут быть связаны как с наличием патологии со стороны органов дыхания, так и с самой ХСН. Активация нейрогормональной системы приводит к задержке в организме натрия и воды, гиперволемии в малом круге кровообращения и как следствие отеку тканей и снижению диффузии газа через альвеолярно-капиллярную мембрану [21]. Учитывая неэффективную в отношении метаболических потребностей организма вентиляцию легких, у больных с ХСН происходит активация центральной нервной системы с последующим развитием гипервентиляции, которая проявляется одышкой. Проведение стандартной спирометрии и оценка диффузионной способности легких должна выполняться всем пациентам с ХСН с целью оценки тяжести вентиляционных и диффузионных нарушений легких, а также проведения дифференциальной диагностики заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В ряде исследований было показано, что у больных, длительно страдающих ХСН, после радикального хирургического лечения (трансплантации сердца) отмечалось снижение диффузионной способности легких, что свидетельствует о необратимых изменениях альвеолярно-капиллярной мембраны [22].

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — еще один независимый фактор риска ПДО, который влияет на прогноз выживаемости в послеоперационном периоде. Хронический воспалительный процесс в легких при ХОБЛ приводит к обструкции мелких дыхательных путей, динамической гиперинфляции, нарушению вентиляционно-перфузионных отношений (V/Q) и формированию воздушных «ловушек». Сегодня ХОБЛ принято рассматривать как системный воспалительный процесс, который часто сопровождается:

— развитием легочной гипертензии;

— дефицитом веса у 50% пациентов;

— дисфункцией дыхательной мускулатуры;

— сочетанием с сердечно-сосудистыми заболеваниями;

— депрессией;

— остеопорозом [23, 24].

Легочная гипертензия — синдром, связанный с группой разных по этиологии и патогенезу заболеваний, характеризующийся изменением функции эндотелия легочных артерий, пролиферацией соединительной ткани в сосудистой стенке с последующим ее ремоделированием, что, в свою очередь, приводит к повышению давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления. Причиной развития правожелудочковой сердечной недостаточности у данной группы пациентов является неспособность правого желудочка справляться с увеличившейся на него постнагрузкой. По мере прогрессирования заболевания развивается левожелудочковая сердечная недостаточность вследствие снижения преднагрузки на левый желудочек, снижения сердечного выброса и нарушения диастолического наполнения левого желудочка вследствие выпячивания межжелудочковой перегородки в его полость.

Пациенты с легочной гипертензией и сердечной недостаточностью II функционального класса по Ньерской классификации (NYHA) относятся к группе риска развития ПДО. Пройденное расстояние <300 метров при проведении теста с 6-минутной ходьбой служит неблагоприятным прогнозом выживаемости больных с легочной гипертензией [25, 26]. Снижение показателя пикового потребления кислорода менее 10,4 мл/кг/мин и увеличение отношения VE/VCO2 служит неблагоприятным прогнозом выживаемости у больных с легочной гипертензией, такие пациенты должны быть рассмотрены на предмет трансплантации легких или сердечно-легочного комплекса [27].

Неврологический статус. Наличие в анамнезе ранее перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения с неполным регрессом симптоматики и снижение сенсорной активности затрудняет раннюю активизацию в послеоперационном периоде, увеличивает риск развития ателектазов, аспирационной пневмонии, нарушения механики дыхания вследствие слабости дыхательной мускулатуры и приводит к пролонгированной искусственной вентиляции легких [28, 29].

Иммунный статус. Риск развития послеоперационной пневмонии увеличивается у пациентов, постоянно принимающих стероидную терапию, что связано с угнетением иммунной системы, подавлением активности лимфоцитов и сниженным иммунным ответом на инфекционный процесс. Снижение иммунного ответа вследствие уменьшения количества В-лимфоцитов встречается у больных, хронически употребляющих алкоголь (больше 2 шотов в день), что также ассоциировано с повышенным риском развития пневмонии и дыхательной недостаточности в послеоперационном периоде [30].

Анемия в предоперационном периоде. Поддержание аэробного метаболизма в организме осуществляется за счет адекватной и непрерывной доставки кислорода к клеткам и напрямую зависит от работы кардиопульмональной системы и уровня гемоглобина в крови. Большинство исследований показало прямую связь между уровнем гемоглобина (менее 10 г/дл) и развитием ПДО [31]. Приблизительно у 35% пациентов причиной анемии служит дефицит железа вследствие хронических заболеваний (хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, почек, ХСН, кардиоренальный синдром, ХОБЛ и др.), которые являются причиной замедленного синтеза эритропоэтина и эритроцитов, а также выработки воспалительных цитокинов. При нормальных показателях вентиляционной функции легких у пациентов с анемией показатель диффузионной способности легких значительно снижается, что может объясняться как нарушением целостности самой альвеолярно-капиллярной мембраны на фоне заболевания легких, например ХОБЛ, так и снижением уровня гемоглобина в сыворотке крови [32]. При проведении кардиореспираторного нагрузочного тестирования у больных с анемией снижение отношения минутной вентиляции легких к выделяемому СО2 (VE/VCO2) свидетельствует о нарушении вентиляционно-перфузионных отношений, проявляющемся в снижение толерантности к физическим нагрузкам [33].

Гипоальбуминемия. Причиной гипоальбуминемии в предоперационном периоде является белково-энергетическая недостаточность на фоне острых и хронических состояний: нефротического синдрома, цирроза печени, сердечной недостаточности, голодания, острого или хронического воспалительного процесса. Низкий уровень альбумина в сыворотке крови приводит к снижению коллоидно-осмотического давления, задержке жидкости в тканях организма, развитию отечного синдрома и нарушению вентиляционно-перфузионных отношений. Снижение целевых показателей альбумина менее 36 г/л является фактором риска развития ПДО [34, 35].

Шкала оценки рисков развития ПДО

Американским обществом анестезиологов (Ameri-can Society of Anesthesiologists (ASA)) предложена шкала для оценки рисков развития ПДО у больных с коморбидными состояниями (см. таблицу).

Определение риска развития ПДО у больных с коморбидными состояниями

Несколько интегрированные меры коморбидности были оценены как потенциальные предикторы послеоперационных легочных осложнений. Чем выше класс по ASA, тем больше риск неблагоприятного прогноза в послеоперационном периоде [36].

Индуцированные изменения со стороны органов дыхания при анестезии

Изменения, происходящие в системе органов дыхания во время анестезии, имеют многофакторный характер и могут сохраняться в течение нескольких дней после операции. К операционным факторам риска развития ПДО относят:

— нарушение функции грудной стенки из-за потери скоординированности в работе дыхательных мышц (во время спонтанного дыхания);

— атонию дыхательных мышц (во время вентиляции с положительным давлением в конце выдоха);

— нарушение целостности грудной клетки при торакальных вмешательствах, что приводит к деформации грудной клетки и нарушению механики дыхания;

— нарушение регионарной вентиляции и газообмена с последующим развитием ателектазов;

— действие миорелаксантов, вызывающих паралич дыхательной мускулатуры;

— оперативное вмешательство продолжительностью более 3 ч;

— длительное вынужденное положение во время операции (например, в положении Тренделенбурга);

— повышенное внутрибрюшное давление при лапароскопических операциях;

— токсическое действие кислорода при длительной вентиляции легких с FiO2 более 60% после индукции [37, 38].

Манипуляции в зоне верхних дыхательных путей, искусственная вентиляция легких и введение анестетиков могут повлечь за собой развитие ряда периоперационных осложнений и ПДО:

— ларингоскопия и интубация трахеи могут вызвать ларинго- и бронхоспазмы;

— эндотрахеальная интубация трахеи блокирует такие функции верхних дыхательных путей, как согревание и увлажнение вдыхаемого воздуха, защитные функции, препятствующие проникновению болезнетворных микроорганизмов;

— летучие анестетики угнетают адекватный ответ дыхательного центра на гипоксию и гиперкапнию, снижают мукоцеллюлярный клиренс и функциональную остаточную емкость легких. Следствием таких нарушений может быть развитие гипоксии, особенно при положении на операционном столе головой вниз или при ожирении;

— периодическая вентиляция с положительным давлением в конце выдоха приводит к нарушению вентиляционно-перфузионных отношений, что требует увеличения концентрации кислорода во вдыхаемой смеси;

— инфузионная терапия может вызвать отек легких у пациентов с сердечной недостаточностью.

— Внутривенная индукция такими препаратами, как тиопентал, пропофол и этомидат, может вызвать синдром апноэ на вводном наркозе. Преимущество кетамина состоит в том, что он не влияет на проходимость дыхательных путей, однако имеет более длинный интервал выведения.

— Тиопентал повышает реактивность дыхательных путей.

— Летучие анестетики оказывают угнетающее действие на дыхательный центр в следующем порядке убывания: энфлюран>десфлуран>изофлюран>севофлюран>галотан.

— Атракуриум и тубокурар вызывают выброс гистамина, что, в свою очередь, может вызывать бронхоспазм. Не рекомендуется использовать у больных с бронхиальной астмой.

— Опиоидные препараты и бензодиазепины угнетают дыхательный центр и ответ организма на гипоксию и гиперкапнию. Морфий может увеличить выброс гистамина с последующим развитием бронхоспазма. В качестве альтернативного аналгезирующего средства у больных с бронхиальной астмой рекомендуется использовать Петидин [39].

Спинальная и эпидуральная анестезия на поясничном уровне не оказывает значительного влияния на функцию внешнего дыхания, за исключением пациентов с ожирением II—III степени, у которых нейроаксиальная блокада приводит к миорелаксации мышц брюшной стенки, снижению ОФВ1 и ФЖЕЛ на 20—25%, затруднению откашливания мокроты после операции [40].

Эпидуральная анестезия на торакальном уровне при использовании высоких доз анестетиков (лидокаин 2%, бупивакаин 0,5%) вызывает паралич межреберных мышц и мышц брюшной стенки, что приводит к снижению жизненной емкости легких на 10—20% от исходных значений [41].

Периферическая блокада проводящей нервной системы надключичным методом (межлестничный блок) противопоказана пациентам с тяжелой обструктивной болезнью легких, так как в 90—100% случаев происходит паралич диафрагмального нерва, что приводит к снижению ОФВ1 в среднем на 32% и ФЖЕЛ на 30% [42].

Наличие назогастрального зонда повышает риск развития аспирационной пневмонии в послеоперационном периоде. В ряде исследований показано, что периоперационная постановка назогастрального зонда увеличивает риск развития ПДО, зонд должен быть установлен только при наличии четких показаний.

К факторам риска аспирации относят:

— тип эндотрахеальной трубки;

— искусственную вентиляцию легких без РЕЕР;

— наличие назогастральной трубки;

— гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь.

Следует отметить, что в раннем послеоперационном периоде (первые 2 ч после вмешательства) защитные рефлексы организма подавлены, что также может быть причиной аспирации пациента, особенно при применении миорелаксантов длительного действия и у лиц пожилого возраста [43, 44].

Переливание крови и ее компонентов — фактор риска острого трансфузионного повреждения легких (ТПЛ), которое характеризуется развитием острой дыхательной недостаточности некардиогенной этиологии в течение 6 ч после гемотрансфузии. Выделяют 2 типа ТПЛ:

1) иммунное повреждение, которое характеризуется развитием аллергической реакции по типу антиген—антитело, что может потребовать пролонгированной вентиляции легких. Летальность при таком типе иммунного ответа составляет 6—9%;

2) неиммунное повреждение, которое развивается как ответ организма на биологически активные липиды в консервированной крови. Этот тип повреждения имеет более доброкачественное течение и может потребовать лишь кислородной терапии [45, 46].

ИВЛ-индуцированное повреждение легких — еще одно осложнение, причиной которого может стать использование высоких дыхательных объемов и вентиляция с показателями FiO2 более 60%, что приводит к циклическому перерастяжению альвеол, выделению воспалительных маркеров и образованию свободных радикалов с последующим развитием местной воспалительной реакции и разрушением альвеолярно-капиллярной мембраны.

Следовательно, защитная стратегия легких при ИВЛ должна включать:

— использование дыхательного объема из расчета 6—8 мл/кг;

— значения РЕЕР 5—8 мм вод.ст.;

— использование наименьшего значения FiO2, обеспечивающего удовлетворительную периферическую оксигенацию крови (SaO2 >90%), для предотвращения окислительного повреждения легких [47, 48].

Торакальная хирургия и операции на органах верхней брюшной полости

Хирургическое вмешательство в зоне верхней брюшной полости связано со снижением жизненной емкости легких примерно на 50% от должных значений, а функциональной остаточной емкости легких на 30%. Такие изменения объясняются парезом диафрагмы, болевым синдромом в послеоперационном периоде, наличием дренажей. Пациенты поддерживают адекватный минутный объем за счет увеличения частоты и уменьшения глубины дыхания, однако при таком типе дыхания, напротив, происходит уменьшение дыхательного объема. На фоне такого дыхания, остаточного действия наркотических веществ, миорелаксантов происходит угнетение кашлевого рефлекса, снижается мукоцилиарный клиренс, что, в свою очередь, повышает риск развития послеоперационной пневмонии.

К факторам риска развития дыхательных осложнений у больных, нуждающихся в кардиохирургических вмешательствах, о тносят:

— срединную стернотомию или торакотомию, которая может приводить к повреждению диафрагмального нерва механическим путем или на фоне холодовой кардиоплегии;

— применение искусственного кровообращения во время операции, когда ответная реакция организма на переливание компонентов донорской крови или введение лекарственных препаратов, например протамина, может привести к альвеолярному отеку легких во время операции;

— развитие системного воспалительного ответа;

— ряд других факторов [49, 50].

В своем исследовании Faker Ali Ahmed Al-Qubati [51] показал, что общая частота дыхательных осложнений у пациентов, перенесших оперативное вмешательство в условиях искусственного кровообращения, составила 15,08% с летальностью 18,5% от общей смертности, которая составила 2,79% .

Абдоминальная хирургия

Развитие ПДО чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Это объясняется тем, что в акте дыхания мужчин активно участвует диафрагма, движение которой бывает ограничено после оперативного вмешательства на органах верхней брюшной полости [52].

Гипоксемия в раннем послеоперационном периоде

К причинам развития гипоксемии в раннем послеоперационном периоде относятся:

— угнетающее действие анестезирующих препаратов;

— обструкция дыхательных путей;

— медикаментозное угнетение дыхательного центра;

— действие миорелаксантов;

— дисфункция диафрагмы на фоне болевого синдрома (особенно при хирургии верхней брюшной полости);

— снижение кашлевого рефлекса, что приводит к гипоксемии и увеличивает риск развития инфекции;

— парез диафрагмального нерва;

— наличие ателектаза [53, 54].

Учитывая вышесказанное, необходимо принятие таких мер как:

— своевременное купирование болевого синдрома в послеоперационном периоде;

— кислородная терапия для поддержания адекватного уровня насыщения газового состава крови;

— респираторная поддержка с положительным давлением в конце выдоха (CPAP)/NIV, обеспечивающая проходимость дыхательных путей до восстановления адекватного спонтанного дыхания и позволяющая купировать гипоксемию и снизить риск развития ПДО [55].

Заключение

Цель периоперационного обследования — выявление пациентов с высоким риском развития послеоперационных легочных осложнений. Такой подход позволяет даже у пациентов с очень высоким риском провести тщательную предоперационную подготовку и минимизировать риски развития ПДО.

К современным методам диагностики относят:

1) оценку функции внешнего дыхания с целью выявления обструктивных, рестриктивных и/или смешанных нарушений вентиляционной функции легких;

2) определение диффузионной способности легких (DLCO);

3) оценку сердечно-легочного резерва путем определения показателей пикового потребления кислорода, анаэробного порога с последующей оценкой доставки и потребления кислорода органами и тканями.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.