Введение

В хирургии грыж передней брюшной стенки широко применяются сетчатые имплантаты [1—3], и все более остро встают проблемы минимизации нежелательных реакций, иногда сопровождающих взаимодействие имплантата с окружающими тканями [4]. Кроме того, актуальным является поиск и применение способов, в том числе медикаментозных, оптимизирующих процессы взаимодействия тканей передней брюшной стенки и имплантата [5].

Идея фармакологического усиления репаративных процессов не нова, и в практике использовались и используются различные препараты для стимуляции роста соединительной ткани в зоне локального патологического процесса, а также для оказания противовоспалительного и антиоксидантного действия. Их выраженность, как правило, невысока, что не позволяет доказательно выделить какой-либо препарат, обладающий особо выраженным действием. Известные препараты метилурацил и пентоксил, препараты пиримидиновой группы, которые используются при лечении хирургических больных, являются явно слабыми стимуляторами репарации тканей и не имеют выраженного клинического эффекта [6—8]. Наше внимание привлекли лекарственные препараты производных пиримидина по причине того, что, участвуя во многих биологических процессах, они вызывают поливалентные положительные фармакологические эффекты: ранозаживляющий, анаболический, противовоспалительный и иммуностимулирующий [9—12]. Такой широкий спектр фармакологической активности пиримидинов связывают с их структурным сходством с пиримидиновыми основаниями, нуклеозидами и нуклеотидами, играющими роль в механизмах наследственности и обмена веществ [13, 14]. В связи с сохраняющимся относительно высоким уровнем случаев неблагоприятных проявлений в зоне имплантации протезирующих устройств при пластике грыж передней брюшной стенки возникает потребность в разработке новых лекарственных препаратов, реализующих свои лечебные эффекты с учетом патофизиологических закономерностей развития той или иной формы патологии. Поиски в этом направлении привели к созданию нового препарата пиримидиновой группы — Ксимедон (гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин).

В химическом отношении гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин (Ксимедон) представляет собой 1-(β-оксиотил)-4,6 диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин и является одним из простых негликозидных аналогов пиримидиннуклеозидов [14, 15]. Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин имеет свойства эндогенных регуляторных пептидов, характеризуется по сравнению с метилурацилом более низкой токсичностью и высокой биодоступностью при приеме per os [16—18]. Препарат имеет различные свойства, но в данном случае одним из основных является его регенераторное действие [6, 19, 20].

Механизм действия

Антиоксидантная активность гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина представлена мембраностабилизирующим действием, а также объясняется индуцированием активности микросомальных оксидаз печени, повышением окислительной способности митохондрий. Это проявляется снижением показателя спонтанного НСТ-теста с высоким потенциалом киллерной активности, уменьшением выброса лизосомальных ферментов из лейкоцитов в послеоперационную рану, что способствует неосложненному течению послеоперационного периода [21, 22].

Иммуностимулирующий эффект гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина доказан в экспериментах, выполненных in vitro и in vivo, подтвержден клиническими исследованиями [22, 23]. Гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин в хирургической практике применяется давно, поскольку, стимулируя процессы репарации тканей, ускоряет заживление трофических язв, приживление аутотрансплантатов, синтетических имплантатов в герниологии и положительно влияет на иммунные процессы [5, 15, 18, 24].

Влияние субстанции на неоколлагеногенез

При экспериментальных исследованиях по изучению влияния гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина на формирование соединительной ткани показано, что в опытной группе животных, которые получали данный препарат, на 5-е сутки после операции в линейной ране отмечалось меньшее количество грануляционной ткани по сравнению с животными контрольной группы [14, 19]. К 7-м суткам коллагеновые волокна приобретали горизонтальную ориентацию, определялись макрофаги и молодые фибробласты [6, 19, 25]. К 9-м суткам поверхность линейной раны покрывалась эпителиальным пластом с погружными выростами. Грануляционная ткань становилась волокнистоклеточной, коллагеновые волокна начинали сплетаться в пучки, рубец становился малозаметным. Морфологическое исследование доказало ускорение репаративных процессов при введении гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина, что проявляется в уменьшении разрастания грануляционной ткани и ускорении коллагеногенеза [1, 15].

По результатам сравнительного динамического исследования прочности рубца при заживлении экспериментальной кожной раны с использованием тензометрии и морфологического анализа обнаружены большая скорость заживления и более физиологичное строение рубца, а также сокращение сроков заживления в группе с применением гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина по сравнению с контролем [26—28].

При исследовании прочности и упругости рубца методом ранотензиометрии на 5-е, 7-е и 9-е сутки после операции выявлено, что напряжение разрыва в опытной группе с гидроксиэтилдиметилдигидропиримидином по сравнению с контролем было больше соответственно на 57%, 31,6% и 19,7%. На 5-е сутки после операции прочность рубца у животных, получавших гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин, была значительно выше, чем у животных контрольной группы. Обращает на себя внимание то, что начиная с 7—9-х суток после нанесения разреза происходило постепенное выравнивание прочности краев раны между сопоставляемыми группами животных и на 14-е, 21-е сутки различие в напряжении разрыва рубца становилось статистически незначимым. Мы объясняем это тем, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин проявляет свое действие в ранние сроки заживления раны, ускоряя процессы репаративной регенерации. Проведенные гистологические исследования и изучение упругости послеоперационного рубца, величина которой находится в прямой зависимости от интенсивности коллагеногенеза [15], подтверждают положительный эффект гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина. Данные ранотензиометрии согласуются с результатами гистологических исследований [26, 27]. Таким образом, измерение напряжения рубца на разрыв является более чувствительным и достоверным показателем, так как свидетельствует о полноценности и совершенстве коллагеногенеза, а также о его равномерности по всей длине раны [28, 29].

Особенностью действия препарата гидроксиэтилдиметилдигидропирамидин является его способность регулировать коллагеногенез и сокращать фазы раневого процесса [26]. Применение препарата, кроме прочего, обладает определенным ранозаживляющим эффектом [28], что немаловажно при открытых способах герниопластики.

Влияние на процесс взаимодействия имплантатов с тканями организма

К наиболее часто встречающимся осложнениям при протезирующей пластике грыжевого дефекта сетчатым протезом относятся серома и гематома в области имплантации [30, 31]. Адекватность реакции воспаления в тканях на имплантацию протеза достигается локальной защитной ролью противовоспалительных цитокинов, обеспечивающих накопление в очаге воспаления дополнительных протекторных клеток, стимулирующих фагоцитарную, бактерицидную активность этих клеток и запускающих антигенспецифический иммунный ответ [32—34]. При протезирующей герниопластике развивается воспалительная реакция парапротезных и паравульнарных тканей в ответ на хирургическое повреждение и инородное тело (имплантат) [35—38]. Вместе с этим такая реакция запускает системный воспалительный иммунный каскад, главная роль в котором отводится нарушению в соотношении провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [39, 40]. Такой дисбаланс вызывает экссудативную реакцию, снижает репарацию тканей, что и приводит к появлению сером и гематом [31, 41].

Согласно данным литературы и клинических исследований, воспалительный ответ в виде повышения содержания интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, C-реактивного белка (СРБ), фибриногена и A-антитрипсина наиболее выражен в течение первых 24 ч после операции и нормализуется только на 7-е сутки [42, 43]. Вместе с тем гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин способен оказывать наибольшее положительное влияние на раневой процесс в первые 5—7 дней [2]. Препарат снижает продукцию белков острой фазы (СРБ), ИЛ-6, ИЛ-10 и усиливает процессы пролиферации клеток, тканей и ангиогенеза [5, 44].

На основании исследований высказана гипотеза, что применение гидроксиэтилдиметилдигидропиримидина может улучшить результаты приживления сетчатого протеза посредством регулирования асептического воспаления в ближайшем послеоперационном периоде [21, 44]. Исследования показали, что все производные пиримидина (Ксимедон, оротат калия и метилурацил) уменьшают интенсивность воспалительного процесса после применения протезирующей операции. Однако наиболее соразмерные показатели провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО)-α) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) плазмы крови на 5-е сутки эксперимента в сравнении с контролем получены при воздействии данного препарата. Это сопровождалось наименьшим количеством тканевых лимфоцитов в поле зрения и предупреждало формирование тканевого отека и серозного миозита на всех этапах наблюдения [2, 42].

Проанализированы результаты лечения 101 пациента, которым выполнена пластика грыжевого дефекта передней брюшной стенки в плановом порядке стандартным сетчатым полипропиленовым имплантатом. Пластику грыжевого дефекта сетчатым полипропиленовым имплантатом выполняли любым стандартным допустимым способом в зависимости от локализации грыжи. Обследуемые группы пациентов отличались применением фармакологического сопровождения послеоперационного периода. Пациенты 1-й группы (исследуемая группа, n=33) дополнительного лечения не получали. Пациенты 2-й группы (группа клинического сравнения, n=68) с 1-го дня после операции получали гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин per os в дозе 0,5 г 3 раза в день перед едой в течение 5—7 сут [44].

Клиническое изучение содержания маркеров воспаления (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-α, СРБ) плазмы крови больных подтвердило результаты проведенного эксперимента и доказало, что препарат снижает интенсивность воспаления на 3-и и 5-е сутки после эндопротезирования передней брюшной стенки [2].

В проспективном многоцентровом исследовании установлено, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин воздействует на концентрацию в крови СРБ, цитокинов ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10. Динамика концентрации СРБ, ИЛ-6 и ИЛ-10, определенная в экспериментальном и клиническом исследованиях, статистически значимо не отличается от [2, 44]. Препарат пиримидинового ряда гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин оказывает определенное действие на концентрацию СРБ и цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α в острой фазе воспаления и в рамках фармакологического сопровождения плановой герниопластики передней брюшной стенки может быть ассоциирован со снижением продукции белков острой фазы, усилением процессов пролиферации клеток и тканей [43, 44].

Противовоспалительный эффект препарата представлен в исследованиях, в которых в отличие от многих лекарственных средств, угнетающих воспалительную реакцию, он оказывает регулирующее влияние на процесс. Морфологически доказано, что данный препарат препятствует большинству некробиотических процессов фазы альтерации, кроме того, этот период укорачивается [2, 6]. В первой стадии воспаления препарат оказывает защитное влияние на клеточном уровне посредством реализации мембраностабилизирующего эффекта (в том числе на мембраны лизосом лейкоцитов), антиоксидантного, адаптогенного и антибактериального эффектов [15]. Во второй фазе воспаления гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин оказывает противоотечное действие и улучшает микроциркуляцию. Показано положительное влияние препарата на тканевое сосудистое русло — ликвидация стазов, спазма артериол, пареза венул, ускорение кровотока, нормализация соотношения свертывающей и антикоагулянтной систем. Препарат стимулирует синтез гиалуроновой кислоты, понижающей проницаемость сосудистой стенки. Уменьшение экссудации связано со снижением секреции гистамина, а также с изменением чувствительности адренорецепторов к катехоламинам [14, 21]. Тонус сосудов повышается, а проницаемость снижается. Период экссудации резко укорачивается. Ранняя фаза пролиферации приводит к быстрой активации коллагеногенеза, улучшению васкуляризации и ускорению эпителизации зоны шва. Все перечисленное имеет большое значение для повышения прочности ушитых ран полых органов в течение известных всем хирургам «опасных» дней послеоперационного периода [14, 21, 28].

Обсуждение и заключение

В регуляции воспаления и регенерации особое место принадлежит пиримидиновым производным, обладающим высокой способностью повышения резистентности самого организма к повреждающему агенту и инфекции. В ряду этих препаратов определенного внимания заслуживает отечественный препарат гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин. Накопившиеся клинические данные подтверждают, что гидроксиэтилдиметилдигидропиримидин подавляет альтеративные и экссудативные процессы с одновременным стимулированием процессов пролиферации. Препарат проявляет заметное положительное воздействие на фагоцитоз, иммунитет, гемопоэз, синтез белков и нормализацию факторов свертывания крови. В связи с этим необходимо дальнейшее углубленное исследование механизма действия препарата, что позволит расширить показания к его клиническому использованию. На основании полученных данных экспериментальных и клинических исследований терапевтической эффективности препарата можно считать вполне обоснованным расширение круга медицинских показаний к его лечебному применению.

Нерешенной клинической проблемой остаются послеоперационные осложнения в хирургии грыж живота. Установлено, что научная проблема заключается в недостаточной эффективности традиционных способов по обеспечению благоприятных условий заживления раны с внедренным в нее эндопротезом. Имплантация инородного тела характеризуется особыми условиями выполнения операции и реакции тканей. Превалирование провоспалительного компонента и нарушение регенерации приводит к усилению инфильтрации тканей в зоне раневого дефекта, нарушению врастания протеза, ослаблению защитных механизмов организма больного. Следовательно, совершенствование исключительно операционных технологий протезирующей пластики без системного воздействия на патогенетические механизмы воспаления и регенерации не может решить проблему развития осложнений.

С применением синтетических имплантатов появился риск развития асептических раневых осложнений, таких как серома и гематома, которые в последующем затрудняют развитие раневого процесса. Анализ литературы свидетельствует, что препараты пиримидиновых производных снижают интенсивность воспалительных реакций и ускоряют регенерацию тканей в области имплантации. Однако Ксимедон в отличие от изученных препаратов ускоряет рост сосудов и отграничение имплантата, что, по данным литературы, способствует повышению сопротивляемости местных тканей к инфекции.

Действенность раскрытых в экспериментальных работах механизмов подтверждается и клиническими исследованиями. По уровню маркеров воспаления установлено уменьшение воспалительной реакции на протезирующую операцию. Снижение частоты осложнений, в том числе инфекционно-воспалительного характера, при применении препарата Ксимедон указывает, что заживление раны с имплантатом у пациентов с грыжей живота в раннем послеоперационном периоде происходило более благоприятно.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.