Введение

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) признана самым распространенным хроническим заболеванием печени. Одной из особенностей НАЖБП является бессимптомное течение; большинство пациентов обращаются к врачам смежных специальностей или в связи с выявлением отклонений в лабораторных тестах. Тем не менее накоплено достаточно данных в пользу того, что именно НАЖБП является фактором риска, ассоциированным с развитием хронических неинфекционных заболеваний (сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета (СД) 2-го типа и т.д.).

Возможности лечения НАЖБП ограничены в первую очередь в связи с отсутствием доказательной базы для многих лекарственных препаратов. Снижение массы тела является основополагающим условием лечения больных, что достигается изменением образа жизни и увеличением физической активности. Однако некоторые больные отмечают повышенную утомляемость и снижение настроения, что может стать препятствием на пути к снижению массы тела.

В последние годы получено достаточно большое количество данных, свидетельствующих о наличии взаимосвязи между НАЖБП и нарушением функций центральной нервной системы, в том числе деменцией, когнитивными нарушениями, болезнью Альцгеймера, тревогой и депрессией.

Депрессия относится к числу наиболее частых психических расстройств, и ее распространенность соотносима с наиболее тяжелыми соматическими заболеваниями. Кроме того, депрессия входит в пятерку основных заболеваний, приводящих к потере «активных» лет жизни (years lost due to disability — YLDs), т.е. лет жизни, потерянных вследствие проблем со здоровьем [1].

По оценкам ВОЗ, 3,8% лиц во всем мире страдают депрессией [2]. Согласно результатам исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации) клинически выраженная депрессия, определяемая как количество баллов по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale [HADS]), ≥8, зарегистрирована у 25,6% участников исследования [3].

Несмотря на важность проблемы, в большинстве случаев диагностике и лечению депрессии уделяется недостаточно внимания. В настоящем обзоре мы хотели бы остановиться на проблеме взаимосвязи депрессии и НАЖБП и общих для двух заболеваний механизмах развития.

Депрессия

Депрессивный эпизод — аффективное расстройство, характеризующееся в типичных случаях ухудшением настроения, утратой интересов и удовольствия, уменьшением энергичности, которое может привести к повышенной утомляемости и сниженной активности.

Согласно критериям МКБ-10, диагноз депрессивного эпизода определяется, если длительность симптомов составляет не менее 2 нед.

Для установления диагноза следует обращать внимание на следующие критерии:

1. Основные симптомы:

— сниженное настроение;

— отчетливое уменьшение интереса к деятельности или удовольствия от деятельности, обычно связанной с положительными эмоциями;

— нехватка энергии и повышенная утомляемость даже при необходимости совершить небольшое действие;

2. Дополнительные симптомы:

— сниженная способность к сосредоточению и снижение внимания;

— низкая самооценка и чувство неуверенности в себе;

— идеи виновности и чувство собственной ничтожности (даже при легких депрессиях);

— мрачное и пессимистическое видение будущего;

— идеи или действия, касающиеся самоповреждения или самоубийства;

— нарушенный сон;

— нарушенный аппетит.

Поскольку многие пациенты с депрессивными расстройствами изначально не предъявляют жалобы на такие симптомы, целесообразно использовать психометрические шкалы для измерения повышенного риска развития или оценки тяжести депрессии.

Согласно клиническим рекомендациям, для оценки тяжести депрессивного расстройства можно использовать шкалу Гамильтона (англ. Hamilton Rating Scale for Depression), которая включает 17 вопросов, и шкалу Монтгомери—Асберг (MADRS), включающую 10 вопросов для беседы с пациентом [4]. Однако стандартизированные клинические интервью могут проводиться только врачами-психиатрами, являются относительно дорогостоящими и ассоциированы со значительными временными затратами, что затрудняет их широкое применение.

Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), включающая 7 вопросов для определения тревоги и 7 вопросов для диагностики депрессии, является наиболее простой для скрининга и может быть применена в ходе консультативного приема врачом любой специальности. Согласно данной шкале, при сумме баллов от 8 до 10 можно диагностировать субклинически выраженную тревогу и/или депрессию, а при сумме баллов 11 и более — клинически выраженную тревогу и/или депрессию.

Неалкогольная жировая болезнь печени

НАЖБП характеризуется избыточным накоплением в печени жира, связанным с резистентностью к инсулину (ИР), и определяется наличием стеатоза в >5% гепатоцитов, согласно гистологическому анализу или посредством оценки протонной плотности жировой фракции (>5,6% по данным протонного магнитного резонанса — 1H-MRS), или методом количественного определения (жир/вода при селективной магнитно-резонансной томографии) [5].

Фиброз печени при НАЖБП является основным фактором, определяющим прогноз для пациента. Для диагностики фиброза используют инвазивные (биопсия печени) и неинвазивные методы диагностики (расчетные индексы: Fibrosis-4 [FIB-4], Nonalcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score [NFS], Fibrotest и другие).

Для исключения выраженного фиброза в качестве первичной диагностики наиболее чувствительными и специфичными являются индексы NFS или FIB-4, основанные на простых и доступных параметрах. При FIB-4<1,3 или NFS <–1,455 можно с высокой долей вероятности утверждать, что выраженный фиброз отсутствует; повторный расчет рекомендован каждые 1—3 года. При показателе FIB-4 >1,3 рекомендовано выполнение транзиторной эластографии с целью определения тяжести фиброза [6].

В настоящее время в зарубежной литературе широко обсуждается ассоциация НАЖБП с нейрокогнитивными расстройствами, в частности, с депрессией как потенциальным фактором, влияющим на прогноз, течение НАЖБП и ответ на терапию.

Ранние исследования в этой области показали противоречивые результаты. Так, в исследовании T. Surdea-Blaga и D.L. Dumitraşcu, выполненном в 2011 г. и включавшем пациентов с хроническими заболеваниями печени (ХЗП) различной этиологии, в том числе НАЖБП, не выявлена статистически значимая взаимосвязь между НАЖБП и депрессией [7].

Аналогично в результате анализа баз данных Национальной программы проверки здоровья и питания (National Health and Nutrition Examination Survey — NHANES) за 2005—2010 гг., включавших 10 231 пациента с ХЗП, корреляционная связь между депрессией и НАЖБП не обнаружена. Важно, что в исследовании использованы следующие критерии диагноза НАЖБП: наличие цитолитического синдрома и отсутствие других возможных причин ХЗП, что могло повлиять на результаты исследования и препятствовать выявлению возможной взаимосвязи [8].

В результате проведенного позднее перекрестного анализа баз данных NHANES за 2007—2016 гг., в котором действовали более строгие критерии диагностики НАЖБП (значения расчетных индексов стеатоза), получены противоположные результаты: распространенность депрессии у пациентов с НАЖБП была в 1,6—2,2 раза выше, чем у лиц без НАЖБП. Однако взаимосвязь между выраженностью фиброза печени (на основании значения индекса FIB-4) и депрессией оказалась статистически незначимой [9].

Ряд других исследований, проведенных в тот же период времени и позднее, демонстрирует четкую корреляцию между активностью НАЖБП и депрессией. В исследовании N.A. Youssef и соавт., выполненном в 2013 г. и включившем 567 пациентов, выявлена ассоциация депрессии и тревоги с гистологической активностью НАЖБП (по шкале NAFLD activity score — NAS): у пациентов с клинически выраженной депрессией вероятность наличия выраженной баллонной дистрофии гепатоцитов была в 3,6 раза выше [10].

В другом исследовании показано, что гистологическая активность в ткани печени также была значительно выше у пациентов с НАЖБП и депрессией: у 12,4% (n=32) пациентов с НАЖБП и диагностированным депрессивным расстройством индекс гистологической активности NAS равен 4,1±1,4, а у 226 пациентов того же возраста и пола с НАЖБП без депрессии — 3,4±1,4 [11].

В российском исследовании, выполненном с участием пациентов с ХЗП, из которых у 40 пациентов диагностирована НАЖБП, клинически выраженная депрессия выявлена у 18 пациентов. При этом статистически значимая корреляция с маркерами воспаления не установлена [12].

Кроме того, согласно результатам 10-летнего ретроспективного когортного исследования, выполненного C. Labenz и соавт. (2020) и включившего 19 871 пациентов с НАЖБП и 19 871 пациентов группы контроля, НАЖБП представляет собой независимый фактор риска возникновения депрессии и тревоги. В данном исследовании пациенты с НАЖБП сопоставимы с пациентами без НАЖБП по возрасту, полу и индексу коморбидности Чарлсона (наличие сопутствующих заболеваний); при сравнении групп сделана поправка на диабет, сердечно-сосудистые заболевания, астму/ХОБЛ и рак, что исключало влияние смешивающих факторов. В течение 10 лет с даты начала исследования у 21,2% пациентов с НАЖБП диагностирована депрессия в отличие от 18,2% без НАЖБП (p<0,001). Эта ассоциация являлась статистически значимой при анализе мужчин и женщин по отдельности. Частота тревожного расстройства составила 7,9 и 6,5% у пациентов с НАЖБП и без НАЖБП соответственно (p=0,003), у женщин тревога встречалась значительно чаще (отношение шансов (ОШ) 1,29; p<0,001) [13].

Определенный интерес представляют гендерные особенности взаимосвязи НАЖБП и депрессии. В ретроспективном исследовании с включением 25 333 человек, из которых 30,9% — лица с НАЖБП, статистически значимая ассоциация НАЖБП с депрессией выявлена у женщин (ОШ 1,43; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,14—1,80, p=0,002), при этом тяжелая стадия стеатоза у женщин ассоциирована с уровнем тревожности (ОШ 1,84; 95% ДИ 1,01—3,37, p=0,047). Недостаток этого исследования заключается в субъективности оценки стеатоза печени по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости [14].

В крупном исследовании, включавшем 112 797 пациентов с НАЖБП из Сеула, выявлена статистически значимая взаимосвязь депрессии с тяжестью фиброза печени по данным расчетного индекса FLI (Fatty Liver Index) у женщин. В общей популяции депрессия ассоциирована с повышенным индексом массы тела, повышенным индексом HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) и низкой физической активностью [15].

Ограничениями многих предыдущих обзоров является отсутствие информации о том, исключалось ли влияние смешивающих факторов, таких как гипертоническая болезнь, гиперлипидемия, ожирение, курение, употребление алкоголя, сахарный диабет, онкологические и неврологические заболевания в анамнезе.

В недавнем метаанализе и систематическом обзоре влияние этих факторов исключено. Авторы предоставили доказательства строгой корреляции между НАЖБП и депрессией. Общая распространенность депрессии у 2041 752 пациентов с НАЖБП составила: у пациентов с простым стеатозом — 18,21%, у пациентов с гистологически подтвержденной НАЖБП — 22,68%, а у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) — 40,68%. В результате анализа данных авторам удалось выделить следующие особенности: 1) основными факторами риска развития депрессии являются женский пол, сахарный диабет 2-го типа, повышенный индекс массы тела (ИМТ), курение, заболевания органов дыхания в анамнезе; 2) пациенты с НАСГ имеют более высокий риск развития депрессии [16].

Учитывая высокую распространенность депрессии среди пациентов с НАЖБП, можно предположить, что она, по меньшей мере отчасти, может служить причиной сниженной мотивации и низкой приверженности пациентов рекомендациям по изменению пищевого поведения, по снижению массы тела и расширению физической активности. Готовность к изменению образа жизни у пациентов с НАЖБП и избыточной массой тела или ожирением оценивается как недостаточная/низкая. Этот факт нашел отражение в результатах исследования, согласно которым только 10% пациентов с НАЖБП и избыточной массой тела или ожирением активно работали над изменением образа жизни или готовились к подобным изменениям через 6 мес после консультирования врача [17].

Выполнение предложенных базовых рекомендаций не вело к появлению статистически значимых различий со стороны антропометрических (ИМТ, масса тела) и лабораторных (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, гамма-глутамилтранспептидаза) показателей между группами пациентов с гистологически подтвержденной НАЖБП в сочетании с депрессией и без депрессии [10].

Механизмы взаимосвязи неалкогольной жировой болезни печени и депрессии

Нейрофизиологические механизмы, лежащие в основе взаимосвязи НАЖБП и депрессии, остаются в значительной степени неизученными, однако для их объяснения предлагаются несколько гипотез.

Моноаминовая гипотеза

Считается, что основой патофизиологии депрессии является нарушение синтеза и передачи сигналов с помощью моноаминовых нейтротрансмиттеров, таких как серотонин, дофамин и норадреналин.

В частности, на этот процесс может влиять рацион питания. Так, «западная диета», богатая жирами и сахаром, считается одним из основных факторов риска развития НАЖБП/НАСГ, но также ее значение в развитии и поддержании психоневрологических расстройств является все более очевидным.

В исследовании на модели НАСГ у крыс (развитие НАСГ вызвано диетой с высоким содержанием жира) изучали паттерны поведения животных с НАСГ по сравнению с контрольной группой. Крысы с НАСГ в тесте с принудительным плаванием проводили больше времени в неподвижности; это указывало на то, что животные испытывали безнадежность и отчаяние, которые обычно ассоциируются с депрессией.

Кроме того, установлено, что диета с высоким содержанием холестерина приводит к уменьшению выработки дофамина в префронтальной коре головного мозга наряду с усилением его катаболизма в мозжечке, а также к уменьшению содержания норадреналина в полосатом теле. Эти изменения взаимосвязаны с увеличением неподвижности в тесте принудительного плавания и снижением когнитивных функций, за которые ответственны именно указанные области головного мозга [18].

«Западные диеты» также способствуют увеличению соотношения омега-6/омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в структуре фосфолипидов плазматической мембраны нейронов, что ведет к чрезмерной активации эндоканнабиноидной системы в лимбических областях, контролирующих эмоции. Эти изменения повышают риск возникновения нервно-психических расстройств [19].

Цитокиновая гипотеза

Другое направление в изучении патофизиологии депрессии — цитокиновая гипотеза, согласно которой развитие депрессии связано с повышением уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов, накоплением и активацией иммунных клеток в тканях, включая головной мозг. Не вызывает сомнений вклад системного воспаления в патогенез НАЖБП, однако его роль активно изучается и в контексте формирования депрессии, а также прогрессирования обоих заболеваний, которое наблюдается в условиях длительно сохраняющегося окислительного стресса.

Высокоактивные полипептиды, такие как интерлейкин (ИЛ)-1 ИЛ-6, ИЛ-8 и фактор некроза опухоли α (ФНО-α), обладают плейотропной активностью и фактически действуют внутри комплексной общей сети, в которой один цитокин может влиять на продукцию и эффект других цитокинов и коферментов. К примеру, провоспалительные цитокины, включая ИЛ-6, ИЛ-2 и ФНО-α, активируют индоламин-2,3-диоксигеназу, которая способствует превращению триптофана в нейротоксичные метаболиты кинуренинового пути и, как следствие, снижается синтез серотонина за счет уменьшения доступности его предшественника триптофана. Известно, что изменение отношения этих метаболитов коррелирует с выраженностью симптомов депрессии и тревоги.

Аналогично цитокины могут нарушать синтез дофамина за счет уменьшения биодоступности тетрагидробиоптерина, важного кофактора фермента, участвующего в реакциях превращения фенилаланина с образованием дофамина.

Появляется все больше публикаций с предположением, что цитокины способны воздействовать непосредственно на нейроны через цитокиновые рецепторы в структуре цитоплазматической мембраны, тем самым изменяя возбудимость нейронов и синаптическую передачу [20]. Более того, образование большого количества активных форм кислорода способствует активации воспалительного каскада за счет увеличения высвобождения ИЛ-6, поддержания воспаления в нервной ткани и дегенерации нейронов [21].

Инсулинорезистентность

Наконец, инсулинорезистентность, которая является одним из основных патогенетических механизмов НАЖБП, может также служить причиной развития депрессии. Как известно, рецепторы инсулина экспрессируются во всех отделах головного мозга, включая прилежащее ядро, вентральную область покрышки, миндалевидное тело и ядра шва. Эти области участвуют в регуляции настроения, формировании удовольствия, анализа эмоциональной информации. Участие сигнальных путей инсулина в нейрофизиологических процессах указывает на то, что инсулинорезистентность может быть причиной нарушения передачи сигнала инсулина в головном мозге у пациентов с депрессией [22]. Такое предположение находит подтверждение в исследовании на модели депрессии у крыс, в рамках которого показано, что угнетение передачи сигнала через рецепторы инсулина в гипоталамусе способствует развитию депрессивного поведения (поведенческое отчаяние, ангедония) [23].

Роль кишечной микробиоты

В последнее время активно обсуждается влияние микробиоты кишечника через ось «печень—кишечник—мозг» на когнитивные функции и пластичность головного мозга.

На модели НАСГ, вызванного употреблением продуктов питания с высоким содержанием жиров и холестерина, показано, что такая диета приводит к изменению микробиоты кишечника, что сопровождается уменьшением образования короткоцепочечных жирных кислот и нарастанием гипераммониемии. Эти данные свидетельствуют о том, что метаболиты кишечной микробиоты наряду с аммиаком могут оказывать нейротоксическое действие, нарушать синтез серотонина и дофамина в головном мозге, вызывать или поддерживать воспалительный процесс в нервной ткани, а также активировать образование аномальных нейротрансмиттеров, таких как октопамин (рисунок) [16].

Механизмы взаимосвязи неалкогольной жировой болезни печени и депрессии.

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени; ИЛ-1 — интерлейкин-1; ИЛ-6 — интерлейкин-6; ФНО-α — фактор некроза опухоли α; ИДО — индоламин-2,3-диоксигеназа; ВН4 — тетрагидробиоптерин; ДА — дофамин, НА — норадреналин; ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты; КЦЖК — короткоцепочечные жирные кислоты.

Заключение

На сегодняшний день точно не установлены причинно-следственные связи между депрессией и неалкогольной жировой болезнью печени. Однако несомненно, что при сочетании депрессии и неалкогольной жировой болезни печени эти заболевания способны отягощать течение друг друга, что ведет к ухудшению клинических исходов.

Данная тема является актуальной, потому что снижение фона настроения, утрата интереса и способности получать удовольствие могут нарушать качество жизни пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и стать преградой на пути к снижению массы тела у такой категории пациентов, а следовательно, препятствовать достижению целей терапии неалкогольной жировой болезни печени.

Осведомленность врачей о возможной взаимосвязи депрессии и неалкогольной жировой болезни печени, активное выявление депрессии среди пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и своевременная коррекция депрессивных расстройств должны стать одним из компонентов комплексного и персонифицированного подхода к ведению таких больных.

Более четкое понимание механизмов, связывающих неалкогольную жировую болезнь печени и депрессию, могло бы создать новые направления в терапии и разработать индивидуальные стратегии ведения пациентов, позволяющие воздействовать не только на метаболические нарушения, но и на качество жизни пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.