Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является широко распространенным заболеванием, которое встречается в среднем у 20—33% взрослого населения планеты. В 2007 г. частота выявления этой патологии в Российской Федерации составила 27,0%, а в 2014 г. — 37,1%, что сделало ее лидером среди всех болезней печени — 71,6% [1]. В ближайшее десятилетие прогнозируется рост заболеваемости НАЖБП и, прежде всего, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), а также связанной с ним смертности [2].

Развитие фиброза печени (ФП) является неблагоприятным событием естественного течения НАЖБП, который выявляется у 20—30% пациентов с этой патологией. Принимая во внимание склонность к быстрому прогрессированию заболевания [3], ожидается, что в ближайшем будущем НАСГ станет основной причиной цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы и, следовательно, наиболее частым показанием к трансплантации печени [4]. Действительно, в недавнем ретроспективном когортном исследовании с использованием базы данных Объединенной сети по распределению донорских органов (United Network for Organ Sharing) в период с 2002 по 2012 г. отмечалось, что самым быстрорастущим показанием к трансплантации печени среди молодых взрослых американцев в возрасте от 18 до 40 лет являлся НАСГ. Сейчас по поводу НАСГ в этой возрастной группе пересадка выполняется почти в 5% случаев [5].

Несмотря на известные ограничения, «золотым стандартом» диагностики ФП при НАЖБП остается биопсия печени [6]. Тем не менее в соответствии с текущими клиническими рекомендациями ее выполнение считается оправданным только пациентам с сильным подозрением на выраженный ФП и/или его быстрое прогрессирование, когда нельзя исключить другие причины поражения печени, или в случае клинических испытаний новых лекарственных препаратов [1, 6, 7]. В связи с этим критически важным становится применение простых, легкодоступных, проверенных неинвазивных методов диагностики ФП с разработкой универсального алгоритма их использования в различных клинических ситуациях для идентификации больных НАСГ высокого риска.

Цель обзора — показать роль неинвазивных методов в диагностике ассоциированного с неалкогольным стеатогепатитом фиброза печени.

Следует подчеркнуть, что неинвазивные методы одинаково эффективны у лиц как с ожирением, так и без такового. Однако из-за более низкой распространенности запущенного ФП их прогностическая ценность обычно выше в когорте не имеющих ожирения пациентов [8].

К сожалению, до развития ЦП в стадии декомпенсации в большинстве случаев симптоматика НАЖБП, в частности НАСГ, неспецифична, и лечением этих пациентов часто занимаются не связанные с гепатологией специалисты (эндокринологи, кардиологи и др.). Поэтому начальный скрининг, а уж тем более идентификация больных с выраженным ФП (≥F3) явно необходимы [9]. Вместе с тем из-за предполагаемых затрат в большинстве текущих национальных и международных клинических рекомендаций нет указаний на широкий охват для первичного обследования лиц с асимптомным клиническим течением с целью выявления НАЖБП/НАСГ, а предложено ограничиться группой высокого риска ФП [10].

Например, Российское общество по изучению печени и Российская гастроэнтерологическая ассоциация относят к ним пациентов с доказанными ассоциированными состояниями: ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, дислипидемией, метаболическим синдромом [1]. Европейская ассоциация по изучению печени к группе высокого риска НАСГ/ФП причисляют больных с инсулинорезистентностью и/или ожирением или метаболическим синдромом, со стеатозом и стойким повышением уровня ферментов печени, лиц в возрасте старше 50 лет, имеющих сахарный диабет 2-го типа и признаки метаболического синдрома [6]. Азиатско-Тихоокеанская ассоциация по изучению печени предлагает включать в группу высокого риска НАСГ/ФП пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением [11]. Бельгийская ассоциация по изучению печени считает необходимым обследовать лиц, имеющих метаболический синдром или его компоненты, индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м², сахарный диабет 2-го типа, ишемическую болезнь сердца [12].

Сывороточные биомаркеры ФП можно разделить на прямые и косвенные. Прямые свидетельствуют об активности фиброгенного/фибринолитического процессов в печени и, следовательно, ремоделирования внеклеточного матрикса, но не указывают на стадию ФП. Зачастую для их определения требуются дорогостоящие лабораторные исследования. Косвенные биомаркеры позволяют оценить стадию ФП и, как правило, включают общие клинико-химические показатели (например, ферменты, белки, факторы свертывания крови и др.), которые в большинстве своем не отражают метаболизм внеклеточного матрикса или изменения фиброгенных клеток. Их патобиохимическая связь с фиброгенезом является косвенной, если вообще имеет место. Эти биомаркеры представляют собой стандартные лабораторные тесты, интегрированные в многопараметрические панели. В целом оба типа сывороточных биомаркеров воспроизводят различные патофизиологические концепции, при этом прямые информируют о степени фиброгенной активности, тогда как косвенные указывают на стадию ФП [13].

Среди большого количества прямых сывороточных биомаркеров ФП лишь некоторые изучены в клинической практике. Так, экспрессируемый гепатоцитами белок промежуточного филамента цитокератин 18, несмотря на повышенные уровни в сыворотке крови при ФП у пациентов с НАЖБП, имеет низкую чувствительность и специфичность (54—62% и 69—85% соответственно). Это ограничивает его использование в качестве надежного диагностического инструмента [14].

В исследовании H. Kaneda и соавт. пороговые значения уровня в сыворотке крови гиалуроновой кислоты 42 нг/мл имели 100% прогностическую ценность для пациентов без признаков выраженного ФП с гистологически подтвержденной НАЖБП и сопровождались оптимальным сочетанием чувствительности (100%, 95% ДИ: 90—100%) и специфичности (89%, 95% ДИ: 80—94%) [15]. A. Suzuki и соавт. у пациентов с НАЖБП показали существенные отличия логарифма уровня гиалуроновой кислоты между стадиями ФП (p<0,0001, дисперсионный анализ) [16]. Он имел значительную положительную корреляцию со стадией ФП после поправки на возраст и уровень в сыворотке крови альбумина (r=0,44, p<0,0001). AUROC для «любого», умеренного, выраженного ФП и ЦП составляла 0,67; 0,87; 0,89; 0,92 соответственно (p<0,05). Пороговые значения уровня в сыворотке крови гиалуроновой кислоты 46,1 мкг/л связаны с наивысшей AUROC для выраженного ФП с чувствительностью 85%, специфичностью 80%, прогностической ценностью положительного результата 51% и прогностической ценностью отрицательного результата 96%.

Показано, что высокие уровни в сыворотке крови маркера синтеза коллагена III типа — Pro-C3 позволяют идентифицировать пациентов с НАСГ, имеющих выраженный ФП (≥F3). Вместе с тем необходимые для этого пороговые значения должны быть уточнены. Например, в исследовании Y. Luo и соавт. они составляли 20,9 нг/мл с чувствительностью 57%, специфичностью 84%, прогностической ценностью положительного результата 67,2% и прогностической ценностью отрицательного результата 77,3% [17]. S. Daniels и соавт. сообщили, что уровни в сыворотке крови Pro-C3 15,6 нг/мл (включенные вместе с такими показателями, как возраст, наличие сахарного диабета 2-го типа и количество тромбоцитов в алгоритм ADAPT) с чувствительностью 91%, специфичностью 59%, прогностической ценностью положительного результата 38,5% и прогностической ценностью отрицательного результата 95,8% по своей точности превосходили индекс APRI, шкалы FIB-4 и NFS (NAFLD fibrosis score) [18].

При исследовании прямых сывороточных биомаркеров агглютинин Wisteria floribunda-позитивного Mac2-связывающего белка и глобулярного домена 7S коллагена IV типа у пациентов с гистологически подтвержденной НАЖБП AUROC для диагностики клинически значимого ФП (F2—4) составила 0,832 (95% ДИ: 0,771—0,894) и 0,837 (95% ДИ: 0,778—0,898) соответственно. Их пороговые значения ≥0,83 и ≥5,2 нг/мл соответственно при совместном использовании показали высокую чувствительность (91,4%) и прогностическую ценность отрицательного результата (87,9%) [19].

В валидационном исследовании, включающем 196 пациентов с НАЖБП, AUROC теста ELF (от англ. Enhanced Liver Fibrosis) для выраженного ФП (≥F3) оказалась 0,90, для умеренного ФП (≥F2) — 0,82 и в отсутствие ФП — 0,76. При этом упрощение алгоритма за счет исключения возраста не влияло на его диагностические характеристики [20]. При изучении эффективности теста ELF для диагностики выраженного ФП (≥F3) у пациентов с гистологически подтвержденной НАЖБП (n=200) пороговые значения 9,34 имели чувствительность 90,4%, а пороговые значения 10,83 — специфичность 90,6% (AUROC 0,81). Не было существенной разницы AUROC теста ELF и транзиентной эластографии (ТЭ) (0,812 и 0,839). Комбинированное применение теста ELF (пороговые значения 10,83) и ТЭ (пороговые значения 11,45) увеличивало специфичность до 97,9% и прогностическую ценность положительного результата по сравнению с одним тестом ELF. Последовательное использование шкалы FIB-4 (пороговые значения 2,67) и теста ELF (пороговые значения 9,34) увеличивало чувствительность до 95,9%. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что тест ELF при НАЖБП может идентифицировать выраженный ФП, и его эффективность сопоставима с ТЭ. В зависимости от клинических условий комбинированное или последовательное использование других неинвазивных тестов может дополнять диагностические возможности теста ELF [21]. Систематический обзор и метаанализ 11 исследований показал, что для достижения специфичности 0,90 для умеренного (≥F2) и выраженного (≥F3) ФП у пациентов с НАЖБП требовались пороговые значения теста ELF 9,86 (чувствительность 0,55) и 10,18 (чувствительность 0,57) соответственно. Это говорит о высокой чувствительности, но ограниченной специфичности низких пороговых значений теста ELF при исключении умеренного (≥F2) и выраженного (≥F3) ФП [22].

Относительно небольшая себестоимость и простота расчета таких косвенных сывороточных биомаркеров ФП, как шкалы NFS, BARD и FIB-4, а также индексы соотношения содержания в сыворотке крови аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ) — АсАТ/АлАТ (коэффициент De Ritis) и APRI, позволяют использовать их в обычной клинической практике у пациентов с НАЖБП [23].

Метаанализ четырех исследований с участием 1 038 взрослых пациентов с НАЖБП выявил наилучшую диагностическую точность шкалы FIB-4 при пороговых значениях 1,30, ее преимущества перед шкалами NFS и BARD, но ограниченные возможности в прогнозировании выраженного ФП [24]. В то же время в исследовании, включающем 145 пациентов с гистологически подтвержденной НАЖБП, шкала FIB-4 имела лучшую диагностическую точность для выраженного ФП (AUROC 0,86) по сравнению с индексом соотношения АсАТ/АлАТ (коэффициент De Ritis) (AUROC 0,83), шкалами NFS (AUROC 0,81), BARD (AUROC 0,77) и индексом APRI (AUROC 0,67). Индекс соотношения АсАТ/АлАТ (коэффициент De Ritis), шкалы BARD, FIB-4 и NFS имели прогностическую ценность отрицательного результата >90% (93, 95, 95 и 92% соответственно), тогда как прогностическая ценность положительного результата оказалась скромной. Биопсии печени, выполняемой для определения выраженности ФП, потенциально можно было бы избежать у 69% пациентов при использовании индекса соотношения АсАТ/АлАТ (коэффициент De Ritis), у 62% — шкалы FIB-4, у 52% — шкалы NFS и у 38% — шкалы BARD [25].

В систематическом обзоре и метаанализе 64 исследований, включающих в общей сложности 13 046 пациентов с НАЖБП, продемонстрирована лучшая диагностическая точность шкал FIB-4 и NFS, чем шкал BARD и индекс APRI при обнаружении выраженного ФП, когда сравнивались чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата, прогностическая ценность отрицательного результата и AUROC [26].

В целом сывороточные биомаркеры имеют хорошую прогностическую ценность отрицательного результата с низкими значениями прогностической ценности положительного результата при исключении выраженного ФП у пациентов с НАЖБП. Следовательно, эти шкалы можно уверенно использовать для стратификации исходного риска его развития. Однако основанные на них результаты из-за низкой специфичности должны быть дополнительно подтверждены визуализационными методами и/или биопсией печени [6].

Среди визуализационных методов для диагностики ассоциированного с НАСГ ФП наиболее изучены ТЭ, эластография с применением форсированного импульса акустической радиации (ARFI), двухмерная эластография сдвиговой волной (2D-SWE) и магнитно-резонансная эластография (МРЭ).

Благодаря измерению жесткости печени с контролируемым параметром ультразвукового затухания, ТЭ позволяет одновременно оценивать ФП и стеатоз печени. Вместе с тем интерпретация ее результатов у пациентов с асцитом и повышенным ИМТ, а также высокими уровнями в сыворотке крови АсАТ и АлАТ должна быть осторожной с учетом общеклинического контекста. Наиболее часто она выполняется при помощи датчика M, тогда как датчик XL обычно используется для пациентов с ИМТ ≥30 кг/м² или с глубиной от капсулы печени 3,5—7,5 см [27]. Тем не менее в проспективном исследовании, включающем 450 пациентов с НАЖБП из 7 медицинских центров Великобритании, обнаружено, что не тип датчика или стеатоз, а только гистологическая стадия ФП влияла на полученные посредством ТЭ (датчики M и XL) показатели жесткости печени [28].

Результаты обследования 100 пациентов с гистологически подтвержденной НАЖБП выявили значительное превосходство ТЭ над ARFI в диагностике умеренного (≥F2) и выраженного (≥F3) ФП. При этом AUROC ТЭ для диагностики ФП ≥F1, ≥F2, ≥F3 и F4 стадий составила 0,89; 0,83; 0,83; 0,89 соответственно, в то время как AUROC ARFI — 0,80; 0,72; 0,69; 0,79 соответственно [29].

Несколько исследований показали превосходство МРЭ над конвенциональной и диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографией, а также ТЭ в диагностике ФП у пациентов с НАЖБП со значениями AUROC 0,91 (95% ДИ: 0,86—0,96; p=0,001) для МР-эластографии и 0,82 (95% ДИ: 0,74—0,89; p=0,001) для ТЭ [30]. МРЭ была более точна, чем ТЭ, при идентификации легкого ФП (≥F1) с AUROC 0,82 (95% ДИ: 0,74—0,91) и 0,67 (95% ДИ: 0,56—0,78) соответственно. К тому же AUROC для выявления ФП F2, F3 и F4 стадий при МРЭ составила 0,89 (95% ДИ: 0,83—0,96); 0,87 (95% ДИ: 0,78—0,96); 0,87 (95% ДИ: 0,71—1,00) соответственно, тогда как при ТЭ — 0,86 (95% ДИ: 0,77—0,95); 0,80 (95% ДИ: 0,67—0,93); 0,69 (95% ДИ: 0,45—0,94) соответственно [31]. Поперечный анализ проспективного когортного исследования, включающего 125 пациентов с НАЖБП, показал значительные преимущества МРЭ перед ARFI в диагностике легкого ФП (≥F1) с AUROC 0,799 (95% ДИ: 0,723—0,875) и 0,664 (95% ДИ: 0,568—0,760) соответственно (p=0,012). В стратифицированном анализе МРЭ превосходила ARFI в диагностике легкого ФП (≥F1) у пациентов с ожирением (p<0,001), нежели его не имеющих (p=0,722). AUROC МРЭ для диагностики F2, F3 и F4 стадии ФП оказалась 0,885 (95% ДИ: 0,816—0,953); 0,934 (95% ДИ: 0,863—1,000); 0,882 (95% ДИ: 0,729—1,000) соответственно, тогда как ARFI — 0,848 (95% ДИ: 0,776—0,921); 0,896 (95% ДИ: 0,824—0,968); 0,862 (95% ДИ: 0,721—1,000) соответственно [32].

При сравнении диагностической точности измерений жесткости печени у пациентов с НАСГ, полученных с помощью МРЭ, ТЭ и 2D-SWE, установлено, что AUROC для клинически значимого ФП (METAVIR F2—4) составила 0,85 (95% ДИ: 0,74—0,95); 0,77 (95% ДИ: 0,64—0,89); 0,80 (95% ДИ: 0,67—0,92) соответственно, а для выраженного ФП и ЦП (METAVIR F3—4) — 0,95 (95% ДИ: 0,89—1,00); 0,86 (95% ДИ: 0,77—0,95); 0,89 (95% ДИ: 0,80—0,98) соответственно. Парные сравнения определили схожую диагностическую точность этих технологий для клинически значимого ФП (METAVIR F2—4) (2D-SWE по сравнению с МРЭ, p=0,431; 2D-SWE по сравнению с ТЭ, p=0,317; и MP-эластографии по сравнению с ТЭ, p=0,052) и выраженного ФП и ЦП (METAVIR F3—4) (2D-SWE по сравнению с MP-эластографией, p=0,348; 2D-SWE по сравнению с ТЭ, p=0,293; МРЭ по сравнению с ТЭ, p=0,059). Таким образом, изученные методы показали сопоставимую, очень хорошую или превосходную диагностическую точность в случае выраженного ФП и ЦП (METAVIR F3—4) и почти одинаковую, но более низкую — при клинически значимом ФП (METAVIR F2—4) [33].

В обзорной статье A. Campos-Murguía и соавт. проанализировали доступные на сегодняшний день данные литературы, посвященные клинической оценке и лечению ассоциированного с НАСГ ФП. С помощью номограммы Фагана (Fagan) они определили, что лучшими неинвазивными методами с наиболее высокой посттестовой вероятностью для выявления либо исключения выраженного ФП являются МРЭ (≥4,15 кПа и <4,15 кПа соответственно), шкалы HFS (от англ. Hepamet Fibrosis Score) (≥0,47 и ≤0,12 соответственно), NFS (≥0,676 и ≤–1,455 соответственно) и FIB-4 (≥2,67 и ≤1,3 соответственно), индекс APRI (≥1 и <1 соответственно), ТЭ (≥8,7 кПа и <8,7 кПа соответственно) и тест FibroMeter (>0,5 и <0,5 соответственно) [34].

В ряде исследований изучено комбинированное применение у пациентов с НАСГ сывороточных биомаркеров ФП с визуализационными методами. В одном из них сочетание теста FibroMeter с ТЭ способствовало повышению прогностической ценности положительного результата при диагностике ФП, которая составила 71,4—84,4% для F2—4 стадии и 61,0—88,9% для F3—4 стадии [35]. В другом выполнена оценка диагностической эффективности парных или серийных комбинаций ТЭ, индексов GPR, APRI и соотношения АсАТ/АлАТ (коэффициент De Ritis), шкал BARD, FIB-4 и NFS. Лучшими инструментами для определения выраженного ФП (F3) и ЦП (F4) оказались ТЭ, шкалы NFS и FIB-4 с AUROC 0,863, 0,774 и 0,792 соответственно. При этом ТЭ имела самую высокую чувствительность (90%) и самую высокую прогностическую ценность отрицательного результата (94%), а у шкал NFS и FIB-4 была самая высокая специфичность (97 и 93% соответственно) и самая высокая прогностическая ценность положительного результата (73 и 79% соответственно). Парная комбинация ТЭ или NFS с FIB-4 значительно снижала вероятность ошибочно классифицированных пациентов (от 2,7 до 2,6%). Последовательная комбинация со вторым тестом, использованная у пациентов в серой зоне первого теста и у пациентов с высокими значениями ТЭ (>9,6 кПа) или низкими значениями шкал NFS или FIB-4 (<–1,455 и <1,30 соответственно), в целом способствовала увеличению диагностических характеристик. Таким образом, серийная комбинация ТЭ со шкалами NFS и FIB-4 имеет хорошую перспективу для неинвазивной диагностики ассоциированных с НАСГ выраженного ФП (F3) и ЦП (F4) [36].

Понимание роли метаболического синдрома в естественном течении НАЖБП, а также существенные достижения в разработке неинвазивных методов диагностики ФП дают возможность стратифицировать пациентов по группам риска и определять индивидуальную тактику при выборе лечебных мероприятий. Как правило, изначально больные НАЖБП лечатся в непрофильном по гепатологии отделении и получают терапию, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом и т.д. В это время диагностические тесты первого этапа скрининга, а именно легкодоступные, с высокой специфичностью и/или высокой прогностической ценностью отрицательного результата сывороточные биомаркеры (например, шкалы FIB-4, NFS и др.), позволяют исключить лиц, имеющих низкий риск ФП. Больных с неопределенным либо высоким риском ФП нужно направить в специализированное лечебное учреждение, где на фоне этиотропной терапии им следует провести второй этап скрининга с использованием визуализационных методов или рассмотреть вопрос о необходимости биопсии печени. Одним из оснований для ее выполнения могут быть веские подозрения на ЦП. В этом случае важно осуществить дополнительное обследование с целью выявления осложнений портальной гипертензии и/или исключения гепатоцеллюлярной карциномы. После вторичного тестирования пациенты с умеренным или выраженным ФП, а также ЦП (F2—4) каждые 1—2 года должны наблюдаться в гепатологической клинике, а при низком риске их развития (F0—1) — каждые 3—5 лет. Данный подход у пациентов с НАЖБП позволит повысить эффективность ее терапии, снизить вероятность развития связанных с ФП осложнений и улучшить прогноз заболевания [10].

Заключение

Скорейшее внедрение и широкое применение эффективных методов неинвазивной диагностики фиброза печени даст возможность стратифицировать пациентов с неалкогольным стеатогепатитом по группам риска, что позволит повысить эффективность терапевтических мероприятий, снизить вероятность характерных для него осложнений и улучшить прогноз заболевания.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest: the author declare no conflict of interest